insuficiência cardíaca congestiva: visão atual e

Volume 25 • Nº 2 • Abril/Junho 2015

ISSN 0103-8559

• SISTEMA PEPTÍDEO NATRIURÉTICO EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: PERSPECTIVAS NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO

• MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: NOVAS PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS

• INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL - NOVAS EXPECTATIVAS NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA

• ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR O ATENDIMENTO E TRATAMENTO DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: HEART TEAM

• IMPACTO DOS NOVOS ESTUDOS CLÍNICOS NO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA

CARDÍACA

• TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA: O QUE HÁ DE NOVO?

• ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA PRESERVAÇÃO DE FUNÇÃO RENAL EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA

Editor Chefe: Luiz A Bortolotto

www.socesp.org.br

Insuficiência cardíaca congestiva: visão atual e perspectivas futuras

Hipertrofia do VE

Isquemia miocárdica

Fibrilação atrial

IECA, BRA, Inibidor de Renina

Controle da FCBB, BCC, MP

Controle FC, cardioversão, anticoagulação

Estatina, BB, AAS, BCC, Nitrato, ICP

Identificar e tratar comorbidadades

IRC, Obesidade, Diabetes, DPOC, Anemia, Hipotiroidismo, DAC, Sedentarismo, Síndrome

Metabólica, apnéia do sono, depressão

Presença de congestão sistêmica/pulmonar

IECA, BRA, BCC, BB, diuréticos

Restrição de sal, Diuréticos

Hipertensão arterial

NÃO

NÃO

SIM

SIM

SIM

SIM

SIM

SIM

NÃO

NÃO

NÃO

NÃO

ICFEN confirmada

POSICIONARANUNCIOBENEFICIÊNCIA PORTUGUESA

POSICIONARANUNCIONOVARTS

PRIMEIRA COMBINAÇÃO TRIPLA EM UM ÚNICO COMPRIMIDO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO1

valsartana+anlodipino+hidroclorotiazida

160 mg / 12,5 mg /5 mg

160 mg / 25 mg / 5 mg

160 mg / 12,5 mg / 10 mg

160 mg / 25 mg / 10 mg

320 mg / 25 mg / 10mg

VALSARTANA

+ =TRIPLA COMBINAÇÃO

SINÉRGICA2 HIDROCLOROTIAZIDA ANLODIPINO

• EFEITO COMPENSATÓRIO DO EDEMA PELO ANLODIPINO2

• COMPENSAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO SRA PELO HCT2

+

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6333631 EV ANUNCIO EXFORGEHCT 1 0115 BR. Destinado a profissionais habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. Material destinado exclusivamente à classe médica. A Novartis reserva-se o direito de alterar, suspender ou encerrar o Programa Vale Mais Saúde™ a qualquer momento, mediante comunicado aos participantes através do site: www.valemaissaude.com.br. Material produzido pela Novartis em janeiro/2015. 2015 - © - Direitos Reservados – Novartis Biociências S/A – Proibida a reprodução total ou parcial sem autorização do titular.

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EXFORGE HCTTM valsartana + hidroclorotiazida + besilato de anlodipino. Forma Farmacêutica e apresentações: comprimidos revestidos de 160/12,5/5 mg, 160/12,5/10 mg, 160/25/5 mg, 160/25/10 mg ou 320/25/10 mg. Embalagens contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos. Indicação: tratamento da hipertensão essencial. O medicamento de combinação fixa não é indicado como terapia inicial na hipertensão. Posologia e administração: Adultos: um comprimido de Exforge HCT™ 160/12,5/5 mg ou Exforge HCT™ 160/12,5/10 mg ou Exforge HCT™ 160/25/5 mg ou Exforge HCT™ 160/25/10 mg ou Exforge HCT™ 320/25/10 mg ao dia. Insuficiência hepática: começar com a menor dose disponível de anlodipino. Idoso: começar com a menor dose disponível de anlodipino. A menor concentração de Exforge HCT™ contém 5 mg de anlodipino. Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer componente do Exforge HCT™ ou derivados de sulfonamida; gravidez; anúria; uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2. Advertências/Precauções: Evitar o uso em mulheres que planejam engravidar e que estão amamentando. Risco de hipotensão em pacientes com depleção de sódio e/ou hipovolemia. Deve-se ter cautela quando administrar Exforge HCT™ a pacientes com comprometimento renal ou lúpus eritematoso sistêmico. Como com outros diuréticos tiazidicos, a hidroclorotiazida pode causar hipocalemia, a qual pode favorecer o desenvolvimento de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos. Deve-se ter cautela em pacientes com hipocalemia, hiponatremia, hipercalcemia ou hiperuricemia sintomática. Não há dados disponíveis em pacientes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral, estenose em rim único ou após transplante renal recente. Alteração no balanço eletrolítico sérico (monitoramento recomendado), na tolerância à glicose e nas concentrações séricas de colesterol, triglicérides e ácido úrico. Não recomendado a pacientes abaixo de 18 anos de idade. Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência hepática ou distúrbios biliares obstrutivos. Cautela em pacientes que apresentaram angioedema com Exforge HCT™ ou com histórico de angioedema com outros fármacos. Descontinuar imediatamente Exforge HCT™ e não readministrá-lo. Cautela em pacientes com insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca crônica grave ou outras condições com ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Pode ocorrer comprometimento da função renal. Cautela em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Agravamento da angina e infarto agudo do miocárdio podem ocorrer após o inicio ou aumento da dose de anlodipino, particularmente em pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva grave. Assim como com todos os outros vasodilatadores, cuidado especial em pacientes que sofrem de estenose mitral ou aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Glaucoma agudo de ângulo fechado. Cautela em pacientes com alergia ou asma. Evitar uso concomitante com alisquireno em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min). É necessário precaução na coadministração de Exforge HCT™ com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou alisquireno. Gravidez: contraindicado. Lactação: não recomendado. Interações: O uso concomitante com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou alisquireno pode aumentar a incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos quando houver uso concomitante com estes medicamentos. Monitoramento é necessário quando usado concomitantemente com lítio. Cautela quando usado concomitantemente com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc). Monitoramento das concentrações séricas de potássio é recomendado. Monitoramento das concentrações séricas de potássio quando usado com relaxantes musculares (ex.: derivados cumarínicos). Cautela se combinado com outros anti-hipertensivos. Cautela com fármacos que causam hipocalemia (ex.: corticosteroides, ACTH, anfotericina, penicilina G, carbenoxolona, antiarrítmicos). monitoramento do equilíbrio eletrolítico plasmático com medicamentos que causam hiponatremia (por exemplo, antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes). O tratamento concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2, pode diminuir os efeitos anti-hipertensivos. Monitoramento da função renal com AINEs e inibidores da COX-2. A dose máxima de sinvastativa é 20 mg quando coadministrada com anlodipino. Cautela no uso concomitante de anlodipino com inibidores da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol, itraconazol e ritonavir), pois pode ocorrer aumento das concentrações plasmáticas de anlodipino. Cautela no uso concomitante de anlodipino e indutores da CYP3A4. Monitoramento dos efeitos clínicos é recomendado. A coadministração com inibidores do transportador de captação (rifampicina e ciclosporina) ou transportador de efluxo (ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana. Alteração do balanço eletrolítico com glicosídeos digitálicos. Cautela com insulina e agentes antidiabéticos orais. Cautela com resinas de troca aniônica, alopurinol, amantadina, diazóxido, medicamentos citotóxicos, agentes anticolinérgicos, vitamina D, sais de cálcio, ciclosporina, metildopa, aminas pressóricas (por ex.: noradrenalina), barbitúricos, narcóticos e álcool. Reações adversas: anlodipino: reações adversas comuns e incomuns: cefaleias, sonolência, tonturas, palpitações, rubor, dor abdominal, náuseas, edema, fadiga, insônia, alterações de humor incluindo ansiedade, tremor, hipoestesia, disgeusia, parestesia, síncope, alteração visual, diplopia, zumbido, hipotensão, dispneia, rinite, vômitos, dispepsia, boca seca, constipação, diarreia, alopecia, hiperidrose, prurido, erupção cutânea, púrpura, descoloração da pele, fotossensibilidade, dor nas costas, espasmo muscular, mialgia, artralgia, distúrbios urinários, noctúria, polaciúria, ginecomastia, disfunção eréctil, astenia, dor, mal-estar, dor no peito, perda de peso, aumento de peso. Reações adversas muito raras: hiperglicemia, hipertonia, taquicardia ventricular, tosse, gastrite, hiperplasia gengival, icterícia, urticária. Reações adversas muito raras, mas potencialmente graves: trombocitopenia, leucocitopenia, reações alérgicas, neuropatia periférica, arritmia, bradicardia, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, vasculite, pancreatite, hepatite, angioedema, eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson, aumento das enzimas hepáticas (principalmente consistente com colestase). valsartana: reações adversas incomuns: vertigem, tosse, dor abdominal, fadiga. Frequência desconhecida: dermatite bolhosa, erupção cutânea, prurido, hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído, potássio no sangue aumentado, função hepática anormal, incluindo bilirrubina aumentada, mialgia, creatinina aumentada no sangue. Frequência desconhecida, mas potencialmente grave: hipersensibilidade incluindo doença do soro, vasculite, angioedema, disfunção e insuficiência renal, trombocitopenia, neutropenia. Reações também observadas durante os estudos clínicos, independentemente da sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náuseas, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais. hidroclorotiazida: reações adversas muito comuns e comuns: hipocalemia e lipídios no sangue aumentado, hipomagnesemia, hiperuricemia, hiponatremia, urticária e outras formas de erupção cutânea, diminuição do apetite, náuseas leves e vômitos, hipotensão ortostática, disfunção erétil. Adicionais reações adversas potencialmente graves: icterícia ou colestase, desconforto abdominal, reações de fotossensibilidade, hiperglicemia, glicosúria e agravamento do estado metabólico do diabetes, distúrbios do sono, depressão, deficiência visual, arritmias, vasculite necrosante, lúpus eritematoso, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, pancreatite, pneumonite, edema pulmonar, erupção cutânea com ou sem dificuldades em respirar (reações de hipersensibilidade), alcalose hipoclorêmica, hipercalcemia, trombocitopenia com ou sem púrpura, agranulocitose, leucopenia, depressão da medula óssea, anemia hemolítica ou aplástica, insuficiência renal aguda, alterações renais, glaucoma de ângulo fechado. Reações adversas adicionais: pirexia, desconforto abdominal, constipação e diarreia, dor de cabeça, tontura, parestesia, espasmos musculares, astenia. USO ADULTO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS – 1.0068.1053. Informações completas para prescrição disponíveis à classe médica mediante solicitação. 2014-PSB/GLC-0722-s. BSS 03.12.14 Referências: 1.Revista Kairos, maio 2014. 2. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL; American Society of Hypertension Writing Group. Combination therapy in hypertension. JASH. 2010;4:42–50. 3. Bula de Exforge HCT TM.

Contraindicações:hipersensibilidade a qualquer componente do Exforge HCT™ ou derivados de sulfonamida; gravidez; anúria; uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2. Interação medicamentosa: O uso concomitante com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou alisquireno pode aumentar a incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos quando houver uso concomitante com estes medicamentos.

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ISSN 0103-8559

Editor Chefe: Luiz A. Bortolotto

Conselho EditorialÁlvaro Avezum Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilAmanda G. M. R. SousaInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilAngelo Amato V. de PaolaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp São Paulo, SP, BrasilAntonio Augusto LopesInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilAntonio Carlos Pereira-BarrettoInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilAntonio de Pádua MansurInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilAri TimermanInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilBenedito Carlos MacielFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto,SP,BrasilBráulio Luna FilhoEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo / Hospital Brasil, ABC São Paulo, SP, BrasilBruno Caramelli Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilCaio de Brito ViannaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilCarlos Alberto BuchpiguelFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Vinculação Acadêmica) São Paulo, SP, BrasilCarlos Costa MagalhãesCardioclin - Clinica e Emergência Cardiologica São José dos Campos , SP, Brasil.Carlos Eduardo RochitteInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP / Hospital do Coração, HCOR / Associação do Sanatório Sírio, São Paulo, SP, BrasilCarlos V. Serrano Jr.Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilCelso AmodeoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil

Dalmo Antonio R. MoreiraInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilDaniel BornEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP São Paulo, SP, BrasilDante Marcelo Artigas GiorgiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC FMUSP), São Paulo, SP, BrasilDirceu Rodrigues AlmeidaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilEdson StefaniniEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal deSão Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilExpedito E. RibeiroInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de-Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilFabio B. JateneInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilFausto FeresInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilFelix J. A. RamiresInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil

Fernanda Marciano Consolim ColomboInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFernando BacalInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFernando NobreHospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, Ribeirão Preto, SP , BrasilFlavio TarasoutchiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFrancisco A. Helfenstein FonsecaEscola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São PauloSão Paulo, SP, BrasilFrancisco R. M. LaurindoInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de-Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilHenry AbensurBeneficência Portuguesa de São Paulo - Setor de ensino, São Paulo, SP, BrasilIbraim Masciarelli F.pintoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilIeda Biscegli JateneHospital do Coração - HCOR São Paulo, SP, BrasilJoão Fernando Monteiro FerreiraInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilJoão Manoel Rossi NetoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilJoão Nelson R. Branco Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilJorge Eduardo AssefInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilJosé Carlos NicolauInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilJosé Carlos Pachón MateosInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Universidade de São Paulo - USP, Hospital do Coração, Hospital Edmundo Vasconcelos, São Paulo, SP, BrasilJosé Francisco Kerr SaraivaHospital e Maternidade Celso Pierro, São Paulo, SP, BrasilJosé Henrique Andrade Vila Hospital de Beneficência Portuguesa, São Paulo, SP, BrasilJosé L. AndradeInstituto de Radiologia (InRad) - Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina- USP, São Paulo, SP, BrasilJosé Soares Jr.Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilKatashi OkoshiFaculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, Botucatu, SP, BrasilKleber G. FranchiniDepartamento de Clínica Médica UNICAMP - Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, BrasilLeopoldo Soares PiegasInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilLilia Nigro MaiaFaculdade de Medicina de Rio Preto (FAMERP)/Hospital de BaseSão José do Rio Preto, SP, BrasilLuiz A. Machado CésarInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilLuiz MastrocolaHospital do Coração da Associação do Sanatório Sírio (HCOR) e Insti-tuto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilLuiz Felipe P. Moreira Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, Brasil

DIRETORIA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO / Biênio 2014 - 2015Presidente Francisco Antonio Helfenstein Fonseca Vice-Presidente Rui Fernando Ramos 1° Secretário Luciano Ferreira Drager 2° Secretário Guilherme Drummond Fenelon 1° Tesoureiro Ibraim Masciarelli Pinto 2° Tesoureiro Rui Manuel dos Santos Povoa

Diretor Científico Raul Dias dos Santos Filho Diretor de Publicações Luiz Aparecido Bortolotto Diretor de Regionais Celso Amodeo Diretor de Promoção e Pesquisa Ricardo Pavanello Diretor de Tecnologia da Informação Juan Yugar Toledo Diretor de Qualidade Assistencial Jose Francisco Kerr Saraiva Diretor do Centro de Emergências Agnaldo Pispico

Coordenador de Pesquisa José Luiz Aziz Coordenador de Pesquisa Andrei Carvalho Sposito Coordenador de Eventos Hermes Toros Xavier Coordenador de Políticas de Saúde Walter Jose Gomes Coordenador de Estudo Epidemiológicos Otavio Berwanger Coordenador de Hands On João Fernando Monteiro Ferreira

Marcelo JateneInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMarcelo Chiara BertolamiInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilMarcelo Luiz Campos VieiraInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMarcus Vinicius SimõesFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP - BrasilMaria Cristina Oliveira IzarEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilMaria Teresa Nogueira BombigEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilDra. Maria Virgínia Tavares Santana Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilMauricio Ibrahim ScanavaccaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMax GrinbergInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMiguel Antonio MorettiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilNelson Kasinsky Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilOrlando Campos FilhoEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilOtavio Rizzi CoelhoDisciplina de Cardiologia do Departamento de Clinica Médica da FCM UNICAMP, São Paulo, SP, BrasilPaola Emanuela Poggio SmanioInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilPaulo Andrade LotufoFaculdade de Medicina e Centro de Pesquisa Clínica Epidemiológica da USP, São Paulo, SP, BrasilPaulo J. F. TucciEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilPaulo M. Pêgo FernandesInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilPedro Silvio FarskyInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilRaul Dias Dos Santos FilhoFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilRenato Azevedo JrHospital Samaritano São Paulo, São Paulo, SP, BrasilRomeu Sérgio MenegheloInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia/Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, BrasilRui PóvoaUniversidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilUlisses Alexandre Croti Hospital da Criança e Maternidade de São José do Rio Preto (FUN-FARME) / Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), São José do Rio Preto, SP, BrasilValdir Ambrosio MoisesEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP/Fleury Medicina e Saúde, São Paulo, SP, BrasilValter C. LimaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilWilliam Azem ChalelaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil

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Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São PauloSão Paulo – SP, Brasil. V . 1 – 1991 –Substitui Atualização Cardiológica, 1981 – 91

1991, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A)1992, 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1993, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1994, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1995, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1996, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1997, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1998, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 4 (supl B), 5 (supl A), 6 (supl A)1999, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2000, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2001, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2002, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2003, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2004, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2005, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 5 (supl B), 6 (supl A)2006, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2007, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2008, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2009, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2010, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2011, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2012, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2013, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2014, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2015, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B)

ISSN 0103-8559 CDD16616.105RSCESP 72594 NLM W1 WG100 CDU 616.1(05)

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (INSS 0103-8559) é Órgão Oficial da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo, editada trimestralmente pela Diretoria de Publicações da SOCESP.

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Impressão: Gráfica RegenteTiragem: 5.920 exemplares

Coordenação editorial, criação, diagramação, revisão e tradução

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DIRETORIA DAS REGIONAIS DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULOBiênio 2014 - 2015

ABCDM Presidente Rogerio Krakauer

Diretor Científico Roberto Andres Gomez Douglas 1° Secretário Silvio Cembranelli Neto

2° Secretário Carla Janice Baister Lantieri

ARAÇATUBAPresidente Helena Cordeiro Barroso

Diretor Científico Eduardo Anseloni

1° Secretário Celso Biagi

2° Secretário Felipe Camelo Biagi

ARARAQUARA Presidente José Geraldo Bonfá

Diretor Científico Antonio Carlos Braga de Moraes

1° Secretário Mauricio Zangrando Nogueira

2° Secretário Hélio Marques Malavolta

ARARASPresidente José Joaquim Fernandes Raposo Filho

Diretor Científico Fernando Candido Martins

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2° Secretário Carlos Camargo

BAURUPresidente Plinio de Almeida Barros Neto

Diretor Científico Guilherme Jose Guimarães Prates

1° Secretário Nicélio Leite Melo

2° Secretário Júlio Cesar Vidotto

BOTUCATUPresidente Silméia Garcia Zanati

Diretor Científico Meliza Goi Roscani

1° Secretário Danieliso Renato Fusco

2° Secretário Ricardo Mattos Ferreira

CAMPINASPresidente Aloísio Marchi da Rocha

Diretor Científico Alessandro Franjotti Chagas

1° Secretário Dirceu Thiago Pessoa de Melo

2° Secretário Fernando Piza de S. Cannavan

FRANCAPresidente Luiz Alfredo Husemann Patti

Diretor Científico Rodrigo Tavares Silva

1° Secretário Rossini Rodrigues Machado

2° Secretário Rui Pereira Caparelli Oliveira

JUNDIAÍ Presidente Luíz Anibal Larco Patino

Diretor Científico Paulo Alexandre da Costa

1° Secretário Andre Duarte Barral

2° Secretário João Paulo de Mello Medeiros

MARILIAPresidente Alexandre Rodrigues

Diretor Científico Pedro Beraldo de Andrade

1° Secretário Siderval Ferreira Alves

2° Secretário Heraldo Joel Benetti

PIRACICABA Presidente Walter Alonso Checoli

Diretor Científico Pablo Thomé Teixeirense

1° Secretário Humberto Magno Passos

2° Secretário Marcelo Barbosa Rodrigues Costa

PRESIDENTE PRUDENTEPresidente Mozart Alves Gonçalves Filho

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1° Secretário Osmar Marchiotto Junior

2° Secretário Adriano Oliveira Cavalheiro

RIBEIRÃO PRETO Presidente Rosana Graziani G. Mendes

Diretor Científico Vamberto Benedito Mansur Foschini

1° Secretário Divino Luiz Rattis Batista

2° Secretário Nathan Vale Soubihe Junior

SANTOSPresidente William da Costa

Diretor Científico Carlos Alberto Cyrillo Sellera

1° Secretário Rodolfo Leite Arantes

2° Secretário Arnaldo Teixeira Ribeiro

SÃO CARLOSPresidente Sergio Luis Berti

Diretor Científico Ana Cândida Arruda Verzola de Castro.

1° Secretário Jose Cesar Briganti

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SÃO JOSÉ DO RIO PRETO Presidente Maria Helena Mani Dias Sardilli

Diretor Científico Maria Christiane Valeria Braga Braile

1° Secretário Adriana Pinto Bellini Miola

2° Secretário Osana Maria Coelho Costa

SOROCABAPresidente Pericles Sidnei Salmazo

Diretor Científico Fernando Cortes Remisio Figuinha

1° Secretário Daniel Fernando Pellegrino dos Santos

2° Secretário Emerson de Albuquerque Seixas

VALE DO PARAÍBAPresidente José Eduardo Bastos Diretor Científico Augusto Ricardo Barba Urena

1° Secretário Jorge Zarur Neto

2° Secretário Bruno Augusto Alcova Nogueira

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo) é o órgão oficial de divulgação da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (SOCESP).

O Suplemento da Revista Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo é parte integrante da Revista da So-ciedade de Cardiologia do Estado de São Paulo e publica artigos nas áreas de saúde como enfermagem, fisioterapia, educação física, nutrição, odontologia, psicologia, serviço social, entre outras.

Trata-se de uma publicação trimestral indexada no LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciên-cias da Saúde) e no Latindex (Sistema Regional de Informa-ción en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal).

Com o objetivo de disseminar o conhecimento na área de cardiologia e de outras áreas de saúde a Revista da SOCESP e seu Suplemento passam, a partir de 2015, a ter acesso aberto.

A publicação segue os requisitos de uniformização reco-mendados pelo Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas (www.icmje.org.br).

Os artigos, para serem aprovados, são submetidos à avaliação de uma comissão de revisores (peer review) que recebem o texto de forma anônima e decidem se haverá sua publicação, sugerem modificações, requisitam esclarecimen-tos aos autores e efetuam recomendações ao Editor Chefe.

Os conceitos e declarações contidos nos trabalhos são de total responsabilidade dos autores.

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo segue na íntegra a tendência internacional do estilo Vancouver, disponível (www.icmje.org.br).

CATEGORIAS DE ARTIGOSA Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São

Paulo recebe para publicação artigos de Revisão, Revisão Sistemática e Meta-análise.

O Suplemento da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo recebe para publicação: Artigo Ori-ginal, Revisão, Revisão Sistemática, Meta-análise, Artigo de Opinião, Artigo de Atualização e Relato de Caso.

No caso de estudos clínicos e experimentais deverá ha-ver referência explícita quanto ao cumprimento das normas éticas, incluindo o nome do Comitê de Ética em Pesquisa que aprovou o estudo.

LImITES pOR TIpO DE pubLICAçãO (ExTEnSãO): Os critérios abaixo delineados devem ser observados

para cada tipo de publicação. A contagem eletrônica de palavras deve incluir a página inicial e texto.

Os manuscritos enviados deverão estar em padrão PC com arquivos TXT ou DOC, espaço duplo, com margem larga, acompanhados pela carta de autorização de publicação assi-

nORmAS DE pubLICAçãO

nada pelo autor, declarando que o mesmo é inédito e que não foi, ou está sendo submetido à publicação em outro periódico.

Certifique-se de que o manuscrito se conforma inteira-mente às instruções.

Ensaios Clínicos: O periódico apoia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial de Saú-de (OMS) e do Comitê Internacional de Editores de Diários Médicos (ICMJE), reconhecendo a importância dessas ini-ciativas para o registro e divulgação internacional de infor-mação sobre estudos clínicos, em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação, os artigos de pesquisas clínicas que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos vali-dados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. Os endereços para esses registros estão disponíveis a partir do site do ICMJE (www.icmje.org).

