colestase neonatal caso clínico interna: débora fernandes oliveira orientador: dr. paulo r....

Colestase NeonatalColestase NeonatalCaso ClCaso Clínicoínico

Interna:Interna:

DDébora Fernandes Oliveiraébora Fernandes Oliveira

Orientador: Orientador:

Dr. Paulo R. MargottoDr. Paulo R. Margotto

ESCS - Turma 2001; Ano 2006ESCS - Turma 2001; Ano 2006

www.paulomargotto.com.brwww.paulomargotto.com.br

Colestase neonatalCaso Clínico

• RN de A.C.O.S.• Sexo masculino• Nascido em 29/09/06 (22:30h)• Parto normal cefálico, líquido amniótico claro• Apagar 8-9, não reanimado• Peso: 2345g Est.: 45cm PC:32cm• I.G.(Capurro): 38,5 semanas; (DUM): 39s+5d• Choro vigoroso ao nascer


• PIG simétrico

Margotto PR. J Pediatr (Rio J) 1995;71:11


Exame físico (29/09/06):• Fontanela anterior ampla• Clavículas íntegras• Pálato íntegro• Ritmo cardíaco regular, FC: 170 bpm• Abdome globoso, flácido, peristáltico,

fígado palpável a 3 cm do RCD• Manobra de Ortolani negativa• Genitália masculina com testículos

típicos


Conduta (29/09/06) :• Prescritos vitamina K, vacina anti-

hepatite B, credê ocular, glicemia capilar 6, 12 e 24 horas após o nascimento

• Solicitados TORCHS e análise da placenta


Antecedentes obstétricos• Mãe - A.C.O.S., 14 anos, G1P1A0, TS= B+,

residente em Posses-GO• 4 consultas pré-natais• Sorologias maternas: VDRL: NR Rubéola: FR Toxo : FR CMV - IgG: 24 UA/mL; IgM: FR


Antecedentes obstétricos Ecografias gestacionais• 10/08/06 - 31s+6d, ascite fetal• 12/08/06 - 32s+1d, ascite volumosa e

hepatomegalia, P25• 18/09/06 - 38s+1d, não se observa mais

ascite, CIUR simétrico, < P5• 29/09/06 - 39s+5d, hepatoesplenomegalia,<P5


Evolução:

• 3º dia de vida (01/10/06) - RN evolui com icterícia (++/4+) zona IV, fígado a 3 cm do RCD e baço a 3 cm do RCE

• 4º dia de vida - iniciada fototerapia

• 5º dia de vida - retirada fototerapia


Evolução:• 8º dia de vida - iniciado Ganciclovir-29mg 3U

1x/dia, pois sorologia para CMV foi IgG=58UA/mL e IgM=0,77UA/mL (títulos > que os da mãe)

• 18º dia de vida - melhora da icterícia• 25º dia de vida - anictérico, fígado a 3 cm do

RCD


01.10.06 03.10.06 13.10.06 25.10.06 03.11.06HM 5,01 3,96 3,18 3,72Hb 16,7 12,5 9,9 11,5Ht 50,2 35,7 28,4 33,4plaq 79000 106000 154000 189000leuc 9300 8400 9300 16300seg 62 70 48 54bast 0 2 0 4linf 30 27 50 37eos 0 1 1 1mono 1 4BT 15,8 17,2 8,3 3,9BD 9,2 11 8 2,9TGO 296 136 122TGP 123 92 82Na 140K 4,8Cl 109U 14Cr 0,4GGT 430Prot T 7,5Alb 3,7


Imunologia • 2/10/06:VDRL=NR Toxo IgG=neg, IgM=negCMV IgG=58UA/mL IgM=0,77UA/mL (equívoco,

repetido)Chagas=NR • 4/10/06:Toxo IgG e IgM=negCMV IgG=19UA/mL e IgM=neg


Laudo de biópsia da placenta (6/10/06):

Placenta do 3º trimestre, imatura com alterações da morfologia vilosa e dos vasos associadas a malformações de causas diversas (genética ou ambiental); hipoxemia aguda.