Conflito de Interesses: Conforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários Médicos (ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de Medicina nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reco-nhecer e declarar conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal, político, etc.) envolvidos no desenvol-vimento do trabalho apresentado para publicação. Devem declarar e podem agradecer no manuscrito todo o apoio financeiro ao trabalho, bem como outras ligações para o seu desenvolvimento.

Correção de Provas Gráficas: Logo que prontas, as provas gráficas em formato eletrônico serão enviadas, por e-mail, para o autor responsável pelo artigo. Os autores de-verão devolver, também por e-mail, a prova gráfica com as devidas correções em, no máximo, 48 horas após o seu recebimento. O envio e o retorno das provas gráficas por correio eletrônico visa agilizar o processo de revisão e pos-terior publicação das mesmas.

Direitos Autorais: Todas as declarações publicadas nos artigos são de inteira responsabilidade dos autores. Entretanto, todo material publicado torna-se proprieda-de da Revista, que passa a reservar os direitos autorais. Portanto, nenhum material publicado na Revista da So-ciedade de Cardiologia do Estado de São Paulo poderá ser reproduzido sem a permissão por escrito. Todos os autores de artigos submetidos deverão assinar um Termo de Transferência de Direitos Autorais, que entrará em vigor a partir da data de aceite do trabalho.

Organização do Arquivo Eletrônico: Todas as partes do manuscrito devem ser incluídas em um único arquivo. O mesmo deverá ser organizado com a página de rosto, em primeiro lugar, o texto, referências seguido pelas figuras (com legendas) e ao final, as tabelas (com legendas).

Página de Rosto: A página de rosto deve conter:a) o tipo do artigo;b) o título completo em português e inglês com até 80

caracteres deve ser conciso, porém informativo;b) o nome completo de cada autor (sem abreviações);

Tipo de Artigo Resumo Número de Palavras Referências Figuras Tabelas

Original Estruturado com até 200 palavras

2.500 Excluindo o resumo, referências, tabelas e figuras 20 10 6

Atualização / Revisão

Não é estruturado com até 200 palavras

4.000 Excluindo o resumo, referências, tabelas e figuras 60 3 2

Editorial 0 500 0 0 0

Recomendações para Artigos submetidos à Revista da SOCESP:

4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. p.305-52.d) Resumos: Autor(es). Título, seguido de [abstract].

Periódico ano; volume (suplemento e seu número, se for o caso): página(s) Ex.: Enzensberger W, Fisher PA. Metrono-me in Parkinson’s disease [abstract]. Lancet. 1996;34:1337.

e) Comunicações pessoais só devem ser mencionadas no texto entre parênteses.

f) Tese: Autor, título nível (mestrado, doutorado etc.), cidade: instituição; ano. Ex.: Kaplan SJ.Post-hospital home health care: the elderley’s access and utilization [disserta-tion]. St. Louis: Washington Univ.; 1995.

g) Material eletrônico: Título do documento, endereço na internet, data do acesso. Ex: Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis. [online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5];1(1):[24 screens]. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm

Tabelas: As tabelas devem ser numeradas por ordem de aparecimento no texto com números arábicos. Cada tabela deve ter um título e, se necessário, uma legenda explicativa. As tabelas deverão ser enviadas através dos arquivos originais (p.e. Excel).

Figuras (Fotografias e Ilustrações): As figuras devem ser apresentadas em páginas separadas e numeradas se-quencialmente, em algarismos arábicos, conforme a ordem de aparecimento no texto. Para evitar problemas que com-prometam o padrão da revista, o envio do material deve obedecer aos seguintes parâmetros: todas as figuras, foto-grafias e ilustrações devem ter qualidade gráfica adequada (300 dpi de resolução) e apresentar título e legenda. Em todos os casos, os arquivos devem ter extensão .tif e/ou jpg. Também são aceitos arquivos com extensão .xls (Excel); .eps; .psd para ilustrações em curva (gráficos, desenhos e esquemas). As figuras incluem todas as ilustrações, tais como fotografias, desenhos, mapas, gráficos, etc, e devem ser numeradas consecutivamente em algarismos arábicos.

Legendas: Digitar as legendas usando espaço duplo, acompanhando as respectivas figuras (gráficos, fotogra-fias e ilustrações). Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a cada figura, e na ordem em que foram citadas no trabalho.

Abreviaturas e Siglas: Devem ser precedidas do nome completo quando citadas pela primeira vez no texto. No rodapé das figuras e tabelas deve ser discriminado o signi-ficado das abreviaturas, símbolos, outros sinais e informada fonte: local onde a pesquisa foi realizada. Se as ilustrações já tiverem sido publicadas, deverão vir acompanhadas de autorização por escrito do autor ou editor, constando a fonte de referência onde foi publicada.

Reprodução: Somente a Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo poderá autorizar a reprodução dos artigos nelas contidos. Os casos omissos serão resolvidos pela Diretoria da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo. Os artigos enviados passarão a ser propriedade da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo.

Submissão de Artigos: A partir de janeiro de 2015 os artigos deverão ser enviados para Submissão para a Atha Comunicação e Editora (A/C Flávia M. S. Pires/ Ana Carolina de Assis) - Rua Machado Bittencourt, 190 – 4º andar - CEP: 04044-903 – São Paulo/SP, Brasil Tel: +55 11 5087-9502/ Fax: +55 11 5579 5308 ou via email para [email protected]

Caso ocorra a necessidade de esclarecimentos adi-cionais, favor entrar em contato com a Atha Comunicação e Editora.

e a instituição a que pertence cada um deles;c) o local onde o trabalho foi desenvolvido;d) nome, endereço, telefone e e-mail do autor respon-

sável para correspondência.Resumo: O Resumo deve ser estruturado em caso de

artigo original e deve apresentar os objetivos do estudo com clareza, dados históricos, métodos, resultados e as principais conclusões em inglês e português, não devendo ultrapassar 200 palavras.

Descritores: Deve conter no mínimo três palavras cha-ves baseadas nos Descritores de Ciências da Saúde (DeCS) -http://decs.bireme.br. No inglês, apresentar keywords ba-seados no Medical Subject Headings (MeSH) - http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html, no mínimo três e no máximo seis citações.

Introdução: Deve apresentar o assunto e objetivo do estudo, oferecer citações sem fazer uma revisão externa da matéria.

Material e Método: Deve descrever o experimento (quantidade e qualidade) e os procedimentos em detalhes suficientes que permitam a outros pesquisadores reprodu-zirem os resultados ou darem continuidade ao estudo.

Ao relatar experimentos sobre temas humanos e ani-mais, indicar se os procedimentos seguiram as normas do Comitê Ético sobre Experiências Humanas da Instituição, na qual a pesquisa foi realizada ou de acordo com a decla-ração de Helsinki de 1995 e Animal Experimentation Ethics, respectivamente.Identificar precisamente todas as drogas e substâncias químicas usadas, incluindo os nomes ge-néricos, dosagens e formas de administração. Não usar nomes dos pacientes, iniciais, ou registros de hospitais. Oferecer referências para o estabelecimento de procedi-mentos estatísticos.

Resultados: Apresentar os resultados em sequência lógica do texto, usando tabelas e ilustrações. Não repetir no texto todos os dados constantes das tabelas e ou ilustra-ções. No texto, enfatizar ou resumir somente as descobertas importantes.

Discussão: Enfatizar novos e importantes aspectos do estudo. Os métodos publicados anteriormente devem ser comparados com o atual para que os resultados não sejam repetidos.

Conclusão: Deve ser clara e concisa e estabelecer uma ligação entre a conclusão e os objetivos do estudo. Evitar conclusões não baseadas em dados.

Agradecimentos: Dirigidos a pessoas que tenham colaborado intelectualmente, mas cuja contribuição não justifica coautoria, ou para aquelas que tenham provido apoio material.

Referências: Restritas à bibliografia essencial ao con-teúdo do artigo. Numerar as referências de forma consecu-tiva de acordo com a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se números arábicos sobrescritos, no seguinte formato: (Redução das funções da placa terminal.1) Incluir os seis primeiros autores segui-dos de et al.

Os títulos de periódicos deverão ser abreviados de acor-do com o Index Medicus.

a) Artigos: Autor(es). Título do artigo. Título do Periódico. ano;volume:página inicial-final Ex.: Campbell CJ. The healing of cartilage deffects. Clin Orthop Relat Res. 1969;(64):45-63.

b) Livros: Autor(es) ou editor(es). Título do livro. Edição, se não for a primeira. Tradutor(es), se for o caso. Local de publicação: editora; ano. Ex.: Diener HC, Wilkinson M, editors. Drug-induced headache. 2nd ed. New York: Spri-ger-Verlag; 1996.

c) Capítulos de livros: Autor(es) do capítulo. Título do capítulo. Editor(es) do livro e demais dados sobre este, con-forme o item anterior. Ex.: Chapman MW, Olson SA. Open fractures. In: Rockwood CA, Green DP. Fractures in adults.

Caros leitores da Revista da SOCESP,

Neste número da Revista SOCESP damos continuidade às

mudanças editoriais da revista sempre visando a melhor atuali-zação de nossos associados, além de buscar maior valorização acadêmica de nossa divulgação científica. O número 2 de 2015 apresenta um tema dos mais importantes para a Cardiologia que é a insuficiência cardíaca. Os tópicos abrangem desde no-vos conhecimentos da fisiopatologia da doença, até o impacto dos resultados dos mais recentes ensaios clínicos, passan-do pela abordagem multidisciplinar, por meio dos chamados “Heart Teams”. Também estão em destaque as revisões sobre a abordagem atual da insuficiência cardíaca com função ven-tricular preservada, muito comum na nossa prática clínica, e sobre como atuar na insuficiência cardíaca aguda e sobretudo como melhor lidar com a insuficiência renal nestas situações mais críticas.

Voltamos a lembrar que a revista recebe revisões de todos aqueles interessados e o próximo tema será Atualização em Cardiopatias Congênitas.

Com certeza, este fascículo trará informações valiosas para a nossa prática clínica.

Luiz Aparecido BortolottoEditor-chefe

EDITORIAL

SISTEMA PEPTÍDEO NATRIURÉTICO EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: PERSPECTIVAS NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO ................62NATRIURETIC PEPTIDE IN HEART FAILURE: PERSPECTIVES IN DIAGNOSIS AND TREATMENTMarcus Vinicius Simões, Pedro Vellosa Schwartzmann, Fabiana Marques

MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: NOVAS PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS........................................69MECHANISMS OF INFLAMMATION AND HEART FAILURE: NEW THERAPEUTIC PERSPECTIVESGermano Emílio Conceição Souza

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL - NOVAS EXPECTATIVAS NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA ..............75HEART FAILURE WITH NORMAL EJECTION FRACTION – NEW EXPECTATIONS IN DIAGNOSIS AND THERAPYEvandro Tinoco Mesquita, Antonio José Lagoeiro Jorge

ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR O ATENDIMENTO E TRATAMENTO DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: HEART TEAM.........85STRATEGIES FOR IMPROVING THE CARE AND TREATMENT OF PATIENTS WITH HEART FAILURE: HEART TEAMMariana Pinto Wetten, Edimar Alcides Bocchi

IMPACTO DOS NOVOS ESTUDOS CLÍNICOS NO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA .................................................90IMPACT OF NEW CLINICAL TRIALS IN THE TREATMENT OF HEART FAILUREFelix José Alvarez Ramires, Mauricio Rodrigues Jordão, Fabio Fernandes, Charles Mady

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA: O QUE HÁ DE NOVO? .............................................94TREATMENT OF DECOMPENSATED HEART FAILURE: WHAT’S NEW?Ricardo Pavanello

ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA PRESERVAÇÃO DE FUNÇÃO RENAL EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA ...100PHARMACOLOGICAL STRATEGIES FOR PRESERVATION OF RENAL FUNCTION IN ACUTE DECOMPENSATED HEART FAILUREJuliano Novaes Cardoso

Insuficiência cardíaca congestiva: visão atual e perspectivas futuras

SumÁRIO/COnTEnTS

6262

Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 62-8

62

REvISãO/REvIEw

RESumOOs peptídeos natriuréticos constituem uma família de peptídeos produzidos pelos

cardiomiócitos em resposta ao estiramento da fibra cardíaca com múltiplas ações fisio-lógicas importantes para manutenção da homeostase de volume e pressão do sistema circulatório, promovendo vasodilatação arterial e venosa, aumento da taxa de filtração glomerular e da diurese/natriurese. Nos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) atuam como um sistema hormonal contra-regulatório, inibindo o sistema renina-angiotensina--aldosterona e o sistema nervoso simpático. No cenário clínico, a dosagem dos níveis séricos de BNP, ou do seu pró-hormônio inativo NT-proBNP, tem-se consagrado pela utilidade no processo diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda e crônica, além de constituir-se relevante marcador do prognóstico. Mais recentemente, a estratégia terapêu-tica baseada na potencialização do BNP endógeno atingiu o patamar da aplicabilidade clínica com o desenvolvimento do inibidor da neprilisina, uma endopetidase neutra que degrada o BNP. Estudos clínicos recentes mostram futuro promissor para essa nova classe de moduladores neurohomorais.

Descritores: Insuficiência Cardíaca; Homeostase; Peptídeos.

AbSTRACTNatriuretic peptides constitute a Family of peptides produced by the cardiomyocytes in

response to stretching of the heart muscle fibers, with multiple important physiological actions for maintaining volume homeostasis and circulatory system pressure, promoting arterial and venous vasodilation, increasing the glomerular filtration rate and diuresis/natriuresis. In patients with HF, it acts as a counterregulatory hormonal system, inhibiting the renin-angiotensin--aldosterone and sympathetic nervous systems. In the clinical context, the dose of serum levels of BNP, or of its inactive form of the N-terminal-ProBNP, has become consecrated for its usefulness in the diagnosis of acute and chronic HF, as well as providing an important prognostic marker. More recently, the therapeutic strategy based on the potentialization of endogenous BNP reached the level of clinical applicability with the development of the ne-prilysin inhibitor, a neutral endopeptidase that breaks down the BNP. Recent clinical studies have shown future promise for this new class of neurohormonal modulators.

Descriptors: Heart Failure; Homeostasis; Peptides.

Marcus Vinicius Simões¹Pedro Vellosa Schwartzmann¹Fabiana Marques¹

1. Centro de Cardiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo,SP. Brasil.

Correspondência:Campus Universitário s/n - Monte Alegre. Cep 14.048 900 - Ribeirão Preto / SP

nATRIuRETIC pEpTIDE In HEART FAILuRE: pERSpECTIvES In DIAGnOSIS AnD TREATmEnT

InTRODuçãO

O SISTEmA pEpTíDEO nATRIuRéTICO – bASES FISIOLóGICAS E FISIOpATOLóGICAS

Os peptídeos natriuréticos (PN) estão envolvidos na ho-meostase de volume e pressão do sistema circulatório com importantes ações cardiovasculares, renais, endócrinas e parácrinas. A família de peptídeos natriuréticos compreende seis tipos de peptídeos: ANP, BNP, CNP, DNP, VNP e Urodi-latin. Todos têm efeitos hemodinâmicos semelhantes, mas com diferentes graus de intensidade. São considerados

hormônios cardiorrenais com extenso espectro de ação1. Caracteristicamente, os PN promovem vasodilatação,

diurese e natriurese. Agudamente aumentam a taxa de fil-tração glomerular e excreção de sódio e água através da inibição da bomba de sódio-potássio-ATPase e de canais de sódio do epitélio tubular renal. Por outro lado, promovem inibição do sistema renina angiotensina-aldosterona e do sistema nervosa simpático, produzindo vasodilatação sistê-mica em nível venoso e arterial, além de efeito vasodilador regional renal. Exercem efeitos endócrinos e parácrinos nos cardiomiócitos com ação antiproliferativa, antifibrótica, anti--inflamatória e anti-hipertrofia2,3. Por esta vasta atuação, os

SISTEmA pEpTíDEO nATRIuRéTICO Em InSuFICIênCIA CARDíACA: pERSpECTIvAS

nO DIAGnóSTICO E nO TRATAmEnTO

63


peptídeos natriuréticos estão envolvidos como mecanismos contrarregulatórios em uma série de doenças cardiovascu-lares como Insuficiência Cardíaca (IC), doença arterial coro-nariana, hipertensão arterial, hipertrofia ventricular esquerda e acidente vascular cerebral4.

BNP e ANP são produzidos principalmente no cora-ção, mas também em menor extensão em outros órgãos. Os PN são sintetizados na forma de pré-pró-hormônios e subsequentemente clivados em formas biologicamente ati-vas contendo segmentos carboxy-terminais (ANP e BNP) e em segmentos amino-terminais (N-terminal–pro ANP e N-terminal-proBNP) que constituem formas inativas5.

Numerosos estímulos biológicos como isquemia, lesão miocárdica, hipóxia, angiotensina II, interleucina-1β, α e β agonistas adrenérgicos já foram relacionados com aumento da expressão genética, transcripção e translação de BNP e ANP6-8. No entanto o estímulo mais importante para síntese e liberação do BNP e do ANP é o estiramento do cardiomiócito que está diretamente relacionado com a sobrecarga de vo-lume e de pressão nas câmaras cardíacas. Dessa forma, as concentrações séricas de BNP e ANP refletem não somente o status volêmico de um indivíduo, mas também anormalidades da função sistólica, da função diastólica, das pressões de artéria pulmonar, assim como alterações valvares, anorma-lidades do ritmo cardíaco, fibrose e isquemia miocárdica9.

pRODuçãO E LIbERAçãO DOS pnANP é secretado em resposta ao aumento de estiramento

atrial principalmente a partir de grânulos de armazenamen-to situados no miocárdio parietal atrial. A pressão de átrio esquerdo parece ser o maior estímulo para sua liberação. O ANP apresenta meia vida curta, ao redor de 1-5 minutos, enquanto seu derivado amino terminal NT-proANP apresenta meia vida longa de aproximadamente 60 minutos10,11.

BNP é o PN clinicamente mais relevante. É produzido principalmente pelo miocárdio ventricular. Apesar do BNP encontrar-se mais abundantemente nos átrios em relação aos ventrículos, devido a maior massa 70% do BNP pro-duzido e detectável na corrente circulatória é proveniente dos ventrículos. Em condições patológicas, o BNP produzi-do pelos ventrículos representa até 88% do total de BNP12. Locais extra-cardíacos como cérebro, pulmões, rins, aorta e glândulas adrenais produzem BNP, mas em concentrações muito inferiores, sendo o coração responsável pela grande maioria da produção. A síntese e liberação do BNP ocorre em resposta ao estresse parietal e ao aumento das pressões de enchimento das câmaras cardíacas. Existe uma associação direta entre o stress parietal, pressões de enchimento e os ní-veis circulantes de BNP11. A elevação do BNP em resposta ao aumento das pressões de enchimento do VE é uma resposta adaptativa para promover vasodilatação, diurese, natriurese e inibição da atividade simpática13. Após sua liberação na circulação sanguínea, o BNP é rapidamente degradado por endopeptidases neutras (NEP) e pelo receptor NPR-C o que determina uma meia vida curta ao redor de 5 a 10 minutos. O derivado amino-terminal NT-proBNP, molécula biologicamente inativa é depurado passivamente pelo rim e apresenta meia vida mais longa entre 25 a 120 minutos10.

Os níveis plasmáticos de BNP e ANP em sangue pe-riférico apresentam correlação direta com pressão capilar

pulmonar, pressão diastólica final do VE, índice de volume sistólico e diastólico do VE. Valores de BNP e ANP estão inversamente correlacionados com índice cardíaco e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)10. Ensaios clínicos mostram que a administração do BNP sintético em pacientes com IC aguda produz rápida redução da pressão capilar pul-monar, da pressão intra-atrial direita, da resistência vascular pulmonar e sistêmica, aliviando os sintomas congestivos14,15.

ApLICAçõES CLínICAS DA DOSAGEm DOS nívEIS SéRICOS DOS pEpTíDEOS nATRIuRéTICOS

nO DIAGnóSTICO DA InSuFICIênCIA CARDíACA

O diagnóstico de IC pode ser uma tarefa difícil em pa-cientes com quadro de dispneia aguda associada a múltiplas comorbidades, como doenças pulmonares crônicas. Neste contexto, a utilidade da mensuração de PN como auxílio no diagnóstico diferencial foi avaliada em alguns ensaios clínicos. Os estudos The Breathing Not Properly16 e Pro--BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE)17 demonstraram que níveis séricos elevados de PN apresentaram maior acurácia para diagnóstico ou exclusão do diagnóstico de IC agudamente descompensada quando comparada à avaliação clínica isolada18. A associação de do-sagem de BNP e NT-proBNP aumenta a acurácia diagnóstica e são atualmente recomendados em diretrizes para confirma-ção da presença de IC quando o diagnóstico é incerto19, 20.

Apesar da grande contribuição da dosagem do BNP para o diagnóstico de IC, não existe um valor definitivo de cutoff que confirme ou exclua o diagnóstico completamente. Valores alterados de PN podem ser encontrados em outras patologias além da IC como hipertensão, anemia, fibrilação atrial, valvulopatias, insuficiência renal crônica e hipertensão pulmonar. Fatores clínicos como idade, gênero e obesidade podem influenciar os níveis plasmáticos. (Tabela 1)

CardíacasIC aguda e crônicaSíndromes coronarianas agudasFibrilação atrialMiocarditeCardioversãoHipertrofia ventricular

Não cardíacasIdadeGênero femininoInsuficiência renalTromboembolismo pulmonarSepse bacterianaQuimioterapiaObesidade Doença pulmonar obstrutiva crônica Síndrome da apneia obstrutiva do sono

Tabela 1. Causas de aumento dos níveis séricos dos peptídeos natriuréticos.

SISTEMA PEPTÍDEO NATRIURÉTICO EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: PERSPECTIVAS NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO

64

Os numerosos estudos clínicos com BNP e NT-proBNP confirmam que dosagens séricas de PN são particularmente úteis para exclusão de IC, principalmente quando apresentam valores muito baixos, com alto valor preditivo negativo21.

Os PN podem estar elevados tanto na IC com fração de ejeção reduzida (ICFER) como na IC com fração de ejeção preservada (ICFEP). No entanto, os PN não são úteis para discriminação dessas duas formas de IC. Não há um valor de corte de nível sérico definitivo que possa distinguir as duas condições, mas vários estudos têm mostrado que os valores de PN na ICFEP são tipicamente mais baixos que os níveis encontrados na ICFER21.

Na ICFEP a secreção de PN pelo ventrículo esquerdo encontra-se aumentada em proporção ao grau de severida-de da disfunção diastólica. BNP e NT-proBNP encontram-se aumentados principalmente em portadores de disfunção diastólica com padrão de enchimento transmitral pseudo-normal e restritivo ao doppler ecocardiograma. Pacientes com alteração de relaxamento ventricular apresentam pressões de enchimento normais ou levemente elevadas, nesta situação os níveis de PN podem ser normais22, 23.

Os valores definidos de BNP e NT-proBNP para exclusão do diagnóstico de IC pela diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia foram divididos de acordo com a apresentação dos sintomas. Em quadros não agudos de dispneia e intole-rância aos esforços com apresentação mais gradual valores inferiores a 125 pg/ml para NT-proBNP e inferiores a 35 pg/ml para BNP tornam o diagnóstico de IC improvável. Em situação de dispneia aguda ou piora de sintomas em um atendimento de emergências os valores para exclusão do diagnóstico de IC foram considerados inferiores a 300 pg/ml para NT-proBNP e 100 pg/ml para BNP24 (Figura 1).

preditores de mortalidade e de eventos cardiovasculares já tradicionalmente utilizados.

Na IC crônica, medidas seriadas de BNP e NT-proBNP promovem informação adicional de risco de progressão da doença e de eventos adversos como remodelamento ventri-cular, taquicardia ventricular, fibrilação atrial, hospitalizações por IC, necessidade de transplante cardíaco e morte25.

Independente do estágio da IC, a elevação do BNP e do NT-proBNP são importantes preditores de mortalidade e de eventos não fatais26,27. No estudo Valsartan Heart Failure Trial pacientes exibindo valores de BNP inferiores a 125 pg/mL e NT-proBNP abaixo de 1000 pg/mL apresentaram melhor prognóstico28, enquanto elevação dos valores acima destes limites correlacionou-se à relevante aumento de eventos. O estudo PRIDE apresentou resultados similares onde valores de NT-proBNP superiores a 1000 pg/mL também associaram-se a pior prognóstico29.

Estudos observacionais sugerem que o decréscimo dos níveis séricos de BNP e NT-proBNP durante a hos-pitalização por ICAD prediz melhor prognóstico quando comparado à ausência de decréscimo ou a incremento de valores durante internação30. Em pacientes ambulatoriais, também observa-se que o incremento de valores dos PN está associado a pior prognóstico31.

Também na ICFEP os valores de NT-proBNP estão as-sociados a maior risco de eventos. Os resultados do estudo PEP-CHF demonstraram um risco quatro vezes maior de morte ou hospitalização nos indivíduos nos quartis mais elevados de valores de NT-proBNP quando comparados aos indivíduos com menores valores32.

pEpTíDEOS nATRIuRéTICOS nO TRATAmEnTO DA InSuFICIênCIA CARDíACA

FunDAmEnTO FISIOpATOLóGICO pARA O uSO CLínICO DOS InIbIDORES DA nEpRILISInA

Os PN circulantes, já discutidos acima em termos de fisiologia e liberação, são removidos por meio de dois meca-nismos principais: depuração mediada por receptor de PN e degradação enzimática por proteases extracelulares. Nesse sentido, um estudo importante publicado em 1974 descreveu uma endopeptidase neutra glicosilada em células do túbulo proximal de rins de coelhos33. A abundância dessa peptidase no córtex renal contribui para a meia-vida extremamente efê-mera do ANP (aproximadamente 2 minutos em humanos nor-mais)34. Essa peptidase degrada também um amplo número de outros peptídeos vasodilatadores como adrenomedulina, bradicinina; peptídeos vasoconstrictores como angiotensina I e II, endotelina, ocitocina, peptídeos opioides, substância P e peptídeo intestinal vasoativo34,35. Dado ao seu perfil de ação amplo, essa peptidase tem uma grande variedade de nomes, incluindo endopeptidase neutra, atriopeptidase e neprilisina, sendo esta última designação a mais utilizada nos últimos trabalhos e a que utilizaremos no atual capítulo.

Alguns estudos demonstraram que a inibição da ne-prilisina acarreta aumento dos níveis endógenos de ANP, com consequente ênfase em seus efeitos natriuréticos e

Simões MV et al.


nA AvALIAçãO pROGnóSTICA DA InSuFICIênCIA CARDíACA

Os valores de PN correlacionam-se com a gravidade da IC e são marcadores prognósticos tanto na IC aguda como na IC crônica. A capacidade de avaliação prognósti-ca do BNP e do NT-proBNP é comparável a outros fatores

Figura 1. Influência da dispneia no diagnóstico da IC.

Adaptado de: ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 201224.

Suspeita de IC

NT-proBNP<300 pg/mlBNP<100 pg/ml

Dispneia de início Agudo

(sala de urgência)

Suspeita de IC

Dispneia de início não Agudo

Sintomas graduais

NT-proBNP≥300 pg/mlBNP≥100 pg/ml

NT-proBNP≥125 pg/mlBNP≥35 pg/ml

NT-proBNP<125 pg/mlBNP<35 pg/ml

IC improvável IC improvávelProsseguir investigação

65

diuréticos36,37. Candoxatril, o primeiro inibidor de neprilisina disponível para uso oral, foi associado a um incremento de ANP e natriurese mas também aumentou concentrações de angiotensina II35. O candoxatril não reduziu a pressão arterial de hipertensos, não reduziu a resistência vascular sistêmica ou pulmonar em pacientes com IC e seu desenvolvimento foi descontinuado38. Outro inibidor da neprilisina, o ecado-tril, foi testado em um estudo de doses incrementais em 279 pacientes com IC sistólica, sem qualquer evidência de eficácia e com mais mortes no grupo ecadotril, sendo des-continuado39. Nessa mesma linha de pesquisa de inibidores de neprilisina (iNEP), Ksander et al., em 1995, descreveu o sacubitril, um iNEP capaz de reduzir tanto as pressões de átrio direito e capilar pulmonar quanto de promover a natriu-rese37,40 – esse componente tornar-se-ia parte do LCZ696, que será comentado adiante. Contudo, pelas propriedades acima demonstradas, esperava-se que o iNEP fosse útil no manejo da hipertensão arterial e IC, mas seus benefícios foram modestos ou mesmo não documentados em alguns estudos39, possivelmente por suas ações tanto vasodilatado-ras quanto vasoconstritoras, sendo que um efeito pode neu-tralizar o outro34. De fato, os iNEPs isolados apresentaram pouco efeito na pressão arterial ou IC39. Um provável outro efeito causado pelos iNEPs e que possivelmente neutraliza suas as ações vasodilatadoras e natriuréticas é a elevação dos níveis de angiotensina II circulantes41.

Nesse sentido fisiopatológico, o próximo passo foi a criação de uma molécula que causasse tanto a inibição da neprilisina quanto da enzima de conversão da angiotensina, o que foi alcançado em 1994. O omapatrilato foi a droga dessa classe que mais foi testada em ensaios clínicos, com resultados expressivos na redução adicional de pressão ar-terial em relação ao lisinopril, além de aumento da excreção de ANP, evidenciando sua inibição adicional da neprilisina42. Na sequência, o omapatrilato foi novamente comparado ao lisinopril em um ensaio clínico randomizado chamado IMPRESS, que incluiu 573 pacientes com IC sistólica, com um robusto benefício em favor do omapatrilato43.

Esse entusiasmo fomentou o cenário para um estudo maior, fase III, o OVERTURE trial, que comparou o efeito do omapatrilato em relação ao enalapril em 5.770 pacien-tes com IC44. Não houve diferenças no desfecho primário (mortalidade total e hospitalizações por IC), mas houve uma significante redução no desfecho secundário composto por morte cardiovascular e hospitalizações. Entretanto, a ocor-rência maior de angioedema no grupo que utilizou omapa-trilato gerou iniciativas no sentido de esclarecer a frequên-cia elevada desse efeito colateral grave. Nesse contexto, o estudo OCTAVE comparou os efeitos do omapatrilato em relação ao lisinopril em 25.302 pacientes hipertensos, com maior redução da pressão arterial no grupo omapatrilato, mas com uma incidência maior e mais grave de angioede-ma (2,17% versus 0,68% no grupo lisinopril), especialmente em afrodescendentes45. Esse aumento na incidência de an-gioedema foi atribuído ao sinergismo de ação da inibição da enzima de conversão de angiotensina associado à inibição da neprilisina pelo omapatrilato, resultando em acentuação da inibição da degradação da bradicinina46. Essa constata-ção levou ao arrefecimento temporário dos esforços para o desenvolvimento desta classe dos inibidores combinados.

O próximo passo seria a supressão do sistema renina-

-angiotensina-aldosterona e inibição da neprilisina sem causar o efeito adverso principal, o angioedema, causa-do pela inibição da degradação da bradicinina. Isso foi alcançado com a utilização de um bloqueador de receptor de angiotensina (BRA) no lugar dos IECA, uma vez que os BRA não inibem a degradação da bradicinina, com menor risco de angioedema. A molécula resultante, de nome LCZ696, é um complexo supramolecular formado por 6 moléculas de valsartan com 6 moléculas da pró--droga inibidora da neprilisina, chamada sacubitril – a ação simplificada da droga encontra-se na figura 2. O LCZ696, comparado ao valsartan isolado, em 1328 pa-cientes hipertensos, causou maior redução das pressões sistólica, diastólica e de pulso47, com boa tolerância e sem evidências de aumento de tosse ou angioedema. A ação dupla dessa droga a coloca no centro de dois sistemas importantes com efeitos significativos na circulação e ou-tros tecidos – o sistema renina-angiotensina –aldosterona (SRAA) e sistema peptídeo natriurético (Figuras 2 e 3)34.


Figura 2. Inibição combinada angiotensina-neprilisina na IC. Papel central do LCZ696 na regulação cardiovascular. A ativação do sis-tema simpático (SNS) e sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é parte da fisiopatologia da IC sistólica. O SRAA atua no angiotensinogênio para a produção de angiotensina I; a enzima de conversão de angiotensina (ECA) catalisa a formação da an-giotensina II (AngII), que atua em seu receptor AT1R, cuja ação biológica inclui a produção de aldosterona pelo córtex adrenal. Bloqueadores β1, iECA, BRA e bloqueadores de receptor mine-ralocorticoide bloqueiam o SNS e SRAA em vários níveis; iECA bloqueia também a degradação da bradicinina. O aumento do estresse parietal, também presente na IC sistólica, estimula o sistema peptídeo natriurético (SPN) com liberação de ANP e BNP, que por sua vez ativam o receptor do peptídeo natriurético A, guanilil-ciclase, GMPc e proteína quinase G, com resultante vaso-dilatação, natriurese, diurese e inibição de fibrose. ANP também bloqueia a síntese de renina. A neprilisina (NEP) quebra o ANP, enquanto o inibidor de neprilisina (iNEP) preserva o ANP pelo bloqueio da NEP. O LCZ696 tem dois componentes (um BRA e um iNEP), com bloqueio do SRAA e bloqueio da neprilisina com estimulação das ações do ANP. Linhas verdes e setas: estimulação/ativação. Linhas vermelhas: bloqueio. Adaptado de Braunwald E 34.

Bloqueio β1

↑SNS

↑Renina

↑Ang I

↑Ang II

IC sistólica

NEP

LCZ 696

Receptor peptídeo natriurético A

iECA

ECA

AT1R

Inibidor da neprilisina

Angiotensinogênio

Degradação da

bradicinina

VasocontricçãoProliferação

↑ROS Fibrose

Vasodilatação↓ FibroseRetensão

de Sódio

Aldosterona

Bloqueador de receptor

mineralocorticoide

Bloqueador de receptor

de angiotensina

Natriurese

↑SRAA

↑ANP/BNP

↑Guanilil-ciclase A

↑Proteína G Quinase

↑GMPc

↑SPN/Estresse parietal

Lesão/Sobrecarga cardíaca


66

Simões MV et al


InIbIDORES DA nEpRILISInA nO TRATAmEnTO DA InSuFICIênCIA CARDíACA CRônICA

A capacidade do LCZ696 de inibir simultaneamente o eixo renina-angiotensina-aldosterona e aumentar os PN endógenos foi o racional para o estudo PARAMOUNT-HF, sendo um trial aleatorizado, duplo-cego, de 301 pacientes portadores de ICFEP, comparando valsartan com LCZ696. O desfecho primário foi a alteração no NT-proBNP que, por não ser um substrato da neprilisina, permanece como me-dida acurada para a gravidade da IC. Em quatro semanas, os níveis de NT-proBNP foram reduzidos no grupo LCZ696 e foram reduzidos de forma significativa em 12 semanas, atingindo o desfecho primário, embora com 36 semanas não tenha havido diferença na redução dos níveis de NT-proBNP entre os grupos48. Após 36 semanas, o volume e a dimensão do átrio esquerdo foram também mais reduzidos no grupo LCZ696 e com melhora na classe funcional da NYHA49. Não houve diferença significativa nos efeitos adversos entre os grupos. Seguindo esse racional, está em andamento um estudo mais robusto, com desfechos duros em pacien-tes portadores de ICFEP, o estudo PARAGON-HF já foi iniciado, com a comparação dos efeitos do LCZ696 em relação a valsartan, e será uma esperança para o trata-mento dessa doença.

Por fim, um estudo robusto, o PARADIGM-HF, compa-rou o LCZ696 com enalapril em 8.442 pacientes sintomá-ticos portadores de IC sistólica. O estudo foi interrompido precocemente por benefício clínico após uma mediana de seguimento de 27 meses. O LCZ696 reduziu o desfecho primário composto por morte cardiovascular e hospitali-zações por IC em 20% (hazard ratio 0.80, 95% intervalo de confiança 0.73-0.87, p=0.0000004). Redução similar

ocorreu na morte cardiovascular (hazard ratio 0.80; 95% intervalo de confiança 0.71-0.89, p=0.00008) e hospitali-zação por IC (hazard ratio 0.79; 95% intervalo de confiança 0.71-0.89, p=0.00008)50. Mortalidade por todas as causas também foi reduzida em 16% (hazard ratio 0.84; intervalo de confiança 0.76-0.93; p<0.0002). Não houve aumento de tosse no grupo LCZ696, mas esse grupo apresentou maior tendência à angioedema (não estatisticamente sig-nificativa) e à hipotensão arterial, sendo que esta última não levou à descontinuação da medicação 34. Esses re-sultados devem ser analisados no contexto de outros es-tudos que estabeleceram os iECA como padrão ouro de tratamento na IC. LCZ696 resultou em redução adicional de mortalidade como o SOLVD-T que estabeleceu o iECA como terapia de primeira linha, sendo que a dose média utilizada de enalapril no PARADIGM-HF foi superior à dose utilizada no SOLVD-T48.

As implicações clínicas dos PN na IC indicam que o nível sérico dos PN representa uma das ferramentas mais efetivas para uma terapêutica guiada por biomarcador na IC4 e um marcador útil para monitorar o curso da doença em relação aos benefícios das estratégias de tratamento. Contudo, dado a resultados conflitantes em diferentes estu-dos, há um baixo nível de recomendação da terapia guiada por PN em IC sistólica crônica.

Uma meta-análise recente incluiu 12 estudos clínicos randomizados e mostrou que, em pacientes com IC sistó-lica crônica, a terapia guiada por PN reduziu a mortalidade por todas as causas e hospitalizações relacionadas à IC51. Dados dessa meta-análise também sugerem que pacientes acima de 75 anos provavelmente se beneficiam menos des-sa estratégia, talvez devido a maior taxa de comorbidades51.

Figura 3. Mecanismo de ação do LCZ696. A estimulação do sistema peptídeo natriurético e sistema renina-angiotensina-aldosterona pro-movida pela IC é antagonizado pela ação do LCZ696, que possui o valsartan (um BRA) que atua bloqueando o receptor AT1, e o sacubitril, uma pró-droga que é um inibidor da neprilisina (convertido em LBQ657), impedindo a degradação do ANP, BNP e CNP, bem como de outras substâncias vasoativas. Adaptado de Valderny O, et al.48.

Insu

ficiê

ncia

ca

rdía

ca

pro-BNP

NT-proBNP (não é substrato para a neprilisina

ANP, BNP, CNPAdrenomedulina

Subastância PBradicinina

AngiotensinaOutros

LCZ 696

Receptor AT1

Angiotensinogênio (secreção hepática)

Angiotensina I

Angiotensina II

VasocontricçãoElevação da pressão arterialAumento do tônus simpáticoElevação da aidosteronaAumento da fibroseHipertrofia ventricular

VasodilataçãoRedução da pressão arterialRedução do tônus simpáticoRedução dos níveis de aidosteronaNatriurese / Diurese

Sistema Renina Angiotensina

Receptor peptídeo natriurético

neprilisina

valsartan

LBQ657

sacubitril (ahu377)

FragmentosInativos

67

TRATAmEnTO DA InSuFICIênCIA CARDíACA AGuDA

Na IC, os incrementos habituais dos PN são inefe-tivos no alívio da sobrecarga volêmica. Uma estratégia de tratamento utilizada foi a administração exógena do nesiretide, uma forma recombinante do BNP humano, para o tratamento da IC aguda. No estudo VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure trial), o nesiretide melhorou a dispneia em 3 horas comparado com placebo e reduziu mais a pressão capilar pulmonar comparada com a nitroglicerina15. Entretanto, análise dos dados indicou que essa medicação poderia piorar a função renal e aumentar o risco de mortalidade, além de associa à hipotensão arterial significativa52. No maior estudo clínico para testar diretamente a eficácia do nesiretide na IC agu-da, o ASCEND (The Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiretide in Decompensated Heart Failure Trial), parti-cipantes com IC aguda foram aleatorizados para receber

nesiretide ou placebo, além do tratamento usual para IC aguda53. O uso do nesiretide não reduziu a mortalidade ou hospitalizações por IC em 30 dias, mas foi associado a uma redução não significante na dispneia. Adicionalmente, nenhum estudo mostrou impacto significativo em desfe-chos cardiovasculares na IC pela administração tanto do ANP quanto do BNP recombinante, mantendo em aberto o debate dos reais benefícios dessa estratégia de tratamento em IC aguda4.

Na IC aguda, a medida do BNP acarretou melhor acurá-cia diagnóstica, redução da taxa de hospitalização e admis-são em unidades de terapia intensiva, além de efeitos favo-ráveis nos custos do tratamento e taxas de mortalidade4, 54.

COnFLITOS DE InTERESSEOs autores declaram não possuir conflitos de inte-

resse na realização deste trabalho.


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/ REvISãO/REvIEw

RESumOInsuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica com morbidade e mortalidade

crescentes nas últimas décadas. Na sua fisiopatologia, além do modelo hemodinâmi-co, têm sido enfatizados os conceitos de ativação neuro-hormonal, de remodelamento ventricular e, mais recentemente, fatores inflamatórios e protrombóticos. Esta revisão tem o objetivo de descrever os biomarcadores inflamatórios mais estudados na IC e os principais mecanismos da complexa relação entre IC e inflamação, considerando que tais biomarcadores podem representar futuros alvos terapêuticos na IC ou auxiliar na identificação de subgrupos de IC mais suscetíveis a intervenções terapêuticas que envolvam algum aspecto de modulação da inflamação nesta síndrome.

Descritores: Insuficiência Cardíaca; Inflamação; Fisiopatologia.

AbSTRACTHeart Failure (HF) is a clinical syndrome with growing morbidity and mortality in recent decades. In its physiology, besides the hemodynamic model, the concepts of neurohor-monal activation and ventricular remodeling have been emphasized, and more recently, inflammatory and prothrombotic factors. The aim of this review is to describe the inflam-matory biomarkers most widely studied in HF, and the main mechanisms involved in the complex reaction between HF and inflammation, considering that these biomarkers can represent future therapeutic targets in HF, or assist in the identification of HF subgroups that are more susceptible to therapeutic interventions involving some aspect of modulation of the inflammation in this syndrome.

Descriptors: Heart Failure; Inflamation; Physiopahology.

Germano Emílio Conceição Souza

Centro de Insuficiência Cardíaca e Transplante do Hospital Alemão Oswaldo Cruz.Núcleo de Insuficiência Cardíaca do Instituto do Coração - InCor-HCFMUSP.

Correspondência:Rua Dr Eneas de Carvalho Aguiar 44, São Paulo, SP, Brasil CEP 05403 [email protected]

InTRODuçãOInsuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica que tem

apresentado morbidade e mortalidade crescentes nas últimas décadas. Na sua fisiopatologia, além do modelo hemodinâmi-co predominante nos estudos até a década de 80, têm sido enfatizados os conceitos de ativação neuro-hormonal (princi-palmente em relação ao desbalanço autonômico e à ativação do sistema renina angiotensina aldosterona)1, de remodela-mento ventricular e, mais recentemente, fatores inflamatórios e protrombóticos2. Estes aspectos fisiopatológicos mantém forte vínculo entre si seja na gênese ou na perpetuação desta síndrome3. O objetivo deste artigo de revisão é descrever os biomarcadores inflamatórios mais estudados na IC. Também descreveremos os principais mecanismos descritos nesta complexa relação entre IC e inflamação. A ideia é que tais biomarcadores podem representar futuros alvos terapêuticos na IC ou auxiliar na identificação de subgrupos de IC mais suscetíveis a intervenções terapêuticas que envolvam algum

aspecto de modulação da inflamação nesta síndrome.

O pApEL DA InFLAmAçãO nA IC – CITOCInAS InFLAmATóRIAS

As primeiras descrições relacionando IC e inflamação na era moderna datam de 1956, quando encontrou-se correlação positiva entre níveis de proteína C reativa (PCR) e a gravidade da IC4. Mais recentemente, foi descrita correlação positiva entre o fator de necrose tumoral alfa (TNF alfa) e a gravidade da IC5. Desde então, uma série de citocinas inflamatórias tem sido descritas neste contexto clínico. Nesta síndrome parece haver um desbalanço entre mediadores inflamatórios e antiinflamatórios que resultariam no desenvolvimento ou per-petuação dos sinais e sintomas característicos, bem como explicaria, em parte a evolução natural da doença. A tabela 1 descreve um sumário dos principais mediadores envolvidos na patogênese da IC.

mECAnISmOS DA InFLAmAçãO E InSuFICIênCIA CARDíACA: nOvAS pERSpECTIvAS TERApêuTICAS

mECHAnISmS OF InFLAmmATIOn AnD HEART FAILuRE: nEw THERApEuTIC pERSpECTIvES


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FATOR DE nECROSE TumORAL ALFA (TnF-α)

Este fator, que também é produzido nos cardiomiócitos, herdou seu nome a partir da observação inicial de sua ação inibitória em diversos tipos de células tumorais. Parece que tanto o TNF alfa quanto algumas moléculas correlatas cau-sam apoptose de células miocárdicas via mecanismos de morte celular. Numa análise do estudo VEST encontrou-se correlação entre os níveis deste marcador e o estado fun-cional de pacientes com IC, medido pela classificação da New York Heart Association e que os pacientes que tinham níveis mais elevados de TNF alfa tiveram pior prognóstico. De acordo com os investigadores, este efeito seria devido a uma ação inotrópico-negativa e um distúrbio na sensibi-lidade dos receptores beta-adrenérgicos causada pelo TNF alfa, através do sistema da óxido nítrico sintase indutível (iNOS)6. Novos dados mostram que em pacientes com IC de recente começo os níveis de TNF alfa estão associados a distúrbios tanto da função atrial quanto das funções sistó-lica e diastólica ventricular. Este efeito parece ser exercido através dos receptores para TNF alfa do tipo 1 (TNFR1) e do tipo 2 (TNFR2). Em estudo recente de pacientes após infarto do miocárdio, o TNFR1 foi o melhor preditor inde-pendente de evolução para IC ou morte. Os receptores para TNF alfa 1 e 2, de acordo com dados experimentais, tem efeitos antagônicos no que diz respeito a remodelamento ventricular, hipertrofia, produção do fator nuclear kappa – beta (NFKB), inflamação e apoptose que são observados

na IC. TNFR1 parece promover estes processos, enquanto o TNFR2 parece inibi-los. No entanto, ambos os receptores são necessários para que ocorram as sequelas fisiopatoló-gicas relacionadas à ação do TNF alfa7.

SFAS (FRAGmEnTO ESTImuLADOR DE ApOpTOSE SOLúvEL)

Níveis séricos da proteína estimuladora de apoptose (sFAS) parece se correlacionar positivamente com a gravi-dade da IC e tem sido observada como um índice prognós-tico independente para desfechos clínicos nestes pacientes. Pesquisas recentes mostraram que o risco de hospitalização por piora da IC aumenta com a concentração desta proteína e que este risco é de 2 a 3 vezes maior entre os pacientes com níveis séricos desta proteína no quartil mais elevado em comparação com aqueles que apresentam seus níveis no quartil mais baixo8.

TRAIL (LIGAnTE InDuTORA DE ApOpTOSE RELACIOnADA AO TnF ALFA)

Esta proteína indutora de apoptose é uma molécula de conexão associada ao TNF alfa. Os níveis da TRAIL estão elevados na IC. Parece que essa proteína desempenha im-portante papel na ruptura de placas ateromatosas e, portanto, atua como gatilho do infarto agudo do miocárdio, que é uma das várias causas de IC. No entanto, níveis da TRAIL solú-vel tem uma correlação inversa com a presença de doença aterosclerótica coronária. Através de um estudo recente que examinou 351 pacientes com IC avançada, associou-se níveis elevados de TRAIL solúvel com melhor prognóstico9.