Tipo sangüíneo: O+


Ecografia de abdome total (5/10/06):• Fígado de volume e contornos normais com

ecogenicidade normal; Ausência de dilatação de vias biliares; Baço normal; veia porta e supra-hepáticas de calibres normais;Vesícula biliar normal

• Veia cava inferior e aorta abdominal normais;• Restante do exame normal.


• Radiografia de crânio(6/10/06): normal• Ecocardiograma(13/10/06): normal• RNM de crânio(24/10/06): normal• Parecer da Oftalmologia(17/10): normal(F.O.)• Parecer da Cardiologia(13/10): normal• Ecografia cerebral(17/10): leve dilatação biventricular,sem calcificações.


Evolução:1 mês e 5 dias de vida - Parecer da Dra. Liú• RN anictérico, fígado a 4 cm do RCD e baço a 4,5

cm do RCE• Clinicamente, o RN segue com boa evolução

clínica. Ao exame físico, mantém HE• Os resultados dos exames sorológicos para CMV

não são conclusivos de infecção congênita, pois IgM de 0,77 é muito baixa (residual?)


Evolução:1 mês e 5 dias de vida - Parecer da Dra. Liú• O tratamento com Ganciclovir é discutível em casos

como o dele, sem coriorretinite, pneumonite, hepatite e piora clínica

• Portanto, sugiro suspender o Ganciclovir, repetir sorologia para CMV (IgM) da mãe e do filho

• Realizar pesquisa de células de inclusão citomegálica na urina

• Marco retorno ambulatorial para mim em 22/12/06


Evolução:1 mês e 5 dias - suspenso Ganciclovir, solicitadas

sorologias para CMV1 mês e 6 dias - alta

Colestase neonatalColestase:

formação ou fluxo de bileAlterações anatômicas ou funcionais do

sistema biliar sérico de substâncias normalmente

excretadas da bile (BD, sais biliares)

Colestase neonatalColestase:

Achados clínicos• Icterícia• Hipocolia ou acolia fecal• Colúria • Prurido• HepatoesplenomegaliaAchados laboratoriais sérico de sais biliares, colesterol, BD (≥ 2

mg/dL ou 20% da BT), TGO, TGP, GGT

Colestase neonatalHiperbilirrubinemia direta

• Primeiras semanas de vida - desordem subjacente grave :

Sepse neonatal, infecções congênitas, atresia biliar, fibrose cística, galactosemia, cistos de colédoco, defic. de alfa1-antitripsina.

• Persistência após 1 mês - galactosemia, AVB, CMV.

Colestase neonatal

Diagnóstico diferencial:

Colestase associada a infecção

Colestase intra-hepática

Doenças metabólicas

Cromossômicas

Desordens extra-hepáticas anatômicas

Atresia de vias Biliares extra-hepáticas Cisto de Colédoco

ITUSepseSífilisToxoplasmoseTuberculoseCMVHerpes vírusRubéolaHIVParvovírus B19Hepatite B, C

Hepatite neonatal idiopáticaS. de AlagilleColestase intra-hepática familiar progressiva

Deficiência de alfa1-antripsinaFibrose císticaHipopituitarismo idiopáticoHipotireoidismoTrissomia E

S. de DownS. de Donahue

Colestase neonatalDiagnóstico diferencial:Distúrbios do metabolismo de carboidratos

Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos

Defeitos do ciclo da uréiaDistúrbios do metabolismo dos ácidos biliaresDistúrbios do metabolismo dos lipídiosDistúrbios do metabolismo de metais pesadosAnatômicaRelacionada a drogasMiscelânia

Galactosemia

Frutosemia

Tirosinemia

Colestase neonatalSinais importantes no diagnóstico diferencial

Peso ao nascer, exantema, adenomegalia______infecção congênitaEstado geral_______________Infecção cong.,sepse, galactos.,tiros. Alterações oftalmológ._________________toxo, rub., CMV, galactos. Fáscies típica_________________________S. de Alagille, trissomiasCardiopatia cong.___________________S. de Alagille, AVB, rubéolaS. de Poliesplenia______________________________________AVBVértebra em asa de borboleta,embriotóxon post.______S. de AlagilleMicropênis___________________________________hipopituit. Idiop.Raquitismo______________________________________tirosinemia Alteração neurológica____________________sepse, dist. metabólico Fontanela anterior ampla e macroglossia___________hipotireoidismo Petéquias ____________________________infecções ou d. metab. Micro ou macrocefalia_____________________toxo, rub.