OuTRAS mOLéCuLAS LIGADAS Á FAmíLIA DO TnF ALFA

Várias moléculas pertencentes à família do TNF alfa tem sido implicadas na fisiopatologia da IC. Tais moléculas in-cluem CD27/CD27L, CD30/CD30L e CD40/CD40L. Essas moléculas parecem se expressar em maior proporção no miocárdio de pacientes com miocardite e cardiomiopatia dilatada. Níveis de CD40L, em particular, têm sido encontra-dos em pacientes com IC aguda seguindo um infarto agudo do miocárdio, em comparação com indivíduos sadios. Ní-veis mais altos da CD40L também têm sido encontrados em pacientes com IC crônica em comparação com controles saudáveis, independente da etiologia da IC. Finalmente, os níveis da CD40L parecem estar relacionados com pior prognóstico da IC.10

InTERLEuCInA 6 (IL-6)A IL-6 é uma citocina com efeitos pró-inflamatórios. Sua

elevação no soro tem significância prognóstica para o de-senvolvimento da IC. Níveis elevados de IL-6 em idosos foram preditores independentes de desenvolvimento de IC no futuro. Estudos têm demonstrado que IL-6 correlaciona-se com o status funcional (New York Heart Association) em pacientes portadores de IC. Além disso, seus níveis cor-relacionaram-se com pior função tanto de átrios como de ventrículos. No nosso meio, foi descrito que os níveis de IL-6 estiveram mais elevados entre pacientes com IC de etiologia

Efeitos pró-inflamatóriosTNF-αsTNFR1sTNFR2sFasCD40LTRAILActivina AMieloperoxidasePentraxina-3RANTESPCRIL-6Cardiotrofina 1IL-8MCP-1MIP 1a

Efeitos anti-inflamatóriosIL-10IL-18

Efeitos inflamatórios e anti-inflamatóriosAdiponectina Resistina

TNF-α: fator de necrose tumoral alfa;sTNFR1/sTNFR2:recepor solúvel do TNF alfa 1 e 2; TRAIL: ligante indutora de apoptose relacionada ao TNF alfa; RANTES: regulated on ac-tivation normally T-cell expressed and secreted; PCR: proteína C reativa; IL: interleucina; MCP: proteína quimioatratora de macrófagos; MIP: proteína inflamatória de macrófagos.

Tabela 1 Agentes pró-inflamatórios e anti-inflamatórios que en-contram-se elevados em pacientes com insuficiência cardíaca.


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chagásica do que naqueles com etiologia não-chagásica11.A Cardiotrofina-1 também pertence à família da IL-6.

Essa é uma citocina que compartilha um sistema de re-ceptores com a IL-6, estando associada a diversos tipos de eventos cardiovasculares adversos. Sua produção parece estimular o remodelamento ventricular. A dosagem dos ní-veis de cardiotrofina-1 tem valor prognóstico adicional à dosagem isolada de peptídeo natriurético do tipo B (BNP)12.

ACTIvInA AA activina A pertence à família do fator transformador

do crescimento beta (TGF beta). Existe ampla evidência do papel desta citocina em diversos contextos de processos inflamatórios, inclusive na IC. Níveis elevados da activina A estiveram correlacionados com gravidade dos pacientes portadores de IC, determinados por parâmetros clínicos, laboratoriais e hemodinâmicos13. Existem dados que su-gerem possível papel na patogênese no remodelamento miocárdico ventricular. Ela parece causar regulação para cima (up regulation) de proteínas quimioatrativas de mo-nócitos (MCP-1) por células miocárdicas, portanto, contri-buindo para a inflamação local. Além disso, também tem sido implicadas na alteração na expressão dos genes responsáveis pela produção dos peptídeos natriuréticos14.

CITOCInAS ORIGInÁRIAS DE ADIpóCITOSResistina e adiponectina são proteínas com propriedades

pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, cuja produção no teci-do adiposo parece estar relacionada com as concentrações de outras moléculas no soro. Altas concentrações de resis-tina têm sido correlacionadas com a presença de doença aterosclerótica coronária. No entanto, outros estudos não encontraram tal correlação. Em um estudo de pacientes com IC, foi notado aumento no risco de desenvolvimento de IC e de prognóstico entre os pacientes com níveis mais elevados de resistina. Achados comparáveis foram vistos no Framingham Offspring Study, que incluiu 2739 pacientes. Uma análise multifatorial mostrou que pacientes com altos níveis de resistina tinham maior chance de desenvolver IC no futuro15. No que tange à adiponectina, existem estudos que encontraram associação entre níveis elevados dessa citocina e maior mortalidade entre pacientes com IC, de maneira independente de outros fatores de risco16.

pROTEínA C REATIvA (pCR)A proteína C reativa é bastante conhecida como uma

proteína de fase aguda produzida pelo fígado em resposta a estímulos a partir de citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e TNF alfa. Embora não seja um biomarcador ideal, a PCR está fortemente ligada a risco cardiovascular. Além disso, a facilidade de sua mensuração o faz um atraente biomarca-dor inflamatório em cardiopatas. Diversos estudos, inclusive no nosso meio, têm demonstrado a importância da PCR na avaliação do status inflamatório em pacientes com IC17. Estudos prospectivos de grande porte tem demonstrado a importância da PCR entre idosos para detectar o risco do desenvolvimento de IC. Recentemente, em um estudo com 4691 pacientes, notou-se que o risco relativo para o desen-volvimento de IC era duas vezes maior entre aqueles com

níveis séricos de PCR > 3mg/L. Dentre os pacientes com IC, os níveis de PCR correlacionaram-se com maior pro-babilidade de hospitalização por IC. Sua correlação com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, porém, é errática18.

mOLéCuLAS DE ADESãOExistem diversas moléculas como a molécula de ade-

são celular vascular -1 (VCAM-1), molécula de adesão intracelular-1 (ICAM-1) e selectinas P, E e L. Estas mo-léculas são expressas na superfície celular e auxiliam na adesão das células a outras células e à matriz extracelular. A expressão de moléculas de adesão é regulada por citoci-nas pró-inflamatórias e sua presença está associada a uma variedade de doenças cardiovasculares. Existe evidência de elevação de níveis plasmáticos de ICAM-1 e VCAM-1 em pacientes com IC de qualquer etiologia, em compa-ração com controles sadios. Além disso, pacientes em IC classe funcional IV da NYHA apresentavam níveis mais altos destas moléculas do que os pacientes em classes funcionais mais baixas. Pacientes com síndromes coroná-rias agudas que se apresentam com níveis elevados de moléculas de adesão têm maior chance de desenvolver IC19. Há correlação, ainda, entre depressão e níveis de ICAM-1 observados em pacientes com IC20.

mIELOpEROxIDASEMieloperoxidase é uma enzima mais frequentemente

encontrada nos grânulos de neutrófilos e monócitos. Ela é liberada quando estas células são ativadas, portanto contribuem para a resposta imune. Dentre suas ações mais bem estudadas, está a catalisação da oxidação do LDL (lipoproteínas de baixa intensidade) contribuindo para a o desenvolvimento de placas ateroscleróticas. Elas também estão envolvidas na disfunção endotelial via redução da disponibilidade de óxido nítrico (NO). Recentemente, em um modelo experimental, foi demonstrado que a mielopero-xidase pode participar no remodelamento e na dilatação do ventrículo esquerdo após um infarto agudo do miocárdio, contribuindo assim para o desenvolvimento de IC21,22. Uma série de estudos têm demonstrado associações entre IC e mieloperoxidase. Em um deles, que incluiu 285 pacientes com IC sintomática e 35 controles sadios, demonstrou-se que pacientes com IC apresentavam níveis mais eleva-dos de mieloperoxidase. Nesses pacientes, os níveis de mieloperoxidase estiveram positivamente correlacionados com a classe funcional pela NYHA, independentemente da etiologia da IC. Além disso, a combinação de níveis séricos de mieloperoxidase e N-terminal pró peptídeo natruiurético do tipo B (NTpro BNP) foi um preditor mais confiável de mortalidade do que o NT-proBNP isoladamente23. Final-mente, o tratamento com rosuvastatina regula o processo inflamatório em pacientes com IC pela redução dos níveis séricos de mieloperoxidase24.

pEnTRAxInA-3Trata-se de uma longa pentraxina que é produzida por

uma grande variedade de células em resposta ao estímulo inflamatório, como IL-1 ou TNF alfa. Portanto, níveis plas-máticos de pentraxina-3 aumento em poucas horas após a


MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: NOVAS PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS

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administração experimental de citocinas pró-inflamatórias. Esses níveis parecem estar elevados no infarto agudo do miocárdio. Em pacientes com IC, estes níveis não só es-tão elevados em relação a controles sadios com também estão relacionados com a classe funcional da NYHA e com eventos cardiovasculares adversos25.

Além das moléculas acima descritas, muitas outras molé-culas inflamatórias e citocinas têm sido estudadas em relação à IC. Alguns desses estudos estão sumarizados na tabela 2.

colágeno têm sido observada em animais com superex-pressão de TNF alfa30. Finalmente, a administração de IL-10 em animais causou redução em processos inflamatórios após a indução de infarto do miocárdio31. O mesmo ocorre após bloqueio da ação do NFKB, quando há uma relativa inibição do remodelamento após infarto agudo do miocárdio induzido de forma experimental.

EFEITO DAS CITOCInAS nO EnDOTéLIOPacientes com IC apresentam, caracteristicamente, dis-

função endotelial que não apenas causa disfunção miocár-dica, mas também é responsável por reduzir o suprimento sanguíneo para órgãos periféricos. Isso explica, em parte, alguns aspectos clínicos da síndrome de IC, como redução da tolerância ao exercício e disfunção hepática. Citocinas inflamatórias causam disfunção endotelial de diversas for-mas. Primeiro, essas citocinas induzem a produção de mo-léculas de adesão e citocinas por células endoteliais, que por sua vez aumentam a resposta inflamatória na parede vascular, levando a um ciclo vicioso que causa excessiva ativação endotelial na IC. Secundariamente, as citocinas alteram o equilíbrio entre vasodilatadores endógenos como o óxido nítrico (NO) e vasoconstrictores (como a endo-telina-1), causando um estado de vasoconstricção. Este mecanismo é particularmente importante, uma vez que intervenções com medicamentos que possam aumentar a biodisponibilidade do NO podem melhorar a função en-dotelial na IC. Terceiro, diversos estudos tem demonstrado que moléculas da família do TNF alfa podem diretamen-te induzir apoptose de células endoteliais, gerando mais disfunção endotelial. Além disso, é importante mencionar a capacidade das citocinas em estimular a produção de espécies reativas de oxigênio, que por sua vez causam mais disfunção endotelial32.

EFEITO DAS CITOCInAS nOS múSCuLOS (CAquExIA) E OuTROS óRGãOS

IC crônica é uma síndrome que cursa com distúrbios nas funções de múltiplos órgãos e sistemas. Portanto, além da lesão miocárdica, os seus efeitos se estendem para a função do sistema gastrointestinal, para o sistema urinário e para os músculos esqueléticos. Caquexia cardíaca é ca-racterizada pela perda de massa e atrofia dos músculos e tecidos em outros órgãos. A caquexia é acompanhada por anorexia, perda ponderal, perda de massa muscular e cordura corpórea, além de mudança no metabolismo de glicose e lípides pelo fígado, o que confere um pior prog-nóstico para a síndrome de IC. Caquexia é considerada um resultado da interação entre várias citocinas, neuro-peptídios, hormônios de stress e fatores intermediários no metabolismo lipídico. Uma vez que o TNF alfa era chamado, inicialmente de “caquexina”, não é supreendente que as citocinas inflamatórias desempenhem um papel central na patogênese da caquexia cardíaca. Portanto, estudos tem mostrado que TNF alfa, IL-1 e IL-6 estão relacionados à proteólise, alterações non metabolismo lipídico, atrofia mus-cular e com apoptose de células musculares, seguida de perda ponderal33. Portanto, a caquexia cardíaca ocorre não somente pela ativação neuro-humoral da IC, mas também pela inflamação sistêmica que a acompanha.

Disfunção sistólicaHipertrofia ventricularDepressãoAtivação da programação genética fetalDisfunção endotelialApoptose de células miocárdicasDistúrbios da estrutura miocárdica e da matriz extracelular

Tabela 2. Potenciais mecanismos de ação de citocinas inflamatórias na síndrome de IC.

RELAçãO EnTRE CITOCInAS InFLAmATóRIAS E IC

Diversos estudos têm documentado o papel patogênico da inflamação na IC e em particular cas citocinas inflamató-rias. A chamada “hipótese das citocinas” (Tabela 2) postula que a progressão da IC deve-se, pelo menos em parte, à ação destrutiva desses fatores e que muitas das sequelas da IC se devem às citocinas inflamatórias.

EFEITO DAS CITOCInAS DA FunçãO vEnTRICuLAR

Achados de diversos estudos têm demonstrado os efeitos de citocinas pró-inflamatórias na função ventricu-lar. Dados recentes mostram que citocinas inflamatórias como o TNF alfa, TNFR1 e IL-6 estão relacionadas com alteração de índices ecocardiográficos de função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. Dados experimentais têm demonstrado que a redução dos níveis de citocinas inflamatórias no miocárdio inibe a progressão da disfunção ventricular na IC26. Portanto, após a indução de um infarto agudo do miocárdio em animais, o bloqueio da ação do fator nuclear kappa-beta (NFKB), um agente que regula processos inflamatórios, parecem melhorar a função ven-tricular sistólica e diastólica27,28.

EFEITO DAS CITOCInAS InFLAmATóRIAS nO REmODELAmEnTO vEnTRICuLAR

Remodelamento ventricular é a mudança no formato, tamanho e composição do músculo cardíaco em resposta a agentes danosos. Citocinas inflamatórias exercem efeitos significativos nesse processo. A maior parte dos dados nes-se sentido provêm de estudos com IL-1 e TNF alfa. Dados experimentais que a falta de IL-1β e IL-18 reduzem a dilata-ção ventricular após um infarto agudo do miocárdio29. Além disso, dilatação ventricular e mudança na composição do


Souza GEC

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EFEITOS DAS CITOCInAS nA HEmATOpOESE

Anemia é um aspecto comum da IC crônica e exacerba a piora de capacidade funcional, por reduzir adicionalmente a tolerância ao exercício e cansaço. Além disso, anemia está associada à pior prognóstico, de forma independente de outros fatores prognósticos na IC. A anemia que acompa-nha a IC deve-se a diversos fatores, como a supressão da função da medula óssea, redução da absorção de ferro no intestino e hemodiluição. Inflamação sistêmica é um efetor que todos estes aspectos fisiopatológicos têm em comum. Especificamente, TNF alfa, IL-1 e IL-6 interferem com a pro-dução de eritropoietina e causam resistência à sua ação34. Além disso, citocinas inflamatórias parecem ter um efeito direto de toxicidade sobre a medula óssea, induzindo dis-túrbios de hematopoese através da indução de apoptose de células progenitoras35, mesmo mecanismo observado em distúrbios hematopoiéticos em modelos experimentais de IC36. Também é conhecido que, em condições caracte-rizadas por inflamação crônica, a IL-6 induz a formação de hepcidina pelos hepatócitos, que inibe a liberação de ferro por macrófagos e a absorção intestinal desse elemento, gerando redução de suas reservas. Isto também se aplica à IC quando os níveis de IL-6 estão sabidamente elevados37.

EFEITOS DAS CITOCInAS nO HumORIC e depressão frequentemente coexistem. Tal asso-

ciação confere piora prognóstico para ambas as síndro-mes em termos de mortalidade e de qualidade de vida. O “modelo das citocinas” propõe que citocinas inflamatórias estão implicadas na patogênese da depressão38. Estudos têm demonstrado que citocinas pró-inflamatórias como o TNF alfa, IL-2 e IL-6 estão elevadas tanto na IC quanto na depressão e que seu aumento está relacionado com a

sintomatologia de depressão39. Além disso, medicamentos antidepressivos como inibidores de receptação de seroto-nina (IRS), inibidores de receptação de norepinefrina (IRN) e antidepressivos tricíclicos (ADT), quando administrados a pacientes com depressão e IC, reduzem os níveis de citocinas inflamatórias como TNF alfa e PCR. O nível de redução nesses agentes inflamatórios dependem do tipo de antidepressivo administrado, uma vez que pacientes tratados com IRS geraram menor redução do que aqueles tratados com ADT ou IRN40.

COnSIDERAçõES FInAISPacientes com IC caracterizam-se também por inflama-

ção sistêmica evidenciada por elevados níveis de diversas citocinas inflamatórias. O grau de elevação destas citocinas reflete a gravidade da síndrome num dado paciente. Embora os mecanismos precisos do efeito de cada uma destas citocinas inflamatórias ainda não estejam plenamente es-clarecidos, existe um acúmulo progressivo de evidências apontando para um papel central da inflamação tanto no desenvolvimento quanto na perpetuação da síndrome de IC. Este papel passa não somente em relação aos efeitos diretamente demonstráveis no miocárdio, mas também em outros órgãos, contribuindo para a morbimortalidade dessa síndrome. Estudos futuros são necessários para investigar mecanismos de ação e possíveis intervenções terapêuticas direcionadas para alvos moleculares decorrentes destas in-vestigações fisiopatológicas.

COnFLITOS DE InTERESSE

Os autores declaram não possuir conflitos de inte-resse na realização deste trabalho.

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74


Souza GEC

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REvISãO/REvIEw

RESumOA insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN) é uma epidemia car-

diovascular emergente e hoje representa mais de 50% dos casos de IC. Este fenótipo compromete principalmente mulheres e idosos e está associado com múltiplas comor-bidades como diabetes, hipertensão arterial, fibrilação atrial e obesidade. O diagnóstico da ICFEN na prática clínica é complexo necessitando para sua confirmação da realização de exames de imagem cardíaca em particular o eco Doppler tecidual e o emprego de biomarcadores, para confirmar a presença de disfunção diastólica (déficit de relaxamento, rigidez ventricular e pressões de enchimento elevadas) e alterações estruturais cardíacas. Estudos clínicos randomizados, utilizando medicamentos efetivos para IC com fração de ejeção reduzida, não demonstraram benefícios sobre a mortalidade para pacientes com ICFEN, possivelmente devido a problemas relacionados a correta compreensão da fisiopatologia da síndrome. Novas abordagens terapêuticas vêm emergindo a partir dos recentes mecanismos fisiopatológicos que envolvem a proteína titina, o estresse oxidativo e a matriz extracelular.

Descritores: Insuficiência cardíaca; Ecocardiografia Doppler.

AbSTRACTHeart failure with normal ejection fraction (HFNEF) is an emerging cardiovascular

epidemic that today represents more than 50% of cases of HF. This phenotype mainly affects women and the elderly, and is associated with multiple comorbidities, such as diabetes, arterial hypertension, atrial fibrillation, and obesity. The diagnosis of HFNEF in clinical practice is complex, requiring cardiac imaging exams for its confirmation, particularly tissue Doppler echocardiography and the use of biomarkers, to confirm the presence of diastolic dysfunction (relaxation deficit, ventricular rigidity, and high filling pressures) and structural changes in the heart. Randomized clinical trials using effec-tive medications for HF with reduced ejection fraction have not shown any benefits in mortality for patients with HFNEF. This may be due to an incorrect understanding of the physiopathology of the syndrome. New therapeutic approaches have emerged, following recent physiopathological mechanisms involving the titin protein, oxidative stress, and the extracellular matrix.

Descriptors: Heart failure; Doppler Echocardiography.

Evandro Tinoco Mesquita1

Antonio José Lagoeiro Jorge2

1. Professor de Cardiologia da Universidade Federal Fluminense; Diretor Médico do Pró Cardíaco RJ.2. Professor da Pós Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense.

Correspondência: Rua Minitro Otavio Kelly 500,apto 1506, Icarai - Niteroi/Rj, CEP 24220 [email protected]

InTRODuçãOA insuficiência cardíaca (IC) é hoje a principal causa de

internação no Brasil em indivíduos acima de 60 anos e seu fenótipo IC com fração de ejeção normal (ICFEN), descrita inicialmente em 1984 por Dougherty AH e cols1 e, poste-riormente por Topol2, vem se tornando progressivamente a forma mais prevalente de apresentação da IC3. ICFEN pode

ser definida com uma síndrome clínica na qual o coração é incapaz de oferecer a quantidade de oxigênio para os tecidos ou só o fazer com elevadas pressões de enchimento do ventrículo esquerdo em repouso ou no exercício, apesar da fração de ejeção normal (FEVE ≥ 50%)4. O termo ini-cialmente utilizado para caracterização desses pacientes foi IC diastólica, porém como disfunção diastólica se encontra

InSuFICIênCIA CARDíACA COm FRAçãO DE EJEçãO nORmAL - nOvAS ExpECTATIvAS

nO DIAGnóSTICO E TERApêuTICA

HEART FAILuRE wITH nORmAL EJECTIOn FRACTIOn – nEw ExpECTATIOnS In DIAGnOSIS AnD THERApY


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Mesquita ET e Jorge AJL

presente em pacientes assintomáticos e também naqueles que apresentam IC com fração de ejeção reduzida (ICFER) o mesmo vem sendo substituído nos últimos anos por IC com fração de ejeção preservada ou normal5.

A ICFEN é mais prevalente entre indivíduos do sexo femi-nino, idosos, obesos, diabéticos, com hipertensão arterial e fibrilação atrial. Outras comorbidades são comuns tais como: doença renal crônica (DRC), anemia, depressão e doença pulmonar crônica (DPOC), e podem interferir diretamente na sua fisiopatologia, acelerarando a progressão da ICFEN6. A prevalência da ICFEN varia de 1,1 a 5,5% dependendo da idade e outras variáveis como critérios e métodos diagnós-ticos, podendo aumentar para 3,1 a 5,5% quando estudos avaliam apenas populações com idade > 60 anos7-9.

Estudos epidemiológicos na América Latina sobre ICFEN são escassos, na revisão de Bocchi e cols10 foi demonstrado uma prevalência de ICFEN menor que ICFER tanto em pa-cientes ambulatoriais como internados ao contrário do que é observado em países desenvolvidos. O nosso grupo ao estudar uma população atendida por médicos de família na cidade de Niterói, RJ, observou uma prevalência de ICFEN de 64,2%11. Estudo epidemiológico de prevalência de IC em área rural na cidade Valença, RJ mostrou que a prevalência de ICFEN era semelhante a ICFER12.

A hipertensão arterial é a causa mais comum acome-tendo mais de 60% dos pacientes com ICFEN13,14. Outras condições como obesidade, diabetes, doença arterial co-ronariana (DAC), cardiomiopatias restritivas e cardiomio-patia hipertrófica, que são associadas com o desenvolvi-mento de disfunção diastólica também contribuem para a progressão para ICFEN15-17.

As comorbidades cardiovasculares e não cardiovascu-lares são comuns em pacientes com ICFEN. O seu reco-nhecimento é importante, pois a presença de comorbidades piora o prognóstico, agrava a sintomatologia e interfere com a resposta terapêutica da doença. Nosso grupo estudando ICFEN em pacientes ambulatoriais observou que hiperten-são arterial, fibrilação atrial, DRC, diabetes e anemia são as comorbidades mais prevalentes em ICFEN18.

A ICFEN envolve diversos mecanismos fisiopatológicos sobre os quais existem ainda controvérsias como anormali-dades no mecanismo de disfunção endotelial, sucção ventri-cular / alterações do relaxamento ventricular, rigidez do ven-trículo esquerdo, rigidez vascular, função do átrio esquerdo e isquemia miocárdica. As alterações na função diastólica frequentemente presentes em pacientes com ICFEN são causadas por uma piora do relaxamento ventricular e/ou um aumento da rigidez ventricular e pode resultar em altas pressões de enchimento em repouso e durante o exercício, causando a dispneia e a intolerância ao esforço19.

DIAGnóSTICOO diagnóstico de ICFEN é mais complexo e desafia-

dordo que na ICFER, já que nessa última a presença de sinais e sintomas de IC com a FEVE < 50% completa o diagnóstico na maioria dos casos. Na ICFEN três condi-ções necessitam obrigatoriamente serem preenchidas para confirmar o diagnóstico:

a) Sinais e ou sintomas de IC;b) FEVE ≥ 50% com VE de cavidade normal (volume

diastólico final indexado < 97 mL/m2); c) Presença de alterações estruturais do VE ou de dis-

função diastólica do VE19.Cardiologistas e generalistas têm hoje um importante

desafio que é caracterizar pacientes assintomáticos em risco para ICFEN definidos pela ACCF/AHA como está-gios A e B de IC. Pacientes em estágio A são aqueles que apresentam fatores de risco maiores para ICFEN como hi-pertensão arterial, diabetes, obesidade e doença coronária na ausência de sintomas ou sinais de IC e sem alterações estruturais e funcionais cardíacas20. No estágio B os indi-víduos já apresentam anormalidades eletrocardiográficas (hipertrofia do ventrículo esquerdo) e ou do ecocardiograma com Doppler tecidual (EDT) (HVE, fibrose miocárdica e disfunção diastólica)20 (Figura 1).

SInAIS E SInTOmASSinais e sintomas de IC têm baixa sensibilidade e

especificidade em pacientes com ICFEN, particularmente por serem pacientes idosos com múltiplas comorbidades, necessitando do médico elevado grau de suspeita clínica e apoio de métodos de cardioimagem, em particular o EDT e dosagem de peptídeos natriuréticos21.

Do ponto de vista clinico para o diagnóstico de ICFEN existem dois modelos que observamos na prática clínica diária. O primeiro de indivíduos atendidos na sala de emer-gência com ICFEN descompensada, frequentemente com quadro de edema agudo de pulmão hipertensivo associado ou não a fibrilação atrial, no qual a avaliação objetiva da FEVE maior ou igual a 50% confirma o diagnóstico22.

O segundo modelo, comum na prática clínica, são os indivíduos atendidos no consultório com queixa de disp-neia relacionada ao esforço sem evidências clinicas de congestão pulmonar ou sistêmica, frequentemente idosos, hipertensos, utilizando diuréticos e, com múltiplas comor-bidades19. O consenso europeu sobre ICFEN publicado em 2007 sistematizou a abordagem ambulatorial para pacientes com suspeita clínica de ICFEN que incorporou o emprego do EDT e dos peptídeos natriuréticos para con-firmar ou excluir ICFEN19.

Figura 1. Estágios de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal.

Principais fatores de risco (estágio A) para ICFEN que podem levar a disfunção diastólica assintomática (estágio B) até o aparecimento dos sinais e sintomas (estágio C). HAS hipertensão arterial; ICFEN insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal; IC insuficiência cardíaca.

Estágio A

idade ICFENHAS

ObesidadeHipertrofia

VE

DisfunçãodiastólicaDiabetes

Estágio B ICsintomática


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ECOCARDIOGRAmA COm DOppLER TECIDuAL

O ecocardiograma com Doppler transtorácico, apesar de ser o mais utilizado em nosso meio, apresenta limi-tações, pois não comporta uma adequada avaliação da função diastólica. O EDT é um método mais apropriado, pois permite a medida do relaxamento ventricular (E’) e das pressões de enchimento do VE (relação E/E’) que somadas à medida da relação E/A, do volume do átrio esquerdo e da massa do VE, oferece uma melhor avaliação da função dias-tólica19. O EDT seria então o melhor método para avaliação da disfunção diastólica, porém existem limitações causadas pelo envelhecimento e aspectos técnicos relacionados à execução do exame. Recentemente, as Sociedades Ame-ricana e Europeia de Ecocardiografia desenvolveram uma diretriz para a avaliação da função diastólica ventricular e uma nova padronização para avaliação das câmaras car-díacas23,24. Nesse documento, os valores de normalidade dos parâmetros ecodopplercardiográficos são relacionados com a faixa etária (Tabela 1) e é dado ênfase às novas técnicas do EDT e do estresse diastólico para a correta caracterização da disfunção diastólica D25.

valiosa com potencial para identificar pacientes com piora da capacidade funcional e aumento das pressões de enchi-mento do VE e ou da pressão arterial pulmonar, ajudando a identificar casos duvidosos de ICFEN26.

O ecodopplercardiograma de estresse com utilização de um ciclo ergômetro supino é tecnicamente factível para demonstrar as mudanças da relação E/E’ e de variações da pressão sistólica da artéria pulmonar com o exercício, além de permitir uma imagem contínua do coração e a obtenção das medidas de enchimento do VE imediatamente na fase de recuperação, o que é importante na interpretação das mudanças na função diastólica27.

O teste cardiopulmonar pode ser utilizado para diferen-ciar pacientes que apresentam quadro de dispneia devido ICFEN daqueles com dispneia por DPOC. Porém o teste cardiopulmonar não se mostrou útil para separar pacientes com ICFEN e ICFER28.

bIOmARCADORESPeptídeos natriuréticos são biomarcadores capazes

de avaliar a atividade neuro-hormonal e podem auxiliar no diagnóstico e prognóstico da IC e são os mais utilizados na ICFEN. Os peptídeos natriuréticos são capazes de avaliar de modo rápido a disfunção do VE sendo uma ferramenta útil principalmente na sala de emergência. Em relação à ICFEN já está bem estabelecido que valores de peptídeos natriuréticos são inferiores aqueles observados em pacien-tes com ICFER quando admitidos na sala de emergência29.

O peptídeo natriurético é produzido a partir do au-mento do estresse miocárdico, dessa forma explicando porque pacientes com dilatação ventricular (ICFER) pos-suem valores maiores que os pacientes com volume do VE normal (ICFEN)29.

Uma das dificuldades em relação aos peptídeos natriu-réticos diz respeito ao valor de corte para excluir ou diagnos-ticar IC na atenção primária que ainda se mostra como uma questão não resolvida. Recente estudo sobre prevalência de IC na comunidade realizado na Espanha mostrou que o ponto de corte de 60,12 pg/mL apresentava sensibilidade de 83% e especificidade de 84% para identificar IC no am-bulatório. No estudo espanhol, pacientes sem IC apresen-taram valores médios de BNP de 40,0±26,1pg/mL e com IC de 234,9±363,6 pg/mL30. Nós avaliamos 161 pacientes ambulatoriais com suspeita clinica de ICFEN e observamos que um valor de corte do BNP de 51 pg/mL apresentou alta sensibilidade e especificidade para diagnosticar ICFEN21.

A Diretriz Europeia de IC recomenda valores diferentes de BNP e NT-pro BNP para pacientes com início agudo do quadro clínico e aqueles com piora gradual dos sintomas. Para exclusão de IC em pacientes com início agudo o ponto de corte recomendado é de 300 pg/mL(NT-proBNP) e 100 pg/mL(BNP). Em pacientes ambulatoriais o ponto de corte para exclusão é de 125 pg/mL (NT-pro BNP) e 35 pg/mL (BNP)22.

Medidas seriais de peptídeos natriuréticos para guiar tratamento melhoram resultados em pacientes com ICFER, porém não está comprovada sua utilidade em pacientes com ICFEN31. Estudos mostram que valores de peptídeos natriuréticos podem, independente do valor da FEVE, de-terminar o prognóstico de pacientes com IC32.

Medida 16-20 anos

21-40 anos

41–60 anos

>60 anos

TRIV (ms) 50±9 67±8 74±7 87±7Relação E/A 1,88±0,45 1,53±0,40 1,28±0,25 0,96±0,18TD (ms) 142±19 166±14 181±19 200±29A (ms) 113±17 127±13 133±13 138±19E’ septal (cm/s) 14,9±2,4 15,5±2,7 12,2±2,3 10,4±2,1

E’ lateral (cm/s) 20,6±3,8 19,8±2,9 16,1±2,3 12,9±3,5

PV Ar (cm/s) 16±10 21±8 23±3 25±9

TRIV tempo de relaxamento isovolumétrico; E pico fluxo mitral no inicio da diástole; A pico do fluxo mitral no final da diástole(contração atrial); TD tempo de desaceleração da onda E; E’ velocidade do anel mitral no inicio da diástole; Ar velocidade da onda reversa de A; PV veia pulmonar. Adaptado de Nagueh SF e cols25.

Tabela 1. Valores normais de parâmetros diastólicos.

As variáveis hemodinâmicas que ajudam a classificar a função diastólica podem ser obtidas pelo EDT e incluem a medida do fluxo transmitral (relação E/A), o tempo de relaxamento isovolumétrico (Triv), o fluxo da veia pulmonar, o tempo de desaceleração da onda E (TD), pressão sistólica da artéria pulmonar e a relação entre o fluxo transmitral no início da diástole com a velocidade do anel mitral no iní-cio da diástole (E/E’) que, quando maior que 15, tem alta especificidade para caracterizar elevações das pressões diastólicas do VE19,25.

A disfunção diastólica pode ser classificada em graus que se relacionam com a gravidade da disfunção e possuem impacto prognóstico mesmo em indivíduos assintomáticos25.

ECODOppLER CARDIOGRAmA DE ESTRESSEMuitos pacientes com intolerância ao esforço e suspeita

de ICFEN podem apresentar pressões de enchimento do VE normais em repouso e somente desenvolvem elevação dessas pressões ao realizar esforço. Portanto o ecodoppler-cardiograma de estresse tem se mostrado uma ferramenta

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL - NOVAS EXPECTATIVAS NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA


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Biomarcadores de fibrose e inflamação trazem novas ex-pectativas para a avaliação do risco de desenvolver ICFEN bem como para o seu diagnóstico. Estudo observou que ICFEN pode estar associada ao aumento de biomarcadores de inflamação como interleucina 6 (IL 6), interleucina 8 (IL 8) e proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP1) e do meta-bolismo do colágeno como o carboxiterminal telopeptídeo do colágeno 1 (CITP), metaloproteinase da matriz 2 (MMP2) e me-taloproteinase da matriz 9 (MMP9). Em outro estudo, um valor de corte de 1.585 ng/mL de MMP2 mostrou uma sensibilidade de 91% e uma especificidade de 76% para predizer ICFEN33,34.

Galectina-3 (Gal-3) é um marcador de fibrose miocár-dica e valores elevados estão associados a curto e longo prazo com o remodelamento ventricular e pode predizer a mortalidade em pacientes com IC severa. O valor preditivo do Gal-3 parece ser mais forte em pacientes com ICFEN do que em pacientes com ICFER35.

TRATAmEnTOO tratamento atual da ICFEN é baseado principalmente

nos benefícios relacionados ao controle dos sinais e sinto-mas e melhora da qualidade vida36. Medicamentos dispo-níveis para ICFER, como inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA), beta bloqueadores (BB) não tem obtido o mesmo êxito nos grandes estudos voltados para pacientes com ICFEN37. As diretrizes recomendam que pacientes com ICFEN sejam tratados objetivando o controle da hiperten-são arterial, da frequência cardíaca, da redução da pressão venosa e prevenção da isquemia miocárdica22,37,38. Estu-dos e recentes e novas hipóteses sobre o mecanismo da disfunção diastólica sugerem novos caminhos para terapia especifica da ICFEN39.

TRATAmEnTO ATuAL DA ICFEnPacientes com ICFEN são em sua maioria idosos e em

uso de polifarmácia. Os medicamentos de ação cardiovas-cular podem ocasionar reações adversas como hipotensão postural, hipovolemia e piora da função renal. A chave do tratamento da ICFEN reside na personalização do trata-mento que envolve a retirada de medicamentos que não promovam um claro benefício para o paciente e o ajuste da menor dose capaz de melhorar os sintomas.

Devido a critérios inadequados na seleção dos pacien-tes, como por exemplo, ausência de disfunção diastólica para confirmar diagnóstico de ICFEN40,41, estudos clínicos utilizando medicamentos que reduziram de modo significa-tivo desfechos duros em pacientes com ICFER não mos-traram os mesmos benefícios em pacientes com ICFEN40-44.

A escolha dos medicamentos na ICFEN está fundamen-tada em evidências para cinco pontos chaves (Figura 2):

1. Controle da hipertensão sistólica e diastólica;2. Controle da resposta ventricular e anticoagulação em

pacientes com fibrilação atrial;3. Controle da congestão pulmonar e edema periférico

com diuréticos;4. Revascularização coronariana em pacientes com DAC

de alto risco nos quais a isquemia tem um efeito adverso na função diastólica.

5. Controle das comorbidades.

bLOquEADORES DE CAnAIS DE CÁLCIOOs bloqueadores de canal de cálcio (BCC) por serem

medicamentos que reduzem a FC e a contratilidade mio-cárdica podem melhorar a disfunção diastólica e serem benéficos para pacientes com ICFEN, porém BCC também tem ação direta no miocárdio, reduzindo a velocidade de relaxamento do VE e ação inotrópica negativa o que pode piorar a função diastólica45. Como esta controvérsia sob o papel dos BCC em relação à disfunção diastólica não está bem definida em pacientes com ICFEN e considerando que BCC oferece um controle efetivo da pressão arterial não existe até o momento contra indicação para utilização do medicamento em pacientes com ICFEN.

bETAbLOquEADORESOs principais benefícios dos BB em relação à ICFEN

são o aumento do enchimento diastólico levando a uma me-lhora da perfusão miocárdica e reduzindo a isquemia, ação anti-hipertensiva, redução da hipertrofia do VE e da fibrose miocárdica e redução de arritmias cardíacas46. Pacientes

Figura 2. Algoritmo de tratamento – ICFEN.

IECA inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA bloqueador do receptor da angiotensina; BCC bloqueador canal de cálcio; BB betabloque-ador; ICP intervenção percutânea; FC frequência cardíaca; MP marcapasso; IRC insuficiência renal crônica; DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica; DAC doença arterial coronariana.

Hipertrofia do VE

Isquemia miocárdica

Fibrilação atrial

IECA, BRA, Inibidor de Renina

Controle da FCBB, BCC, MP

Controle FC, cardioversão, anticoagulação

Estatina, BB, AAS, BCC, Nitrato, ICP

Identificar e tratar comorbidadades

IRC, Obesidade, Diabetes, DPOC, Anemia, Hipotiroidismo, DAC, Sedentarismo, Síndrome

Metabólica, apnéia do sono, depressão

Presença de congestão sistêmica/pulmonar

IECA, BRA, BCC, BB, diuréticos

Restrição de sal, Diuréticos

Hipertensão arterial

NÃO

NÃO

SIM

SIM

SIM

SIM

SIM

SIM

NÃO

NÃO

NÃO

NÃO

ICFEN confirmada


79

com ICFEN frequentemente apresentam uma incompetência cronotrópica aos esforços que pode ser agravada com o uso de BB levando a uma piora dos sintomas47.

O Estudo SENIORS43 que envolveu 2000 pacientes ran-domizados para placebo e nebivolol foi o primeiro estudo a avaliar os efeitos do nebivolol, um BB com propriedades vasodilatadoras, em pacientes idosos com IC. Um sub-grupo do estudo com FEVE >35% foi avaliado em uma análise pré-especificada. O estudo observou uma redução de desfechos combinados (morte e internação hospitalar). O estudo mostrou que o efeito do nebivolol foi similar em pacientes com IC e FEVE ≤ 35% e > 35%. Entretanto quando se utilizou o ponto de corte de 40% para FEVE não houve diferença significativa entre os pacientes que receberam nebivolol e placebo. Portanto o efeito dos BB em pacientes com FEVE ≥ 50%, critério mais utilizado para classificar ICFEN, permanece em aberto, necessi-tando mais estudos para definir a importância dos BB no tratamento da ICFEN46.

De modo geral estudos que avaliaram o papel dos BB na ICFEN têm mostrado que BB impacta de modo positi-vo os resultados (mortalidade em pacientes pós-infarto do miocárdio e morbidade em outros tipos de pacientes)48.

DIuRéTICOSDiuréticos melhoram os sintomas da ICFEN, pois redu-

zem o volume intravascular e leva o VE para uma melhor posição na curva de relação volume pressão diastólica fi-nal49. O uso de diuréticos pode ocasionar hipovolemia e diminuição do débito cardíaco, devendo ser empregado com cautela particularmente em pacientes com ICFEN.

Diuréticos permanecem a base do tratamento sinto-mático da congestão pulmonar e sistêmica em pacientes com ICFER. Em pacientes com ICFEN uma redução do volume pode ser complicada devido a uma margem estreita terapêutica já que nesse grupo de pacientes a curva de pressão/volume difere da curva fisiológica e mesmo peque-nas reduções nas pressões de enchimento podem resultar numa marcada redução do volume diastólico do VE o que causa uma redução significativa do débito cardíaco, risco de hipotensão e piora da função renal50,51. As doses de diu-réticos em pacientes com ICFEN devem ser individualizadas e menores do que naqueles com ICFER.

Pacientes com ICFEN moderada e hipertensão arterial devem utilizar baixas doses de diuréticos tiazídicos já que a eficácia de baixas doses como terapia de primeira linha para prevenção de eventos cardiovasculares tem sido bem documentada52.

Em pacientes que apresentam ICFEN severa pode ser necessária a utilização de um diurético de alça para controle da congestão pulmonar. A base para este tratamento reside na maior efetividade do diurético de alça, principalmente se a função renal está comprometida53.

A espironolactona combina ação diurética com efeitos benéficos na estrutura do ventrículo esquerdo. O estudo TOPCAT que avaliou 935 pacientes com ICFEN, entretanto foi um estudo negativo, falhando em mostrar beneficio para os desfechos primários tanto de modo isolado como com-binado54, O estudo ALDO-DHF, que avaliou 422 pacientes ambulatoriais com ICFEN, mostrou que a longo prazo a espi-

ronolactona melhora a função diastólica mas não modifica os sintomas clínicos e nem melhora a capacidade ao exercício55.

InIbIDORES DA EnzImA COnvERSORA DA AnGIOTEnSInA E bLOquEADORES DOS RECEpTORES DA AnGIOTEnSInA

Moduladores neurohormonais são medicamentos que influenciam a hipertensão arterial, DAC, fibrilação atrial e diabetes melittus. Estes medicamentos formam a base do tratamento da ICFEN, pois são efetivos no controle dessas doenças que contribuem para piora da função diastólica56.

Angiotensina II predispõe ao aparecimento da HVE, reduz o relaxamento, agravam a fibrose e aumenta a ri-gidez ventricular. Medicamentos que modulam o sistema neuro-hormonal além de apresentar efeitos hemodinâmicos benéficos também reduzem o crescimento de células do músculo liso, previnem o depósito de colágeno, reduzem a expressão do fator de crescimento, promovem a regressão da fibrose e hipertrofia miocárdica45,49,57.

Pacientes com ICFEN tem atividade da renina plasmá-tica elevada, porém em menor proporção quando compa-rada com pacientes com ICFER. Estudos que utilizaram os IECA e BRA melhoraram desfechos em pacientes com hipertensão arterial58, com presença de fatores de risco para doença cardiovascular59 e na ICFER60-62. Entretan-to os resultados dos estudos clínicos com os mesmos medicamentos em pacientes com ICFEN não mostraram resultados semelhantes.

No estudo PEP-CHF que avaliou pacientes com ICFEN os efeitos do perindopril sobre a morbimortalidade ao lon-go de um ano foram incertas, porém houve melhora dos sintomas e da capacidade para realizar exercícios no grupo perindopril e também foi observado um menor número de internações hospitalares no primeiro ano de seguimento42.

Dois estudos randomizados avaliaram os efeitos dos BRA em pacientes com ICFEN. O estudo CHARM-Preserved comparou candesartana versus placebo, Após 37 meses não houve diferença no desfecho primário composto por morte por doença cardiovascular ou internação por IC. O estudo não incluiu medidas da função diastólica como cri-tério para confirmar o diagnóstico de ICFEN63.

No I-PRESERVE que avaliou irbesartana versus place-bo não houve diferença estatística significativa nos des-fechos primários de morte por qualquer causa ou interna-ção por doença cardiovascular. De modo semelhante a outros estudos o diagnóstico de ICFEN foi realizado sem a necessidade da presença de disfunção diastólica pelo ecocardiograma e somente com pequenas elevações nos níveis de NT-proBNP. Comparado com outros estudos o seguimento teve maior duração (50 meses) e as taxas de evento foram elevadas (36%)41.

O tratamento intensivo de hipertensão arterial é associa-do com aumento de relaxamento ventricular e melhora da IC e embora estudos para tratamento de ICFEN utilizando medicamentos que reduzem a pressão arterial, não tenham mostrado resultados favoráveis na redução de desfechos primários, há uma tendência em generalizar os benefícios do antagonismo neurohormonal observado em pacientes com ICFER para a ICFEN64.



80


ESTATInASO benefício das estatinas em pacientes com ICFEN

são divididos em dois tipos. Primeiro porque as estatinas estão associadas com a redução dos níveis sanguíneos dos lipídios o que está ligado com a redução de eventos cardiovasculares. Em segundo as estatinas tem um efeito independente da redução dos lipídios (efeito pleiotrópico), que inclui a diminuição da massa do VE, redução da fibrose cardíaca, efeito favorável no sistema neuro-hormonal e um aumento da elasticidade arterial, efeitos que tem impacto na evolução da disfunção diastólica65.

Vários estudos observacionais sugerem os efeitos bené-ficos das estatinas em pacientes com ICFEN. O Euro Heart Failure Survey envolvendo 3.148 pacientes com FEVE ≥40% mostrou uma diminuição em todas as causas de morte em pacientes tratados com estatinas66.

Fukuta e cols em uma análise observacional de 137 pacientes com IC e FEVE ≥50% mostrou melhor sobrevida nos pacientes tratados com estatinas (HR 0,20; 95% IC 0,06–0,62; p=0,005) após ajuste para hipertensão arterial, diabetes mellitus, DAC e creatinina sérica67. Shah e cols em uma grande coorte americana de 13.533 pacientes com ICFEN mostrou melhora significativa na mortalidade de pacientes tratados com estatinas (risco relativo 0,73, 95% CI 0,68–0,79) após ajuste para o colesterol total, DAC, diabetes, hipertensão arterial e idade68.

Recente metanálise de 11 estudos com 17.985 pacien-tes com ICFEN mostrou que estatina foi associada com uma redução de 40% na mortalidade69.

Como não existem até o momento estudos prospectivos randomizados com estatinas em ICFEN, não fica clara a indicação de estatinas com o objetivo primário de melhorar resultados clínicos na ICFEN.

DIGITALDigital é um dos medicamentos mais antigos usados

no controle da IC, mas tem sido historicamente conside-rado contraindicado em pacientes com ICFEN. Considera-ções teóricas sugere um potencial benefício, bem como um dano ocasionado pela digoxina neste grupo de pacientes. Por exemplo, digoxina pode melhorar a ativa dependência de energia da função diastólica70. Como consequência isso pode levar a efeitos benéficos no perfil neurohormonal. Ao contrário digital pode produzir um aumento na demanda de energia sistólica, adicionando uma sobrecarga de cálcio ci-tosólico na diástole. Esse efeito pode não ser clinicamente aparente, mas durante um estresse hemodinâmico o digital pode promover ou contribuir para a disfunção diastólica71.

Uma análise retrospectiva envolvendo mais de 14.000 pa-cientes no ROCKET AF mostrou que em 37% dos pacientes em uso de digoxina ocorreu um aumento do risco de morte por todas as causas. Os achados do estudo sugerem que digoxina não deve ser utilizada como tratamento de primeira linha em pacientes com fibrilação atrial com ou sem IC72.

nOvAS pROpOSTAS TERApêuTICAS

SILDEnAFILO remodelamento ventricular em pacientes com ICFEN

pode ser explicado por um novo paradigma em que o remo-

delamento é causado por comorbidades, como DPOC, obe-sidade, hipertensão arterial, diabetes e anemia, que levam a disfunção miocárdica e remodelamento através da inflamação endotelial microvascular coronária. A disfunção microvascular está associada a uma sinalização anormal da monofosfato guanisina cíclica (cGMP) e tem sido proposta como um me-canismo de base para ICFEN. Paulus e cols propôs que as comorbidades promovem inflamação e ocasionam a diminui-ção do óxido nítrico (NO) que reduz a cGMP no cardiomiócito com subsequente hipertrofia e rigidez ventricular73.

Modelos experimentais têm demonstrado uma regulação positiva da expressão da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) no cardiomiócito de ventrículos direitos hipertrofiados e insuficien-tes. O bloqueio do catabolismo da cGMP com inibição da fosfodiesterase pode diminuir a hipertrofia celular e da câmara cardíaca, aumento da contratilidade do ventrículo direito, me-lhora do fluxo de cálcio e diminuição da atividade simpática74,75.

Dois estudos randomizados utilizaram o inibidor de PDE5, sildenafil, para o tratamento da ICFEN. Guazzi e cols76 avalia-ram 44 pacientes com disfunção diastólica pelo ecocardio-grama, FEVE ≥ 50% pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) ≥ 40 mmHg que foram randomizados para sildenafil 50 mg três vezes ao dia ou placebo. Em doze meses sildenafil diminuiu a pressão arterial pulmonar e resistência vascular pulmonar e melhorou a função do ventrículo direito e promo-veu o remodelamento revesso. Entretanto os pacientes nesse estudo apresentavam marcada elevação da pós-carga do ventrículo direito, aumento da resistência vascular pulmonar e pronunciada disfunção do ventrículo direito com uma pressão venosa central média de 23 mmHg. Estes achados não são perfis hemodinâmicos comuns em pacientes com ICFEN e a diminuição da sobrecarga do ventrículo direito poderia ser a principal razão para a melhora observada77.