Restrição de crescimento intra-uterino

PIG: peso abaixo do P10Insulto iniciado no 1º trim. (infec. cong., álcool,

fumo, desordem genética) alterações na estatura, PC e peso (RCIU simétrica)

Insulto iniciado entre 27ª e 30ª sem. (pré- eclâmpsia, insufic. útero-placentária, subnutrição materna) alterações no peso (RCIU assimétrica)

Ascite fetalDiagnóstico diferencial

• Malformações múltiplas

• Cromossomopatias

• Infecções intra-útero

• D. hereditárias

• Falência cardíaca

• Anemia Severa

S. Turner

T. 21

T.18

T.13

CMV

Toxoplasmose

Listeriose

Hepatite

Sífilis

Parvovírus

Disritmias

Taqui/bradicardia

S. Wolff-Parkinson-White

Tetralogia de Fallot

Estenose/atresia art. Pulm./ tricúsp.

CIV

S. Jeune

S. Noonan

S. Klippel-T-Weber

Colestase neonatalCaso clínico

Resumo do caso:• RNT, PIG simétrico• Ecografia gestac.: ascite, hepatoespl., RCIU sim.• Icterícia do 3º ao 24º dia de vida• Hepatoesplenomegalia BD, TGO, TGP, GGT plaquetas, anemia• Eco de abdome T, Rx de crânio, ecocardiog.,

RNM de crânio e fundoscopia normais.• Sorologia para CMV: +• Ecografia cerebral: leve dilatação biventricular


Colestase neonatal +

RCIU simétrica +

Ascite fetal

Infecções congênitasCromossomopatias

I_______________I_______________I

CromossomopatiasTrissomia do 21 (S. de Down):• Prega palmar• Baixa estatura/ nanismo• Braquicefalia/achatamento occipital• Braquidactilia• Epicanto• Face achatada• Fendas palpebrais inclinadas para cima• Hipotonia• Pescoço curto• Cardiopatia congênita• Ponte nasal achatada• Fontanela ampla

X

CromossomopatiasTrissomia do 18 (S. de Edwards):• Asas ilíacas estreitas• RCIU• Atraso mental• Camptodactilia• Cardiopatia congênita• Criptorquidia • Inserção baixa dos pavilhões auriculares• Micrognatia• Palato arqueado• Epicanto• Fenda palatina• Fontanela ampla• Hérnia• Microcefalia• Hálux curto

X

CromossomopatiasSíndrome de Donahue (leprechaunismo):• RCIU• Atraso mental• Pregas cutâneas proeminentes• Dificuldade de alimentação no lactente• Fáscies simiesca• Caquexia• Ginecomastia• Hiperglicemia, resistência à insulina• Macropênis• Hirsutismo• Icterícia• Microcefalia• Hepatoesplenomegalia• Exoftalmia• Criptorquidia

X

Infecções CongênitasSífilis

Sinais precoces(até 2 anos):• Prematuridade • Baixo peso • Lesões ósseas(osteocondrite, osteíte)• Hepatoesplenomegalia • Acometimento do SNC • Lesões cutâneo-mucosas• Lesões pulmonares, renais• Leucocitose, leucopeniaDefinição de caso: Teste reagínico positivo para Sífilis + 2 ou + sinais sugestivos ou Título reagínico>4x o materno no parto ou FTABs IgM positivo

X

Infecções CongênitasToxoplasmose

• Maioria assintomática• Manifestações viscerais, neurológicas, oftalmológicas• Tríade clássica - coriorretinite, calcificações intracranianas

difusas e hidrocefalia• Prematuridade, CIUR, anemia, trombocitopenia• Estrabismo, nistagmo• Hidrocefalia, tipo obstrutiva• Hepatoesplenomegalia, icterícia• Linfadenopatia, exantema• Miocardite, surdez• Rx crânio: calcificações (>3ºmês)• TC e ecografia de crânio- dilatação ventric.• Linfocitose com eosinofilia• Sorologia positiva do RN> que 2a3vezes a da mãe

X

Infecções Congênitas

Rubéola• RCIU (inibição da mitose celular)• Malformações oculares (catarata,

microftalmia, glaucoma, retinopatia pigm)• Malformações cardíacas (PCA)• Púrpura trombocitopênica neonatal,

lesões ósseas, pneumonite intersticial• Hepatoesplenomegalia, icterícia• Microcefalia, tetraplegia espástica,

meningoencefalite• Surdez • Sorologia positiva

?

Infecções CongênitasHerpes simplex

• Infecção congênita rara• Fetopatia grave• Infecção perinatal-canal do parto• Tríade: vesículas ou escaras de cicatrização,

alterações oculares, micro/hidrocefalia• Forma localizada em pele e olhos: vesículas,

catarata,ceratoconjuntivite• Forma neurológica localizada: letargia,

irritabilidade, convulsões• Forma disseminada: vômitos, anorexia,

irritabilidade, desconforto respiratório, convulsões, icterícia, hepatoesplenomegalia, petéquias, meningoencefalite grave

• Neutropenia, plaquetopenia

X

Infecções CongênitasHIV

• 10-30% : sintomáticos• Assintomáticos geralmente nos primeiros 4 meses• Infecções freqüentes: otite média, PNM, infecções

oportunistas• Encefalopatia progressiva: atraso de desenvolv.,

demência, convulsões, disf. motoras• Hepatoesplenomegalia • Linfoadenopatia generalizada ganho ponderal e estatura• Febre intermitente• Monilíase oral• Síndrome da infecção congênita: características

dismórficas - hipertelorismo, lábios intumescidos e proeminentes, rápida progressão

?


Tuberculose• TB congênita é rara• Sintomatologia variável e inespecífica• Prematuridade, baixo peso, febre• Desconforto respiratório, anorexia• Hepatoesplenomegalia• Linfoadenopatia, distensão abdominal• Letargia, irritabilidade, convulsões• Lesões cutâneas, nódulos subcutâneos• Icterícia, tosse, apnéia, efusão pleural• Trombocitopenia• Esfregaço e cultura: lavado gástrico, aspirado traqueal, urina, sangue, líquor

X

Infecções CongênitasHepatite B

• Hepatite viral perinatal - risco de cronicidade = 70-90%

• 90% - assintomáticos• Prematuridade: 35%, baixo peso• Icterícia(pode nas 1ª 24horas) com rápida

recuperação e elevação das transaminases• Início precoce(1ªsem) ou tardio(2-3m)• Vômito, diarréia, irritabilidade• Marcadores sorológicos

?

Infecções CongênitasListeriose

• Listeria monocytogenes• Forma septicêmica: extremamente grave -

lesões necróticas do fígado, baço, cérebro, pulmão, intestino - natimorto ou sobrevida de 2-3 dias

• Forma meningítica: febre, mau estado geral, gemente, bregma tenso e abaulado, rigidez de nuca

• Cultura: sangue, urina, mecônio• Sorologia

X

Infecções CongênitasCITOMEGALOVIROSE

• Agente etiológico: família Herpesviridae• Alterações citopatológicas: células

citomegálicas contendo inclusões nucleares e citoplasmáticas

• Doença de transmissão sexual• Único reservatório: homem• Maior prevalência adolescência• Após infecção primária, a excreção viral

pode permanecer por meses e anos através da saliva, sêmen, sec. cervical, urina


Transmissão• Direta ou indireta• Contato interpessoal • Transmissão transplacentária• Transplante de órgãos• Transfusão sangüíneaReservatórios do vírus: urina, sec. orofaríngea, cervical,

vaginal, sêmen, leite, lágrimas, sangue, órgãos para transplantes

Infecção congênita ou de transmissão vertical:• Transmissão transplacentária, podendo haver infec.

Placentária sem infecção fetal• Transmissão com a mesma freqüência durante toda

a gestação (> virulência no 1º trim.)