O estudo RELAX envolveu um total de 216 pacientes am-bulatoriais com ICFEN (FEVE ≥ 50%), elevação do NT-proBNP ou elevação das pressões de enchimento do VE e capacidade reduzida ao exercício. Pacientes foram randomizados para sildenafil 20 mg três vezes ao dia por 12 semanas e em se-guida 60 mg três vezes ao dia por 12 semanas ou placebo. Os participantes apresentavam o fenótipo típico de ICFEN com idade média de 69 anos, 85% de hipertensão arterial, 51% de fibrilação atrial e 75% de doença renal crônica. Ao final do estudo não houve diferença entre os grupos em nenhum desfecho final como consumo de pico de oxigênio, qualidade de vida, função diastólica, remodelamento do ventrículo es-querdo e melhora do teste de caminhada de seis minutos78.

RAnOLAzInAA ranolazina um medicamento antianginoso que entre

outros mecanismos é capaz de inibir o fluxo tardio de sódio com redução do cálcio na célula cardíaca e por isso teria algum efeito na melhora da função diastólica em pacientes com ICFEN79. O estudo RALI-DHF, prospectivo, randomiza-do duplo cego, placebo controlado, avaliou 20 pacientes (12 = ranolazina e 8 = placebo) com ICFEN que recebe-ram infusão contínua de ranolazina ou placebo, seguido de tratamento oral por 13 dias80.

O estudo mostrou algumas melhoras em parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial pulmonar média, e pressão capilar pulmonar), porém não houve melhoras no relaxamento


81

ventricular, não houve mudanças significativas nos parâmetros ecodopplercardiográficos, no teste de exercício cardiopulmo-nar e nos valores do NT-proBNP. Apesar dos mecanismos de ação ainda não estejam bem claros é possível que ranolazina possa ter alguma eficácia na disfunção diastólica e, portanto mais estudos com populações maiores são necessários80.

LCz 696Os peptídeos natriuréticos - BNP e peptídeo natriurético

atrial (ANP) – tem propriedades antiproliferativas e diuré-ticas, estimulando a diurese, natriurese, a vasodilatação e podem ter efeitos adicionais antifibróticos e redução da atividade simpática81.

A neprilisina é uma enzima que degrada os peptídeos natriuréticos ativos (BNP, ANP), mas não o biologicamen-te inerte NT-proBNP, reduzindo a concentração plasmática dos peptídeos natriuréticos ativos. A inibição da neprilisina aumenta a geração de guanosina cíclica miocárdica que melhora o relaxamento e reduz a hipertrofia ventricular81.

LCZ696 é o primeiro da classe do inibidor da neprilisina e do receptor da angiotensina que compreende as metades molecular da pró-droga inibidora da neprilisina (endopepti-dase neutra) AHU377 e a valsartana em um único composto. LCZ696 bloqueia o receptor de angiotensina sem inibir a enzima conversora da angiotensina (ECA)81.

O estudo PARAMOUNT, prospectivo, randomizado, pla-cebo controlado de fase II comparou o LCZ 696 com a val-sartana em 301 pacientes com ICFEN por 12 semanas que apresentavam FEVE ≥ 45% e NT-proBNP elevado. O desfecho primário foi mudanças no nível do NT-proBNP em 12 semanas. Em pacientes com ICFEN o LCZ696 reduziu o NT-proBNP em níveis maiores que a valsartana isolada em 12 semanas e foi associada com remodelamento reverso do átrio esquerdo e diminuição da classe funcional em 36 semanas82.

Outro estudo utilizando o LCZ 696, PARAGON-HF, está em andamento e foi planejado para avaliar os efeitos do medicamento em desfechos primários clínicos em pacien-tes com ICFEN83.

IvAbRADInAIvabradina, um inibidor seletivo do canal if, oferece uma

ampla gama de possibilidades terapêuticas para diversas patologias cardíacas. Uma das principais ações da ivabra-dina é sua capacidade de reduzir a frequência cardíaca sem modificar a contratilidade miocárdica, o sistema de condução cardíaco ou a resistência vascular coronariana84.

Nas fases iniciais da ICFEN o aumento da frequência cardíaca pode ser particularmente prejudicial devido a re-dução do tempo de enchimento diastólico e ao aumento das pressões de enchimento que causa intolerância ao exercício. Medidas terapêuticas que prolonguem a fase de enchimento do VE podem melhorar o fluxo transmitral, redu-zindo assim o aumento das pressões de enchimento e, por conseguinte a dispneia. O uso de ivabradina nesse grupo de pacientes pode representar uma nova oportunidade para controlar o esforço associado à taquicardia sem os efeitos deletérios na contratilidade miocárdica. Kosmala e cols ava-liaram 61 pacientes com ICFEN que foram randomizados para ivabradina 5 mg duas vezes ao dia ou placebo por uma semana. O grupo ivabradina mostrou melhora significa-

tiva na capacidade ao exercício, no consumo de oxigênio no pico do exercício e melhora das pressões de enchimento do VE. O estudo concluiu que ivabradina aumenta a tolerância ao exercício em pacientes com ICFEN sendo esse efeito mediado pela melhora da pressão de enchimento do VE85.

TETRAHIDRObIOpTERInA (bH4)Um novo modelo proposto para explicar o remodela-

mento e a disfunção diastólica na ICFEN é consequência de uma cascata de eventos que se inicia com a presença de comorbidades que promovem um estado pró-inflamatório que faz com que células endoteliais da microvasculatura coronariana comecem a produzir espécies reativas de oxi-gênio (ROS). Dessa forma limitam a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), devido à depleção do cofator da NO sintetase também conhecido como BH4, levando a uma diminuição da atividade da proteína quinase G (PKG) nos cardiomiócitos. Baixa atividade da PKG permite a hipertrofia do cardiomiócito, induzindo então o remodelamento con-cêntrico do coração, ao mesmo tempo ocorre uma maior rigidez dos cardiomiócitos devido a uma hipofosforilação da proteína gigante do cito-esqueleto conhecida como titina. Tanto a rigidez dos cardiomiócitos como o aumento do de-pósito de colágeno pelos miofibroblastos causa a disfunção do VE, a principal causa do déficit funcional na ICFEN73.

Suplementação oral de BH4 previne e revertem mudan-ças cardíacas incluindo a disfunção diastólica. Em um mo-delo animal hiperlipidêmico86 e em diabéticos87 as estatinas e o resveratrol aumentaram a biodisponibilidade do BH4 e melhoraram o relaxamento ventricular. De acordo com esses dados o aumento do BH4 pode ser um alvo terapêutico promissor para a disfunção diastólica e a ICFEN.

AnTIOxIDAnTESO estresse oxidativo tem relação com a fisiopatologia

do remodelamento ventricular e da disfunção diastólica73. Mitocôndrias são uma das principais fontes do estresse oxidativo do coração, especialmente na população diabética que é considerada um dos principais fatores de risco para ICFEN. Estudos em animais mostram que o emprego de um antioxidante com ação nas mitocôndrias como o Mito Q1088 e o peptídeo seletivo para mitocôndria conhecido como SS-389, foram capazes de prevenir disfunção diastó-lica associada ao diabetes.

mARCApASSOA função diastólica do átrio esquerdo está comprometida

em pacientes com ICFEN, sendo que esta disfunção pode ser demonstrada pela diminuição do “strain” do átrio esquerdo durante a sístole e também pelo aumento da rigidez do átrio esquerdo. Essas alterações levam a um atraso na condução interatrial. O estudo LEAD avaliou a utilização de marcapasso no átrio esquerdo em pacientes com ICFEN e evidências de dissincronia atrial. Após três meses observou-se melhora significativa na média da distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos e na função diastólica90.

Vários estudos observacionais têm demonstrado a pre-sença de dissincronia mecânica em pacientes com ICFEN. Pacientes com ICFEN e piora da dissincronia apresen-tam intervalo QRS alargado, aumento de massa do VE



82


e diminuição do relaxamento ventricular91,92. Uma anali-se em um subgrupo do estudo PROSPECT envolvendo 86 pacientes com classe funcional da NYHA III a IV com FEVE ≥ 35% e QRS maior que 130 ms tinham melhora semelhante quando comparados a pacientes com FEVE ≤ 35% após seis meses. Outro achado importante nos pacientes com ICFEN é o déficit cronotrópico evidenciado ao esforço que pode contribuir para o aparecimento de sintomas. O emprego de marcapasso para a correção do déficit cronotrópico encontra-se em curso. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02145351)

ExERCíCIOCondições associadas com ICFEN como disfunção

endotelial, inflamação sistêmica e síndrome metabólica, melhoram com o exercício programado93. Estudo avaliou o efeito do exercício programado em 63 pacientes com ICFEN. Pacientes foram randomizados por 16 semanas para exercício programado versus acompanhamento monitorado. Exercício melhorou o pico de VO2 (15,8 ± 3,3 mL/kg/min vs 13,8 ± 3,1 mL/kg/min, p=0,0001) e a qualidade vida. O estudo Ex-DHF randomizou 64 pacientes com ICFEN para avaliar exercício com cuidados usuais versus cuidados usuais isolado. Após três meses os pacientes submetidos

ao treinamento tinham melhorado o pico de VO2 (16,1 ± 4,9 ml/min/kg para 18,7 ± 5,4 ml/min/kg; p<0,001). Esses estudos demonstram que exercício físico parece ser seguro e pode ser recomendado para pacientes com ICFEN94.

COnSIDERAçõES FInAISA ICFEN é hoje uma epidemia cardiovascular emergente,

acometendo principalmente idosos e mulheres. O diagnóstico da síndrome evoluiu nas duas últimas décadas sendo facili-tado pela incorporação dos biomarcadores e novos métodos de cardioimagem como o ecocardiograma com Doppler te-cidual. Devido às características dos pacientes com ICFEN o tratamento deve ser voltado principalmente para o controle dos sintomas e melhora da qualidade vida. Terapias emer-gentes direcionadas para novos alvos fisiopatológicos estão sendo estudadas e poderão no futuro preencher a lacuna da ausência de benefícios sobre a redução de desfechos clínicos primários em ICFEN.



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REvISãO/REvIEw

RESumOO Heart Team (HT) é um conceito envolvendo o desenvolvimento de uma equipe

formada por cardiologistas clínicos, cirúrgicos, intervencionistas, médicos de outras áreas, e equipe multidisciplinar com o objetivo de propor as melhores decisões terapêuticas baseadas em Diretrizes, evidências científicas, e experiências profissionais para pacientes cardiológicos complexos. Na insuficiência cardíaca o conceito de Heart Team se iniciou com os programas de Transplante Cardíaco, onde a decisão clínica do paciente envolvia uma equipe multidisciplinar médica e não médica devido à complexidade da doença e das comorbidades. Esses programas deram origem as Clínicas de Insuficiência Cardíaca. Mais recentemente este conceito se estendeu a outras subespecialidades da cardiologia. Como exemplo a implantação em doença coronariana e doença valvar. A introdução da Heart Failure Team para pacientes com insuficiência cardíaca visa agrupar os melhores profissionais médicos e não médicos com expertise em insuficiência cardíaca, para ofe-recer as melhores terapias e melhor forma de seguimento destes pacientes graves com múltiplas comorbidades. A participação da equipe multidisciplinar, educação do paciente e família, acompanhamento/monitoração hospitalar e domiciliar, e desenvolvimento de programas de manejo de doença crônica fazem parte do programa com o objetivo de prevenir reinternações e mortalidade, e proporcionar melhor atendimento, tratamento e aderência do paciente.

Descritores: Insuficiência Cardíaca; Tratamento; Equipe de Assistência ao Paciente.

AbSTRACTThe Heart Team (HT) is a concept that involves the development of a team compri-

sed of clinical cardiologists, surgeons, interventionists, doctors from other areas, and a multidisciplinary team, with the aim of providing the best therapeutic decisions based on Guidelines, scientific evidence, and professional experiences for complex cardiological patients. In heart failure, the concept of Heart Team began with the Heart Transplant pro-grams, where the patients symptoms involve a multidisciplinary medical and non-medical team, due to the complexity of the disease and the comorbidities. These programs gave rise to the Heart Failure Clinics. More recently, this concept extended to other subspe-cialties of cardiology. For example, implantation in coronary disease and valvular disease. The purpose of introducing the Heart Failure Team for patients with heart failure is to bring together the best medical and non-medical professionals with expertise in this disease, to offer the best therapies and the best form of follow-up for these severe patients with multiple comorbidities. The participation of the multidisciplinary team, education of the patient and family, follow-up/monitoring in the hospital and in the patient’s home, and the development of programs for managing chronic disease, are all part of the program, with the aim of preventing readmissions and mortality, and providing better care, treatment and patient adherence.

Descriptors: Heart Failure; Therapeutics; Patient Care Team.

Mariana Pinto Wetten1

Edimar Alcides Bocchi1

1. Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da USP.


ESTRATéGIAS pARA mELHORAR O ATEnDImEnTO E TRATAmEnTO DE pACIEnTES COm InSuFICIênCIA

CARDíACA: HEART TEAm

STRATEGIES FOR ImpROvInG THE CARE AnD TREATmEnT OF pATIEnTS wITH HEART FAILuRE: HEART TEAm


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InTRODuçãOCom o desenvolvimento e introdução de novos procedi-

mentos alternativos para tratamento de maior complexidade e custo, as decisões clínicas relacionadas a estes proce-dimentos passaram por necessidade a ser indicadas em conjunto por vários profissionais associados aos cuidados dos pacientes alvos do tratamento.

Do ponto de vista Institucional ou/e acadêmico, até re-centemente os procedimentos de maior complexidade eram os envolvidos no tratamento da insuficiência cardíaca. O conceito de “Equipe” (Heart Team) surge com os programas de Transplante Cardíaco há duas/três décadas atrás onde era necessária para a decisão a participação de múltiplos profissionais de várias áreas devido às características car-diológicas, clínicas, cirúrgicas, farmacêuticas, reabilitação, sociais, psicológicas, e comorbidades peculiares influen-ciando o resultado do procedimento. Com a aplicação do modelo, se verificou que os pacientes com insuficiência cardíaca com e sem indicação de tratamento cirúrgico se beneficiavam do procedimento. A Equipe de Insuficiência Cardíaca (Heart Failure Team) do Incor surgiu deste modelo simultaneamente com as denominadas Heart Failure Clinics do hemisfério norte e Austrália.

A introdução de novos procedimentos complexos como implante de válvula aórtica por cateter, dispositivos de assistência ventricular, e outros em outras áreas da cardiologia estendeu o conceito de Heart Team para toda a Cardiologia1-4. Em outras áreas da medicina o modelo de Team também tem sido aplicado, como por exemplo em oncologia.

Entretanto, do ponto de vista de prática clínica o mo-delo de decisão compartilhada por vários profissionais ligadas ao cuidado do paciente não é novo. Desde os tempos remotos os médicos de qualidade que buscavam a melhor decisão para seus pacientes, procuravam discutir os casos de alta complexidade com vários profissionais que podiam oferecer opiniões para ajudar na decisão e até mesmo alternativas de tratamento. O que recentemente se implantou foi uma padronização deste conceito, e a su-gestão de extensão para ser usada por todos os médicos para melhora a qualidade da decisão principalmente em casos de alta complexidade.

HEART TEAm (EquIpE CARDIOLóGICA) O paciente é a prioridade e deve ser o ponto principal

da atenção e da discussão médica (Figura 1). Essa é a recomendação Classe I das Diretrizes de Revascularização da ESC/EACS (European Heart Association / European As-sociation for Cardio Thoracic Surgery) e da ACC/AHA (Ame-rican College of Cardiology / American Heart Association).1,5 A justificativa para o cuidado baseado em equipe é otimizar, discutir e oferecer o melhor tratamento ou alternativas de tratamento ao paciente complexo como os que apresen-tam diversos fatores de risco e idade avançada. Atualmente as decisões tornam-se cada vez mais difíceis devido ao desenvolvimento de novos dispositivos e abordagens, a quantidade crescente de informações científicas, estudos randomizados e recomendações2.

Nesse contexto, o principal objetivo do HT é oferecer dentro de um cenário clínico complexo a melhor proposta

terapêutica de acordo com um consenso de experts de vá-rias áreas do assunto, unindo recomendações consagradas em literatura médica e experiências do serviço e individuais, sempre visando o melhor tratamento para o paciente3.

O Heart Team é formado na maioria das vezes por cardiologistas clínicos, cardiologistas intervencionistas e cirurgiões cardíacos, além da equipe multiprofissional, como enfermagem, farmacêuticos, psicologia e serviço social. Além disso, dependendo da situação clínica, ou-tras especialidades como nefrologia, oncologia, cuidados paliativos e neurologia podem ser convidadas a participar da discussão3,6.

A primeira etapa para a implementação de um HT é a elaboração de protocolos escritos, definindo os casos que necessitam de discussão. Os protocolos deverão ser baseados em algoritmos e as reuniões clínico-cirúrgicas devem ser regulares, com a participação de toda equipe médica, multidisciplinar e muitas vezes do representante do paciente. A decisão sempre será baseada na transferência de conhecimentos, discussão e finalmente a decisão final tomada pela equipe, sempre levando em consideração a opinião do próprio doente5,6.

HEART FAILuRE TEAm (EquIpE DE InSuFICIênCIA CARDíACA)

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa, envolvendo pacientes estáveis ambulatoriais até pacientes internados dependentes de inotrópicos e dispositivos de assistência ventricular com indicação de transplante, muitos em estágio terminal para cuidado paliativo, e com diversas comorbidades associadas .

A proposta de criação do Heart Team em pacientes com IC em grandes centros de referência torna-se essencial e indispensável e visa a melhoria de tratamento clinico, indi-cação de terapia cirúrgica para IC avançada ou cuidados paliativos, sempre em concordância com o paciente e seus familiares (Figura 2)2.

Na estruturação de uma Heart Failure Team, o caso clí-nico de interesse de alta complexidade é apresentado deta-lhadamente sendo compartilhado por todos os profissionais envolvidos com história clínica, exames laboratoriais e de imagens3, bem como os possíveis pontos a serem discu-

Figura 1. Heart Team (Equipe Cardiológica).

Outrasespecialidades

Equipemultiprofissional

CirugiãoCardíaco

Cardiologistaclínico

Paciente


Wetten MP e Bocchi EA

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tidos: possível nova investigação diagnóstica, tratamento clínico medicamentoso, tratamento cirúrgico (revasculari-zação, correção da insuficiência mitral, aórtica), implante de ressincronizador, cardiodesfibrilador implantável (CDI), indicação de transplante, indicação de dispositivos de as-sistência ventricular ou tratamento paliativo. Poderão ser discutidas estratégias de melhor cuidado e acompanha-mento do paciente em nível ambulatorial, com orientação e prevenção de reinternação e aderência ao tratamento (como equipes de acompanhamento por telefone).

Assim, as atividades da Heart Failure Team incluem decisões principalmente quanto ao tratamento clínico da insuficiência cardíaca, tratamento cirúrgico, indicação de marca-passo/CDI/ressincronizador, transplante cardíaco, dispositivos de assistência ventricular, e cuidados paliativos.

Pode atuar com pacientes hospitalizados e pacien-tes sob cuidados de ambulatório. Envolve toda a equipe médica e multidisciplinar, como ajuste medicamentoso, nutricional, prescrição de atividade física, reabilitação car-díaca, atendimento e orientação de enfermagem pelo tele-fone, além de suporte psicológico, assistência social para pacientes internados e ambulatoriais. Diversos pacientes apresentam doença coronariana, aneurisma de ventrículo e insuficiência mitral ou doenças valvares juntamente com disfunção importante. O HT avalia em casos complexos a possibilidade de terapias cirúrgicas como revascularização miocárdica, correção de insuficiência mitral e de aneuris-mas ventriculares. Nem todos os pacientes se encaixam nas indicações formais de implante de dispositivos cardí-acos eletrônicos implantáveis. O HT tem o papel de avaliar a individualização dos pacientes com indicação não usual e potencial benefício do implante de implante de CDI e ressincronizador. O paciente com indicação absoluta de transplante cardíaco (IC refratária em uso de drogas ino-trópicas e/ou suporte circulatório, angina e arritmia refratária, classe funcional III/IV persistente e VO2 pico <10 ml/Kg/min) passa por uma rigorosa avaliação, incluindo exames labo-ratoriais, de imagem, hemodinâmicos, além de avaliação psicológica e social7. Muitos pacientes candidatos para transplante apresentam uma ou mais contraindicações re-lativas, como idade, diabetes mellitus com lesão de órgão alvo, vasculopatia periférica, insuficiência renal, neoplasias,

obesidade, hepatite B e C, síndrome de imunodeficiência adquirida e infecções ativas. São nessas situações que o HT decidirá se o paciente entrará em fila de transplan-te, ficará em cuidados paliativos ou será candidato para dispositivos de assistência ventricular (DAVs). Os DAVs são motivo de grandes discussões em grupo de IC em todo mundo e mais recentemente no Brasil. Cabe ao HT selecionar o paciente candidato ao implante do dispositivo, qual o melhor tipo (longa, curta duração, implantável ou extracorpóreo) e qual o momento correto do implante. Os de curta e média são indicados para pacientes graves em estágio D candidatos ao transplante. Já os DAV implan-táveis de longa permanência são indicados como ponte para recuperação (em ventrículos que estão recuperando função); ponte para decisão (paciente que apresenta uma contraindicação relativa como neoplasia em tratamento com bom prognóstico e que no futuro será candidato ao transplante); para terapia de destino7. Pacientes em estágio D de insuficiência cardíaca e os que foram con-traindicados para transplante e DAV são candidatos aos cuidados paliativos8.

As taxas de readmissão após a alta e antes do retorno ambulatorial em 30 dias são significativas segundo registro americano Medcare e a cada internação o prognóstico é pior além dos elevados custos9. A IC tem um grande impacto sobre o estado de saúde dos pacientes, os sintomas são limitantes, comprometendo a funcionalidade do paciente e de sua qualidade de vida. Os programas de manejo de doença crônica em insuficiência cardíaca são feitos pelas equipes multidisciplinares e promovem intervenções desti-nadas a melhorar a adesão dos pacientes ao tratamento medicamentoso e não medicamentoso, diminuindo assim as reinternações10-12. O ideal é a implementação de progra-mas de autoatendimento em que o paciente recebe monito-rização diária como medidas de pressão arterial, frequência cardíaca, peso, dispneia e edema. O controle pode ser feito por telefone com uma enfermeira que orientará e reforçará medidas comportamentais como restrição hídrica e salina e através dos sinais vitais poderá orientar aumento das medicações como diuréticos ou orientar a ida ao pronto socorro10,13. Outro modelo de acompanhamento ambulato-rial é a realização de reunião em grupo, com enfermeiros e psicológicos, onde ocorre troca de experiências entre os pacientes e toda equipe14.

mODELOS DE HEART FAILuRE TEAm Devido a custos e disponibilidade de profissionais

disponíveis para participar nas decisões em insuficiência cardíaca em Instituições e na prática clinica no próprio consultório, podem existir vários modelos de Heart Failu-re Team. A Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca em 2009 classificou a Heart Failure Team de acordo com os seus componentes, na época chamadas de Unidades de Insuficiência Cardíaca (Tabela 1)8. Esta classificação visou estimular o desenvolvimento de Heart Failure Team, e se possível, numa forma mais completa.

Não existe definição de melhor modelo para a Heart Failure Team, mas empiricamente quanto mais completo melhor. As atividades de educação e monitoração são es-senciais na aplicação do conceito de Heart Failure Team.

Figura 2. Heart Failure Team (Equipe de Insuficiência Cardíaca).

Equipe Multidisciplinar

Enfermeiro

•Cardiologista subespecializado em IC•Cirurgião•Assistente social•Farmacêutico•Psicóloga•Professor de Educação Física•Nutricionista

Programa de educação

paciente e família

Implementação de condutas e algorítmos

Precoce detecção de descompensação

Monitoração do balanço hidroeletrolítico e função renal

Programa de aderência a longo

prazo


ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR O ATENDIMENTO E TRATAMENTO DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: HEART TEAM

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custo, menor necessidade de consultas médicas, e maior satisfação nos que receberam a intervenção. O efeito mais importante foi na redução da hospitalização15.