• A infecção congênita mais prevalente• 1% dos RN nascem infectados pelo vírus• Mães com infecção adquirida antes da gestação

também podem transmitir• Taxa de transmissão na infecção materna:40-50%• Taxa de transmissão na infecção crônica:0,5-1%• A infecção perinatal é mais prevalente em países

de baixo nível sócio-econômico (amamentação, creches)

Fontes de infecção perinatal mais importantes• Leite materno (Tx de transmissão=63%)• Trato genital das gestantes (Tx=45%)• Risco de infecção para cuidadoras de crianças

(gestantes)


Patogênese• Alvo da infecção: endotélio vascular• Replicação viral + reação inflamatória =

deficiência de suprimento sangüíneo e danos em diversos órgãos

• Tropismo do vírus por células da cóclea e VIII par craniano = surdez

• A imunidade materna protege 40% - Maioria - doença subclínica - anticorpos

maternos são mais eficazes na proteção da virulência que da transmissão


Infecção materna primária: transmissão em 30-40%Infecção no início da gestação: pior prognósticoInfecção pode também dever-se à infecção materna crônica

ou reinfecção ou reativação da doençaInfecção perinatal:• Exposição à secreção genital 30-40%;• Leite materno 30-70%.Infecção iatrogênica:• Transfusão de sangue;• Doadoras de leite infectado.Infecção por CMV:• Excreção viral crônica• Eliminado na urina até os 6 anos• Eliminado na saliva até 2-4 anos• As crianças sintomáticas excretam > quantidade de vírus


Quadro clínico:Infecção congênita • 90% assintomáticos• Dos assintomáticos, 10-15% têm manifestações

tardias (surdez, alterações neurológicas) até 1 ano• 10% sintomáticos• Desses, metade tem doença generalizadaSintomas:• Prematuridade, RCIU• Hepatoesplenomegalia• Anemia, icterícia (BD ou BI)• Petéquias,plaquetopenia(efeito direto do CMV na MO)• Microcefalia, calcificações intracranianas, convulsões• Coriorretinite, estrabismo, atrofia óptica


CITOMEGALOVIROSEQuadro clínico:Infecção congênita • manifestações menos comuns: hérnia inguinal,

hidrocefalia, anemia hemolítica• Mortalidade nas graves: 30% (disfunção

hepática severa, sangramento, CIVD, infecção bacteriana secundária)

• Geralmente o RN sintomático evolui com seqüelas(surdez, retardo mental)

• Assintomáticos: 10% tem risco de seqüelas graves


Quadro clínico:

Surdez Coriorretinite58% dos sintom. 20,4% dos sintom.7,4% dos assint. 2,5% dos assint.

QI<7055% dos sintom.3,7% dos assint.

Microcefalia, convulsão, Morte > 28 diasParesia, parestesia 5,8 dos sintom.51,9% dos sintom. 0,3 dos assint. 2,7 dos assint.


Diagnóstico laboratorial• Isolamento do vírus em cultura de fibroblastos (urina e saliva)• Reação em cadeia polimerase (PCR): detecção do DNA viral

(urina, sangue, LCR, material de biópsia)• Detecção da resposta imune (os anticorpos IgG passivos

maternos têm meia-vida de 1mês e negativam com 4-9 meses)

Avaliação do grau de acometimento• US de crânio• TC de crânio (calcificações periventriculares)• Radiografia de ossos longos• Exame oftalmológico e audiológico, periodicamente• Hemograma, contagem de plaquetas• Provas de função hepática


TratamentoGanciclovir• Indicação controversa• Alguns sugerem seu uso somente em RN graves com

pneumonite, hepatite, coriorretinite, alterações GI, renais, imunodeprimidos)

• Dose é discutível• Estudo Nigro (1994): 5-7mg/Kg/dia, 2 doses/dia por 2

semanas e 10mg/Kg/dia, 3x/sem por 3 meses (EV)• Estudo Fase II (2000): 8-12mg/Kg/dose, 2 doses/dia por 6

semanas e depois mais 4 semanas, 3x/semana - melhora auditiva em 16% dos casos.

Vacinas em estudoPrevenção• Não se sabe quanto tempo deve evitar a gravidez após a

primo- infecção• Gestantes susceptíveis evitar contato íntimo com crianças

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