No Brasil os primeiros resultados de um programa de manejo de doença crônica aplicado por Heart Failure Team foram publicados no estudo REMADHE, estudo prospectivo randomizado. Neste estudo o tempo médio de seguimento foi de 2,47 anos e houve redução do desfecho combinado de hospitalização e mortalidade, de hospitalização, dos dias de hospitalização durante cada internação, redução das necessidade de pronto-socorro, e melhora da qualida-de de vida. Os resultados foram homogêneos para sexo, idade, raça, diabetes, classe funcional, e etiologia16. Exten-são do REMADHE demonstrou que a melhora de qualidade de vida é mais importante na área emocional17. O estudo HELEN-II diminuiu o desfecho combinado de primeira visita a emergência ou readmissão hospitalar ou morte em 27%. No final do estudo a dose utilizada de furosemida foi maior grupo intervenção18.

InDICAçãO DAS DIRETRIzES DE InSuFICIênCIA CARDíACA CRônICA pARA HEART FAILuRE TEAm (CLínICAS DE InSuFICIênCIA CARDíACA)

Na Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca a indica-ção de programas de seguimento de pacientes com insufi-ciência cardíaca para melhorar a adesão ao tratamento, a qualidade de vida, diminuir dias de hospitalização, e visitas em unidade de emergência em classe de recomendação A, com nível de evidencia A19.

COnSIDERAçõES FInAISA Heart Failure Team (Equipe de Insuficiência Cardíaca)

é um modelo de tratamento e cuidados para pacientes com insuficiência cardíaca que vem recebendo aperfeiçoamento desde a sua introdução há duas/três décadas atrás. Com o desenvolvimento de procedimentos de maior complexida-

Tratamento DisponívelT1- Tratamento clínico disponível T2- Acrescenta tratamento cirúrgico alternativo ao

transplante cardíaco T3- Adiciona suporte circulatórioT4- Adiciona transplante cardíaco

Recursos Humanos

R1- Clínico geral

R2- Cardiologista não subespecializado em insuficiência cardíaca ou com subespecialização em outra área da cardiologia

R3- Cardiologista subespecializado em insuficiência cardíaca

Equipe Multidisciplinar

E0- Não disponível

E1- Cirurgião

E3- Adicionar enfermeira

E4- Adicionar fisiologista do exercício

E5- Adicionar nutricionista

E6- Adicionar assistente social, psicóloga

Monitorização e Educação

M0- Não disponível

M1- Programa de educação

M2- Adiciona monitoração especializada ambulatorial

M3- Adiciona monitoração a distância por telefone ou outro método adequado

M4- Adiciona monitoração domiciliar

Instalações - Estrutura Física

I1- Unidade geral

I2- Unidade cardiológica

I3- Unidade de ambulatório especializado em insuficiência cardíaca

I4- Unidade de ambulatório e internação subespecializado em insuficiência cardíaca

Tabela 1. Classificação de equipes de insuficiência cardíaca.

Intervenção % dos Estudos

Educação do paciente 89%

Monitoração dos sintomas pelo DMP 60%

Monitoração dos sintomas pelo paciente 54%

Manejo da medicação e aderência 28%

Medicação segundo Diretrizes 23%

Aderência à ingestão e líquidos 17%

Aderência à ingestão de sódio 17%

Resolução de problemas 17%

Recomendações de exercício 14%

Aderência a dieta 11%

Definição de objetivos 9%

Suporte social 3%

Tabela 2. Intervenções dos programas de manejo de doença crônica (DMP) em insuficiência cardíaca.

RESuLTADOS DA ApLICAçãO DA HEART FAILuRE TEAm (EquIpE DE InSuFICIênCIA CARDíACA)

Não existe avaliação objetiva dos resultados da Heart Failure Team. Entretanto os programas multidisciplinares de manejo de insuficiência cardíaca aplicados pela Heart Failure Team podem ser efetivos na redução da hospitali-zação, da mortalidade, e melhoram a qualidade de vida. Estes programas promovem a educação e monitoração dos pacientes e seu cuidadores. Na tabela 2 estão in-cluídos os principais itens introduzidos pela Heart Failure Team através de programas de manejo de doença crôni-ca. Os programas de manejo de doença crónica não são homogêneos quanto as suas características. Revisão com meta-análise recente que agrupou resultados de 35 estu-dos demonstrou redução de mortalidade, de readmissões hospitalares, melhora da qualidade de vida, redução de


Wetten MP e Bocchi EA

89

de como dispositivos de assistência ventricular, indicações de outros dispositivos, e escolha de cuidados paliativos, a Heart Failure Team adquire cada vez mais maior impor-tância. Os programas de manejo de doença crônica tem papel importante para prevenção de re-hospitalizações e redução de custo no tratamento da insuficiência cardíaca. O modelo de Heart Failure tem características e resultados que justificam sua implantação nos serviços de cardiologia unindo equipe médica e multidisciplinar, oferecendo o me-

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lhor atendimento, acompanhamento e tratamento para os pacientes com IC avançada.

COnFLITOS DE InTERESSE

Os autores declaram não possuir conflitos de inte-resse na realização deste trabalho.


ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR O ATENDIMENTO E TRATAMENTO DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: HEART TEAM

REvISãO/REvIEw


RESumOApós os benefícios comprovados dos inibidores da enzima conversora da angiotensina

(IECA), beta-bloqueadores e antagonistas da aldosterona nas décadas de 1980 e 1990, e da proposta da ivabradina em 2010, nenhuma outra molécula se mostrou eficaz no trata-mento da insuficiência cardíaca. Atualmente, acrescentou-se ao tratamento farmacológico a reposição de ferro quando da sua deficiência. Mas a grande expectativa refere-se ao inibidor da nepresilina e de Receptores AT1 da angiotensina (sacubitril valsartana sódica hidratada) cujos resultados publicados são promissores com redução de 20% no desfecho combinado primário (morte cardiovascular/hospitalização por IC), 20% de redução de morte cardiovascular, 21% redução de hospitalizações, 16% de redução de morte por qualquer causa, 30% redução de visitas à emergência por IC, 23% de redução em múltiplas hospitalizações por IC, 18% de redução do tempo de permanência nas unidades de terapia intensiva, 31% menos uso de drogas vasoativas, melhora da qualidade de vida medida pelo KCCQ e redução dos níveis de NT-proBNP. Do ponto de vista não farmacológico, as estratégias mais atuais envolvem dispositivos de modulação simpática que apesar de promissores, ainda carecem de melhor avaliação. Os dispositivos de estimulação cardíaca e de assistência circulatória já têm sua indicação bem estabelecida e em crescimento.

Descritores: Insuficiência cardíaca, Tratamento farmacológico, Tratamento não farma-cológico, Sacubitril valsartana sódica hidratada.

AbSTRACTSince the proven benefits of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, beta-

-blockers, and aldosterone antagonist in the 1980s and 1990s, and the proposal of ivabra-dine in 2010, no other molecule has proven effective in the treatment of heart failure (HF). Recently, iron replacement has been added to the pharmacological treatment in cases of iron deficiency. But the great hope rests on neprilysin inhibitor and AT1 angiotensin receptors (sacubitril valsartan sodium hydrate), for which the published results are promi-sing: a 20% reduction in primary combined endpoint (cardiovascular death/hospitalization for HF), a 20% reduction in cardiovascular death; a 21% reduction in hospitalizations; a 16% reduction in deaths from any cause; a 30% reduction in emergency room visits for HF; a 23% reduction in multiple hospitalizations for HF; a 18% reduction in length of stay in intensive care units; a 31% reduction in the use of vasoactive drugs; improved quality of life as measured by the KCCQ; and a reduction in NT-proBNP levels. In terms of non--pharmacological approach, the most recent strategies involve sympathetic modulation devices which, although promising, still need further evaluation. Pacemakers and ventricular assistant devices have well-established indications, and their use is increasing.

Descriptors: Chronic heart failure, Pharmacological treatment, Non-pharmacological treatment, Sacubitril valsartan sodium hydrate.

Felix José Alvarez Ramires1,2 Mauricio Rodrigues Jordão1,3 Fabio Fernandes1 Charles Mady1

1. Unidade Clínica de Miocardiopatias do Instituto do Coração (InCor) – HC- FMUSP2. Hospital do Coração (HCor) - Associação do Sanatório Sírio3. Núcleo de Cardiologia do Hospital Samaritano de São Paulo


InTRODuçãOA insuficiência cardíaca (IC) crônica tem como caracte-

rística fundamental a alta mortalidade e morbidade. Apesar dos grandes avanços no tratamento desta síndrome, com o uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina

(IECA)1,2 ou dos bloqueadores dos receptores da angioten-sina (BRA)3,4, dos beta-bloqueadores5,6 e dos bloqueadores de mineralocorticoides7, ainda assim o número de reinterna-ções, a perda de qualidade de vida e principalmente a mor-talidade, se mantém muito elevada. Vale ressaltar que essas

ImpACTO DOS nOvOS ESTuDOS CLínICOS nO TRATAmEnTO DA InSuFICIênCIA CARDíACA

ImpACT OF nEw CLInICAL TRIALS In THE TREATmEnT OF HEART FAILuRE

90

91


classes de fármacos tiveram seu benefício comprovado nas décadas de 1980 e 1990. Desde então, do ponto de vista farmacológico, pouco se progrediu no atendimento des-sa população de pacientes que cresce a cada ano8. Com exceção da ivabradina, que em 2010 teve seus benefícios comprovados em estudo clínico randomizado9 , nenhuma outra molécula se mostrou eficaz. Por outro lado, estudos com dispositivos de estimulação (ressincronizadores/CDI) e dispositivos de assistência circulatória expandiram sua indicação e melhoraram sua eficiência. Portanto, a expec-tativa por novas intervenções farmacológicas que tenham um impacto contundente na história natural da insuficiência cardíaca se justifica. Assim, discutiremos modalidades te-rapêuticas não farmacológicas e farmacológicas que estão em investigação e outras que demonstraram seu benefício no tratamento da insuficiência cardíaca crônica.

nãO FARmACOLóGICOSDuas modalidades invasivas vêm sendo muito investiga-

das para o tratamento da IC crônica: a abordagem mecâ-nica e a modulação do sistema nervoso autônomo (SNA). A primeira foca a melhoria hemodinâmica e/ou morfológica e da função cardíaca, enquanto a segunda utiliza disposi-tivos na tentativa de reequilibrar o SNA que tem seu tônus simpático aumentado na vigência de IC.

A utilização dos dispositivos de assistência circulatória, como terapia de destino no universo da IC crônica, está cada vez mais sendo indicada apesar de ainda não ser uma realidade absoluta em nosso meio, com exceção de poucos centros no Brasil. Além, claro, dos dispositivos de estimulação cardíaca (ressincronização/CDI).

Recentemente, uma opção de tratamento invasivo ava-liada, principalmente nos casos de inviabilidade miocárdica apical ou aneurisma, é a restauração ventricular percutâ-nea com o dispositivo de divisão do ventrículo esquerdo PARACHUTE. Este consiste num dispositivo expansível com armação feita de nitinol e a malha de politetrafluo-roetileno, que isola o ápice ventricular esquerdo, sendo implantado de maneira percutânea através da válvula aórtica. O primeiro estudo a testá-lo foi prospectivo, não randomizado, multicêntrico, com 39 pacientes10. O objetivo primário foi segurança do implante, bem como complica-ções relacionadas nos primeiros seis meses. Os objetivos secundários foram mudanças em parâmetros hemodinâ-micos e funcionais. Os critérios de inclusão foram infarto anterior com acinesia antero-apical, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE) ≤40%, classe funcional II a IV (NYHA) e tratamento otimizado por pelo menos três meses antes do recrutamento. O dispositivo foi colocado em 34 pacientes (87%), tendo sucesso em 91% destes, ocorren-do três complicações do implante. Em seis meses, dois pacientes pioraram da IC, dois morreram de causas não relacionadas ao dispositivo e um paciente foi transplanta-do. Hemodinamicamente, apesar de reduções significati-vas nos índices de volumes finais sistólicos e diastólicos, a FE e o índice de volume sistólico ejetado permaneceu inalterado. No entanto, houve diminuição significativa na classe funcional, além de tendência para a melhoria na medida de qualidade de vida e teste de caminhada de seis minutos. O valor clínico deste dispositivo será melhor

definido pelo estudo PARACHUTE IV11 (PercutAneous Ven-tricular RestorAtion in Chronic Heart failUrePaTiEnts) que planeja recrutar 478 pacientes em 65 centros nos Estados Unidos e está em andamento.

Dentre as modalidades de modulação autonômica des-tacam-se: sensibilização baroreflexa, estimulação vagal e estimulação da medula espinhal (EME), além da denerva-ção simpática renal (DSR) e denervação simpática cardíaca (simpatectomia). Atualmente, diversos estudos estão em andamento para examinar o papel da terapia de ativação dos baroreceptores em pacientes com IC12.

A estimulação vagal segue um racional através de estí-mulos elétricos diretamente no nervo vago tentando corrigir o desequilíbrio autonômico pelo aumento do tônus pa-rassimpático vagal. Esta intervenção ativa fibras aferentes que causam uma diminuição reflexa da atividade simpática eferente. O estudo NECTAR-HF13 (NEural Cardiac TherA-py foR Heart Failure ) foi o primeiro ensaio randomizado, controlado desenhado para avaliar a segurança e eficácia da estimulação nervosa vagal do lado direito. Incluiu pa-cientes com IC crônica, em classe funcional (NYHA) II e III e com fração de ejeção <35%. Em todos os pacientes foram implantados o dispositivo de estimulação vagal e randomizados 2:1 ao tratamento ativo (ligado) ou trata-mento sham (desligado) para os primeiros seis meses, evoluindo todos os pacientes para o tratamento ativo após esse primeiro período. O objetivo primário foi avaliação da variação do diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo, e os secundários foram a capacidade ao exercício, níveis de NT-proBNP e outras variáveis ecocardiográficas. Não houve diferença significativa entre os grupos exceto pela melhora na qualidade de vida. O estudo ANTHEM-HF14 (Autonomic Neural Regulation Therapy to Enhance Myocar-dial Function in Heart Failure ) foi um estudo de fase II com 60 pacientes portadores de IC crônica em classe II e III (NYHA) e com FE ≤40%. Os pacientes foram randomiza-dos para estimulação vagal cervical esquerda ou direita. O objetivo primário foi mudança do volume sistólico final do VE e da FE em 6 meses. O estudo mostrou melhora significativa (média de 4,5%) da fração de ejeção ventricu-lar esquerda, sem diferenças estatisticamente significativas entre lado esquerdo e direito. Houve melhora média de 56 metros no teste de caminhada de 6 minutos, entretanto, essa melhora foi significativamente menor com estímu-lo à direita (média de 34 x 77 metros). Também houve melhora na qualidade de vida sem diferença significativa entre os lados. Não houve melhora significativa no volume sistólico final do VE. O estudo INOVATE-HF15 (INcrease Of Vagal TonE in Heart Failure) esta em andamento e planeja avaliar 650 pacientes com classe III (NYHA) e FE <40%. Os pacientes serão randomizados com uma proporção de 3:2 para o implante de dispositivo de estimulação vagal ou o tratamento clínico otimizado. O principal objetivo será avaliar a combinação de todas as causas de mortalidade ou hospitalização por IC.

Portanto, vemos que exceto pelos dispositivos de assis-tência circulatória de longa duração que já possuem lugar estabelecido e em ampliação na IC crônica, apesar de ainda pouco disponível, outros tratamentos invasivos mesmo que promissores, ainda carecem de melhor avaliação.

IMPACTO DOS NOVOS ESTUDOS CLÍNICOS NO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

92


FARmACOLóGICOA deficiência de ferro é uma co-morbidade comum na

insuficiência cardíaca com impacto negativo nos desfechos clínicos16. A reposição de ferro tem sido proposta e avaliada no estudo CONFIRM-HF (Ferric CarboxymaltOse evaluatioN on perFormance in patients with IRon deficiency in coMbination with chronic Heart Failure)17 um estudo duplo-cego, controla-do por placebo, que envolveu 304 pacientes estáveis com insuficiência cardíaca. Todos tinham deficiência de ferro, definido como um nível de ferritina sérica inferior a 100 ng/ml, ou entre 100 e 300 ng/ml se a saturação de transferrina fosse inferior a 20%. Os indivíduos foram randomizados para receber ferro intravenoso (n=152, carboximaltose férrico), ou placebo (n=152, solução salina normal) durante 52 se-manas. No braço ativo, a dose total média foi de 1500 mg de ferro durante o período do estudo de um ano (variando 500-3500 mg de ferro). Mais de 75% dos pacientes neces-sitaram no máximo duas injeções para corrigir e manter os níveis de ferro. O estudo demonstrou melhora na qualidade de vida, na classe funcional e no teste de caminhada de 6 minutos, além de sugerir uma associação à redução de internação por insuficiência cardíaca.

Entretanto, do ponto de vista farmacológico, a grande expectativa atual foi criada pelo maior estudo já feito com pacientes com insuficiência cardíaca crônica. O estudo PARA-DIGM-HF18 (Prospective comparison of Angiotensin Receptor neprilysin inhibitors with Angiotensin converting enzyme inhibi-tors to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) randomizou 8442 pacientes em 47 países ava-liando uma nova classe de fármacos, o inibidor da Nepresilina e de Receptores AT1 da angiotensina (sacubitril valsartana sódica hidratada). Esta nova molécula foi comparada ao tra-tamento mais atual e recomendado para IC, o enalapril o qual é o representante dos IECA mais estudado em IC crônica. Este estudo incluiu pacientes com FE<40%, IC classe funcio-nal (NYHA) II-IV e com BNP/NT-proBNP elevados. O racional da nova molécula é um reequilíbrio do eixo neuro-humoral. Promove um bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina, peptídeo este que promove uma complexa cascata de even-tos culminando com vasoconstricção + fibrose miocárdica + ativação simpática, sendo este bloqueio efetivado por uma parte da molécula ocupada pela valsartana. Por outro lado, o novo fármaco estimula a elevação dos Peptídeos Natriuréticos Cerebrais (BNP), peptídeo este que estimula a vasodilatação + reduz fibrose miocárdica + reduz tônus simpático, portanto, reequilibrando todo o sistema. Essa ele-

vação do BNP se dá pela outra parte da mesma molécula, o sacubitril, o qual inibe a nepresilina que degrada o BNP. Este estudo teve como desfecho primário a morte cardiovascular e hospitalização por IC combinados. Foi interrompido antes do tempo previsto, visto o benefício no objetivo primário e na mortalidade cardiovascular com o sacubitril valsartana sódica hidratada em comparação com o grupo enalapril. Tal benefício foi muito significante e observado em visita interina pré-programada pela comissão independente de segurança do estudo. Houve redução de 20% no desfecho combinado primário (morte cardiovascular/hospitalização por IC), 20% de redução de morte cardiovascular, 21% redução de hos-pitalizações, 16% de redução de morte por qualquer causa, 30% redução de visitas à emergência por IC, 23% de redução em múltiplas hospitalizações por IC, 18% de redução do tem-po de permanência nas unidades de terapia intensiva, 31% menos uso de drogas vasoativas, melhora da qualidade de vida medida pelo KCCQ e redução dos níveis de NT-proB-NP19. Todos esses desfechos secundários e subanálises com significância estatística. As principais variáveis de segurança do novo fármaco, tais como função renal, hiperpotassemia e angioedema revelaram, em algumas variáveis, resultados favoráveis ao sacubitril valsartana sódica hidratada em com-paração ao enalapril e em outras sem diferenças. A hipoten-são foi mais frequente no grupo do novo fármaco, mas não promoveu maior suspensão da droga estudada.

Portanto, após a publicação desses resultados tão contundentes, e principalmente pela comparação ao que hoje é nível de recomendação IA em todas as diretrizes de IC no mundo, qual seja um IECA (enalapril), o impacto se mostrou muito positivo. Também, foi gerador de grande expectativa para o início do uso da nova classe no mundo real, esperando encontrar os mesmos resultados alcança-dos no estudo. Tal feito levaria á uma possível mudança de estratégia terapêutica nesta população de pacientes que aguarda há tempos um novo tratamento que de fato pode mudar a história natural da IC. Sempre mantendo em foco a manutenção do sucesso já alcançado com as outras classes descritas (beta-bloqueadores e bloqueadores de mineralocorticoides), exceto com a possível substituição dos IECA/BRA nas recomendações.

COnFLITOS DE InTERESSEO autor Felix José Alvarez Ramires declara ser Coorde-

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IMPACTO DOS NOVOS ESTUDOS CLÍNICOS NO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

REvISãO/REvIEw


RESumO Pacientes admitidos com insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) de-

vido a sua alta morbi-mortalidade demandam, medidas urgentes de alta complexidade e custo elevado. Por outro lado não identificamos nas últimas décadas medicações com comprovado benefício na reversão de quadros de falência ventricular aguda. Na busca por outras opções terapêuticas foram incorporados avanços tecnológicos nos dispositivos de assistência circulatória, que proporcionaram aos cardiologistas, intervencionistas e cirurgiões, a possibilidade de oferecer assistência circulatória de qualidade, aos pacientes admitidos com ICAD. Tanto como terapia de destino como ponte para o transplante cardíaco (TXC), os dispositivos podem hoje ser implantados cirurgicamente com abordagem clássica, por técnicas minimamente invasivas assim como percutaneamente. Novas bombas centrifugas e ventrículos artificiais não só tem se mostrado efetivos como tem inspirado projetos nacionais desenvolvidos em instituições como o Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia em cooperação com a Escola Politécnica da USP.

Descritores: Insuficiência cardíaca; Biomarcadores; Choque cardiogênico.

AbSTRACTPatients admitted with acute decompensated heart failure (ADHF) require urgent me-

asures of high complexity and high cost, due to the high morbidity and mortality of the disease. On the other hand, we have not identified any medications, in recent decades, with proven benefit in reversing acute heart failure. In the search for other therapeutic options, technological advances have been incorporated into circulatory assist devices, which have enabled cardiologists, interventionists and surgeons to provide high-quality circulatory support for patients with ADHF. Whether as destination therapy or as a bridge to heart transplantation (HT), the devices can now be surgically implanted using the traditional approach, with minimally invasive techniques, or percutaneously. New centrifugal pumps and artificial ventricles have not only proven effective; they have inspired national projects developed in institutions like the Dante Pazzanese Institute of Cardiology, in cooperation with the Polytechnic School of the University of São Paulo.

Descriptors: Heart failure; Biomarkers; Shock, cardiogenic.

Ricardo Pavanello

Seção de Coronariopatias do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Supervisor da Cardiologia Clínica do HCOR - São Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Avenida Dr. Dante Pazzanese, 500, Vila Mariana, São Paulo - SP, [email protected]

InTRODuçãO O tratamento da insuficiência cardíaca aguda descom-

pensada (ICAD), ainda representa um desafio para o cardio-logista, medicações que pareciam representar alternativas ao tratamento clássico como inotrópicos, não se mostraram tão efetivas na prática clínica. O envelhecimento populacio-nal e a persistência das doenças do aparelho circulatório como principais causas de morte no mundo também são fatores relevantes nesse contexto1-4.

Por outro lado, os dispositivos de assistência circula-tória implantáveis passaram por um substancial aprimora-mento tecnológico, e o transplante cardíaco (TXC) tem sido

realizado com maior frequência e com menor incidência de complicações, ambos com benefícios comprovados na prática clínica5.

Estudos sobre a história natural da insuficiência car-díaca (IC) demonstraram que pacientes que sofrem des-compensação aguda tem maior probabilidade de morte e taxas de nova hospitalização superiores aos portadores de IC crônica. A ICAD afeta predominantemente pacientes mais idosos, pois se sabe que apenas 1% da população tem diagnóstico de IC antes de completar a quinta déca-da, ao passo que depois 80 anos esse porcentual pode chegar a 10%4-6.

TRATAmEnTO DA InSuFICIênCIA CARDíACA AGuDA DESCOmpEnSADA: O quE HÁ DE nOvO?

TREATmEnT OF DECOmpEnSATED HEART FAILuRE: wHAT’S nEw?

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95


Depois que o paciente se torna sintomático, a mortalida-de aos dois anos é de cerca de 40% e pode chegar a 80% nos homens e 65% em mulheres nos seis anos seguintes. Após o primeiro episódio de edema agudo de pulmão, ape-nas 50% irão sobreviver ao final de um ano, e cerca de 80% dos pacientes com choque cardiogênico evoluem para óbito em uma semana6. Além disso, os pacientes que sobrevivem a essas complicações têm elevadas taxas de readmissão por causa cardiovascular aos 60 dias7-10. A piora da IC du-rante a internação também é um importante preditor de mortalidade e da necessidade do emprego de assistência circulatória mecânica10.

DEFInIçãOA ICAD pode ser definida como uma síndrome caracteri-

zada pela mudança rapidamente progressiva dos sintomas e sinais de IC demandando nova e urgente mudança na abor-dagem terapêutica, seja ela farmacológica, intervencionista ou cirúrgica. A ICAD pode ser causada por exacerbação de condição pré-existente ou por uma nova enfermidade11.

AvALIAçãO CLínICA nA ADmISSãO DO pACIEnTE COm ICAD

O diagnóstico precoce e preciso da ICAD tem implica-ções significativas no prognóstico dos pacientes admitidos com essa síndrome. O emprego dos critérios de Boston, e do escore ADHERE, que pode ser associado a outros escores de risco de mortalidade intra-hospitalar, como o OPTIMIZE e o GWTG-HF, constam das recomendações (classe I nível de evidencia A) da maioria das Diretrizes atuais de ICAD12.

DIAGnóSTICO LAbORATORIALOs marcadores empregados no diagnóstico da ICAD,

são o peptídeo natriurético, BNP ou o NT-proBNP ampla-mente utilizados na rotina da maioria dos serviços de emer-gência cardiológica. Na maioria dos estudos a precisão diagnóstica do BNP, usando um valor de corte de 100 pg/ml foi de 83%, e o valor preditivo negativo foi de 90% para BNP < 50 pg/ml. Além disso, foi tão preciso em pacientes com déficit da função ventricular baixa quanto naqueles com fração de ejeção preservada. Os benefícios do emprego do NT-proBNP no diagnóstico de IC foram comprovados no estudo PRIDE. O nível de NT-proBNP aumenta com a idade, sendo o ponto de corte de 450 pg/ml para pacientes com menos de 50 anos de idade e de 900 pg/ml para os demais12.

As troponinas, podem ser úteis nos casos de disfunção ventricular de origem isquêmica. Aproximadamente 14% dos pacientes atendidos por ICAD tem diagnóstico de in-farto do miocárdio (IAM) e a elevação da troponina tem relação com pior prognóstico em curto prazo. No registro ADHERE elevações dos níveis séricos da troponina T e I (>0,01 mg/dL) foram preditores independentes de pior prognóstico intra-hospitalar e também após a alta. Novos biomarcadores de lesão miocárdica que se elevam quando ocorre lesão miocárdica, ativação neuro-hormonal, e re-modelamento ventricular estão se mostrando promissores melhorando o diagnóstico e prognóstico em pacientes com ICAD. Estes incluem o peptídeo natriurético pró-atrial, ST2

solúvel, a galectina-3 e a pró-adrenomedullina. Também tem sido empregados biomarcadores tais como a procal-citonina, e outros que predizem complicações da ICAD, como os marcadores de lesão renal13.

ObJETIvOS DO TRATAmEnTO DA ICADNa fase precoce: diminuir sinais e sintomas de conges-

tão em 6h, adequar oxigenação (SatO2 > 90%), manter diurese adequada: > 0,5 mL/Kg/h, evitar hipotensão (PAS < 90 mmHg), e reverter o distúrbio hemodinâmico. Tam-bém são alvos do tratamento da ICAD, a redução do BNP, das troponinas e da PCR, como também a correção dos distúrbios eletrolíticos, e a manutenção da função renal. Reduzir o tempo de internação e na fase tardia reduzir o tempo, prevenir a re-hospitalização e diminuir a mortali-dade também são metas a serem atingidas12. A figura 1 contém o fluxograma com as recomendações da Diretriz Brasileira de IC aguda, para abordagem inicial dos pa-cientes com ICAD.

No registro espanhol RICA, com 2.190 hospitalizações por ICAD, os pacientes com um episódio novo de IC foram comparados com os crônicos-descompensados, sendo também avaliados os grupos com fração de ejeção de ventrículo esquerdo(FEVE) preservada (FE> 50%) versus FEVE reduzida. Ao final de 90 dias foram analisados os fatores associados à mortalidade. Um total de 683 (31,2%) pacientes preenchem os critérios para IC nova, eram pa-cientes mais idosos, com etiologia mais frequentemente relacionada com a hipertensão, valores de pressão arterial e frequência cardíaca mais elevados na admissão, e com valores do peptídeo natriurético inferiores. Depois de três meses; 33 (5,2%) dos pacientes com IC de início recente foram a óbito (p <0,001). A análise multivariada mostrou uma correlação entre mortalidade e idade mais avança-da (HR - 1,08) e menor prescrição de betabloqueadores na alta (HR 0,34). A FEVE não estava relacionada com a mortalidade. Pacientes com IC de início recente apresen-taram um quadro clínico diferente dos pacientes crônicos--descompensados. Para este subgrupo de pacientes com IC aguda a idade avançada, maior comorbidade e não prescrição de beta-bloqueadores foram fatores preditivos de maior risco de mortalidade pós-alta14. A figura 2 contém o fluxograma recomendado pela Diretriz Brasileira de IC aguda, para o tratamento dos pacientes com ICAD.

TRATAmEnTO DA IC AGuDA DESCOmpEnSADA

O transplante cardíaco no Brasil tomou impulso substan-cial em meados dos anos 80 com a introdução da ciclos-porina nos protocolos de imunossupressão. Os resultados obtidos em pacientes com cardiopatias diversas inclusive em chagásicos foram animadores9,10. Entretanto persiste a limitação da escassez de doadores, e ainda é elevada a mortalidade observada na fila de espera por um enxerto. Dados do Sistema Estadual de Transplantes do Estado de São Paulo mostram que a metade dos pacientes não so-brevive à espera de um doador, seja por piora da IC ou de outras complicações relacionadas a gravidade e comple-xidade dos pacientes15,16.

Considerando-se a relevância e a gravidade da ICAD e

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA: O QUE HÁ DE NOVO?

96


Figura 2. Fluxograma da terapêutica da IC Aguda Nova.

IC Aguda nova Congestão pulmonar c/ hipovolemia periférica

Fator causal + Fator desencadeante

> 140 mmHg

Quente Congesto

Quente Congesto

Frio Congesto

Quente Congesto

Frio Congesto

85 - 140 mmHg < 85 mmHg

VNIMorf.NPSNTG

Furos.? / +BB +

IECA / BRA +

VNI / TOTAvaliar volemia

DobutaminaNE (PAS < 75 mmhg)

BIABB susp.

IECA / BRA susp.

VNIAvaliar volemia

DobutaminaFuros.? / +

BB reduzir 50%IECA / BRA susp.

VN IAvaliar volemia

NTGNPS

Dobut. / Levosim.Furos.? / +

BB susp. / reduzir 50%IECA BRA susp.

VNINTGNPS

Furos.+++BB +

IECA / BRA

a relativa escassez de opções terapêuticas, o cardiologista pode ser levado a optar pelo emprego de técnicas de alta complexidade, alto custo e nem sempre com evidências ro-bustas publicadas na literatura. A seguir comentaremos algu-mas dessas opções a fim de estimular o leitor a refletir sobre as mesmas, não como tratamento de rotina, mas sim para tê-las em mente em situações especiais, como por exemplo,

nos casos de refratariedade à terapêutica convencional.

ASSISTênCIA CIRCuLATóRIA E DISpOSITIvOS mECÂnICOS ImpLAnTÁvEIS

Os dispositivos de assistência circulatória mecânica

Pavanello R

Figura 1. Fluxograma de abordagem inicial do paciente com ICAD.

IC Sistólica x Diastólica

Modelo de congestão

Fator casual

Causas de descompensação

Perfil Clínico - Hemodinâmico

Perfil de físico

Alvos terapêuticos

IC confirmada

Anamnese / Exame Físico / RX tórax Critérios de Framingham / Boston Dúvida

diagnóstico

BNP Bioimpedância

Ecocardiograma US de tórax

ICA Nova

IC Crônica agudizada

Eco / Rx de tórax / ECG / RM / CAT

PAS na admissão Congestão 1 Fadiga

Baixo débito

Eco - Hemodinâmico Bioimpedância

US PAM / PVC / SG

ADHERE Perfil hemodinâmico

BNP / Tpl Avaliação da função renal - SCR

Quente - Congesto Quente - Seco Frio - Congesto

Frio - Seco

-

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(DMAC) representam hoje importante opção terapêutica, no tratamento do choque cardiogênico e na manutenção do suporte circulatório na ICAD. São indicados como ponte para a posterior realização do TXC, como terapêutica de suporte no choque cardiogênico pós-infarto agudo do mio-cárdio e no pós-operatório de cirurgia cardíaca17,18.

O número de pacientes submetidos a implante de dispositivos de assistência circulatória cresceu substan-cialmente nos últimos anos nos Estados Unidos. Stretch e cols. analisaram os resultados obtidos após o implante percutâneo no período de 2004-2012, observando aumento de 1.511% em comparação com um aumento de 101% em dispositivos não percutâneos. As taxas de mortalidade neste período baixaram de 41,1% em 2004 para 33,4% em 2011. Tendência semelhante foi observada para o subgrupo de pacientes com choque cardiogênico, passando de 51,6% para 43,1% ( p = 0,01)19-21.

A elevada mortalidade secundária a falência ventricu-lar, é a principal indicação para utilização de dispositivos de assistência circulatória mecânica, muitas vezes, a úni-ca chance de sobreviver durante a espera por um doador. Vários dispositivos têm sido empregados para servir como ponte para o TXC e os critérios de indicação da assistên-cia circulatória mecânica estão bem estabelecidos, assim como seus benefícios22,23. Nos casos de indicação de as-sistência ventricular esquerda nos quais o paciente já tenha sido submetido a toracotomias prévias é possível implantar dispositivos com abordagem minimamente invasiva ou uti-lizando a robótica24.

É também possível implantar dispositivos de assistência ventricular esquerda (DAVE) parcial ou auxiliar (micro-bomba), que podem ser usadas por longo prazo proporcionando um fluxo de até 4,25 L/min. Estes dispositivos também podem ser implantados com abordagem minimamente invasiva, sem to-racotomia ou circulação extracorpórea. Quando implantados precocemente mostraram-se viáveis e associados a melhora significativa do perfil hemodinâmico e da qualidade de vida. No Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support um total de 12 pacientes foram submetidos a esta técnica dos quais 11(92%) receberam alta hospitalar e estão atualmente vivos. O dispositivo foi eficaz em pacientes inotrópico-depen-dentes ou dependentes de balão intra-aórtico. Na avaliação tardia o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo foi significativamente reduzido após três meses25.

Outros DAVE tornaram-se uma importante ferramenta como ponte para o TXC. O HeartMate II por exemplo foi im-plantado em 23 pacientes consecutivos em classe funcional IV (NYHA) participantes do Registry for Mechanically Assis-ted Circulatory Support e não houve mortalidade durante os primeiros 30 dias de pós-operatório, a duração média de suporte foi de 522 dias (intervalo 47-1316 dias). A taxa de infecção foi baixa mesmo no clima tropical quente e úmi-do em Cingapura, podendo representar opção terapêutica aplicável em nosso meio26. No Registro Interagências para Suporte Circulatório Mecânico Assistido (INTERMACS), fo-ram incluídos no Estados Unidos 7.404 pacientes sendo a estratégia de ponte para TXC e, a terapia de destino as principais indicações. Foi elevada a taxa de sobrevivência global em um ano27.

Katz e cols avaliaram 276 pacientes com ICAD submeti-

dos a implante de assistência mecânica ventricular esquer-da como ponte para o transplante ou terapia de destino em 27 centros. Foram analisadas as características clínicas, a mortalidade operatória, o tempo de hospitalização, as taxas de readmissão, os eventos adversos, a qualidade de vida e a sobrevida. A mortalidade global em 30 dias foi de 3%, e as taxas de sobrevida aos 6, 12 e 24 meses, respectivamente, foram de 92%, 88%, e 84% para a ponte para TXC e 81%, 70% e 64% para o grupo de terapia de destino, comparáveis com os resultados publicados pelo Registro INTERMACS. A mediana do tempo de internação para todos os pacientes foi de 21 dias, e o sangramento foi o evento adverso mais frequente. O acidente vascular cerebral ocorreu em 4% dos casos de ponte para TXC e 6% dos implantes como tera-pia de destino. Medidas de qualidade de vida e distâncias percorridas no teste de caminhada de 6 minutos mostraram melhoras sustentadas em todo o período de acompanha-mento28.

Foram destacadas abaixo alguns pontos relevantes do SCAI/ACC/HFSA/STS Clinical Expert Consensus Statement on the Use of Percutaneous Mechanical Circulatory Support Devices in Cardiovascular Care, com as indicações especí-ficas para cada dispositivo29.

1. O implante percutâneo de DMAC fornece melhora hemodinâmica superior a terapia farmacológica. Isto é par-ticularmente evidente para o Impella e Tandem-Heart. Estes dispositivos devem permanecer disponíveis e seu implante deve ser apropriadamente reembolsado .

2. Pacientes em choque cardiogênico representam grupo de alto risco , no qual a mortalidade tem permanecido eleva-da, apesar da revascularização e da terapia farmacológica. Implantes precoces de DMAC podem ser considerados em pacientes que não responderam a essas intervenções.

3. DMAC pode ser considerado para pacientes subme-tidos a intervenções coronárias percutâneas de alto risco, como aqueles que exigem múltiplos stents, nas lesões de tronco de coronária esquerda, naqueles não passíveis de indicação cirúrgica.

4. No choque cardiogênico o balão intra-aórtico (BIA) é menos eficaz do que as bombas de fluxo contínuo como a Impella e TandemHeart. ECMO pode proporcionar benefícios, particularmente para pacientes com déficit respiratório.

5. DMAC pode ser usado como um coadjuvante em procedimentos eletrofisiológicos de alto risco quando pro-longados ou agravados por hipotensão arterial.

6. Na falência biventricular grave pode ser indicada a utilização de ambos DMAC percutânea direita e esquerda ou do tipo ECMO.

7. Análises iniciais sugerem custo-eficácia dos DMAC percutâneos para uso emergencial em comparação com ECMO ou ventrículo artificial implantado cirurgicamente, e para uso eletivo em comparação com o BIA.

pROGnóSTICO DA ICADDiversos fatores podem ter impacto sobre o prognós-

tico dos pacientes com ICAD, a pressão arterial elevada na admissão, por exemplo, está associada a baixa morta-lidade e menores taxas de readmissão. Os pacientes cuja patologia de base é a cardiopatia isquêmica tem o dobro da mortalidade após a alta se comparados aos portado-


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res de miocardiopatia idiopática dilatada. Pacientes com troponina plasmática elevada o dobro da mortalidade após a alta e o triplo de readmissões se comparados aos pa-cientes com troponina normal26. A hiponatremia que pode estar presente em até 25% dos casos de ICAD, eleva em duas a três vezes a mortalidade na fase hospitalar e após 60 dias, sendo considerada preditora independente de mau prognóstico30.

Elevações do peptídio natriurético Tipo B estão associa-das com maior mortalidade, novas internações, e as dosa-gens seriadas do BNP podem ser úteis no manuseio dos pacientes com ICAD. O estudo REDHOT, concluiu que níveis baixos de BNP durante a internação indicam melhor prog-nóstico28. Por outro lado níveis elevados de BNP pré-alta estão presentes em pacientes de alto risco de readmissão e de óbito. Outros fatores de mau prognósticos são a fração de ejeção do ventrículo esquerdo baixa, anemia, disfunção renal, diabetes e arritmias frequentes sustentadas31-32.

Consideramos relevante a associação de disfunção renal em seus variados graus com o mau prognóstico dos pacien-tes com ICAD. Nesse subgrupo de pacientes o uso do BNP pode ser duvidoso exigindo níveis de corte mais elevados, ou o emprego de novos biomarcadores33. A ST2 que tem duas isoformas, uma trans-membrana e uma forma solúvel, é conhecida por ser um biomarcador em várias doenças cardiovasculares, incluindo a IC. A expressão de ST2 solúvel (SST2) é regulada por processo inflamatório, e não se sabia se o nível da SST2 poderia ser influenciado pela função renal. Estudo recente revelou que o SST2 foi um importante marca-dor de prognóstico em pacientes com IC crônica associada a insuficiência renal, mas existiam poucos dados sobre o papel da SST2 como um preditor de mau prognóstico em pacientes com ICAD. Min-Seok e colaboradores avaliando 66 pacientes admitidos com ICAD e insuficiência renal, demons-traram em análise multivariada, que a SST2 na alta, foi fator independente associado com morte e readmissão por IC, assim como nos três meses após a alta (IC 95%, P = 0,006). O estudo confirma a hipótese do benefício do uso deste novo biomarcador em pacientes com ICAD e insuficiência renal. A figura 3 mostra a especificidade e sensibilidade da SST2, em pacientes com ICAD associada a insuficiência renal34.

COnSIDERAçõES FInAISPacientes admitidos com ICAD requerem especial aten-

ção do cardiologista devido a sua alta morbi-mortalidade

demandando na maioria das vezes, medidas urgentes de alta complexidade e custo elevado. A despeito de recen-temente terem sido divulgados os promissores resultados com o LCZ696, no estudo Paradigm HF, sua indicação está ainda restrita aos pacientes com IC crônica35. Embora com complicações imediatas e tardias menos frequentes que as observadas no início dos anos 90, os transplantes continuam limitados pela falta de doadores.

Por outro lado os avanços tecnológicos, e a diversi-ficação dos DMAC, proporcionaram aos cardiologistas, intervencionistas e cirurgiões, a possibilidade de oferecer assistência circulatória de qualidade, aos pacientes ad-mitidos com ICAD. Tanto como terapia de destino como ponte para TXC. Os dispositivos podem hoje ser implanta-dos cirurgicamente com abordagem clássica, por técnicas minimamente invasivas assim como percutaneamente. Em substituição ao BIA e ao ECMO o desempenho de novas bombas centrifugas e dos ventrículos artificiais não só tem se mostrado efetivo como tem inspirado projetos nacionais desenvolvidos em centros de pesquisa como o Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, que em cooperação com a Escola Politécnica da USP, já concluiu a fase de testes do seu modelo de coração artificial auxiliar-CAA36,37.



Sensibilidade

Especificidade

Sensibilidade75%

Especificidade65%

Figura 3. Especificidade e sensibilidade da SST2, em pacientes com ICAD associada à insuficiência renal.

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REvISãO/REvIEw

RESumOA síndrome cardiorenal (SCR) é o termo empregado para associar a insuficiência

cárdica (IC) e a insuficiência renal (IR) e pode ser definida como uma disfunção aguda ou crônica do coração ou do rim causando secundariamente a disfunção no outro órgão. Nesta revisão vamos tratar das estratégias farmacológicas para evitar a SCR tipo 1, que é caracterizada pela piora abrupta da função cardíaca causando injúria renal. A disfunção renal é frequente nos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) descompensada, chegan-do a 40% em alguns estudos. Os mecanismos responsáveis pela piora da função renal são múltiplos, dentre eles o baixo débito cardíaco, a congestão venosa, a hipovolemia, doença renal intrínseca e o uso de medicamentos. Os pacientes que apresentam IC e piora da função renal tem pior prognóstico e maior mortalidade. Inotrópicos, vasodila-tadores, hidratação e diuréticos são importantes no manejo da IC descompensada e que podem prevenir ou reverter a piora da função renal quando utilizados corretamente.

Descritores: Insuficiência cardíaca, Insuficiência renal, Diuréticos.

AbSTRACTCardiorenal syndrome (CRS) is the term used to link heart failure (HF) and renal failure

(RF), and can be defined as an acute or chronic dysfunction of the heart or kidney, leading to secondary dysfunction in the other organ. This review addresses the pharmacological strategies for preventing type 1 CRS, which is characterized by an abrupt deterioration of heart function, causing renal injury. Renal dysfunction is common in patients with decom-pensated heart failure (HF), reaching as high as 40% in some studies. The mechanisms responsible for the deterioration of renal function are varied, and include low cardiac debit, venous congestion, hypovolemia, intrinsic kidney disease, and drug use. Patients who present HF and worsening of renal function have a worse prognosis and higher mortality. Inotropes, vasodilators, hydration and diuretics are important in the management of decom-pensated HF, and can prevent or revert deterioration of renal function when used correctly.

Descriptors: Heart failure, Renal failure, Diuretics.

Juliano Novaes Cardoso

Instituto do Coração-HCFMUSPServiço de cardiologia do Hospital Santa Marcelina, SP, Brasil.

Correspondência:Rua Dr Eneas de Carvalho Aguiar 44, São Paulo, SP, Brasil CEP 05403 900

ESTRATéGIAS FARmACOLóGICAS pARA pRESERvAçãO DE FunçãO REnAL Em InSuFICIênCIA CARDíACA

AGuDA DESCOmpEnSADA

pHARmACOLOGICAL STRATEGIES FOR pRESERvATIOn OF REnAL FunCTIOn In ACuTE DECOmpEnSATED HEART FAILuRE

InTRODuçãOA insuficiência renal (IR) é frequente na insuficiência

cardíaca (IC) descompensada e sua presença está asso-ciada ao aumento da mortalidade1-3. A síndrome cardiorrenal (SCR) é o termo empregado para caracterizar a associação entre IC e IR, que pode ser definida como uma disfunção aguda ou crônica do coração ou do rim causando secun-dariamente disfunção aguda ou progressiva do outro órgão. A SCR pode ser classificada em cinco tipos,4 conforme a causa primária do distúrbio. Esta classificação enfatiza e esclarece a natureza bidirecional da síndrome. A SCR tipo 1 é caracterizada pela piora abrupta da função cardíaca

(exemplo IC Aguda ou IC crônica descompensada) causando injúria renal aguda; a tipo 2 compreende a disfunção cardí-aca crônica causando piora progressiva da função renal; a tipo 3 consiste na piora abrupta da função renal causando alteração cardíaca aguda como IC, arritmias e isquemia; a tipo 4 descreve a doença renal crônica contribuindo para a piora da função cardíaca e a tipo 5 reflete qualquer condi-ção sistêmica que pode causar tanto IC quanto IR. Nesta revisão vamos tratar das estratégias farmacológicas para prevenir ou reverter a insuficiência renal em pacientes que internam com IC descompensada, ou seja, da SCR tipo 1.

Os mecanismos que determinam a piora da função renal durante a IC descompensada são complexos. A piora da

Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2):100-4

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função renal pode ser devido à baixa perfusão renal, baixo débito cardíaco, hipovolemia, congestão venosa, doença renal intrínseca ou causada pelas próprias drogas utilizadas no tratamento da IC, como Inibidores da ECA e bloqueado-res dos receptores da angiotensina. Outros fatores associa-dos com a disfunção renal são a vasoconstrição periférica e uso de contraste para obtenção de imagem diagnóstica 5-11.

O Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), o Sistema Nervoso Simpático (SNS), a endotelina e o peptídeo natriurético contribuem inicialmente para o equilíbrio cardio--renal. Porém a ativação excessiva do SRAA e do SNS au-menta a resistência vascular periférica, causando um ciclo vicioso de piora progressiva das funções cardíaca e renal6.

Dentre as possíveis explicações para a disfunção renal resultar em piora da evolução dos pacientes com IC estão: distúrbio hidroeletrolítico decorrente da insuficiência renal aguda, alterações no metabolismo das drogas prescritas, redução da resposta a estas medicações e necessidade de suspensão de medicamentos sabidamente benéficos. Krumholz demonstrou que a deterioração da função renal acarretou aumento da mortalidade em seis meses, com risco relativo de 1,5612. Ochiai ME et al. realizaram estudo em pacientes com IC sistólica e revelaram que a disfunção renal é preditora independente de pior prognóstico, com risco relativo de 1,04 para redução na depuração de creatinina para cada 1 ml/min durante acompanhamento de um ano13. A incidência da piora da função renal varia de acordo com o tipo de paciente estudado e do valor de corte definido para este desfecho. Em estudo que avaliou pacientes com IC descompensada, Weinfield et al, demonstraram que 21% dos pacientes evoluíram com piora da função renal, definida como aumento da creatinina acima de 25%14. Em outro es-tudo, que avaliou pacientes internados com IC descompen-sada, revelou-se uma incidência de piora da função renal (aumento da creatinina maior ou igual a 0,3 mg/dl) de 40% nos pacientes. Publicação de nosso grupo, no Instituto do Coração, revelou uma incidência de piora da função renal (aumento da creatinina > 0,3 mg/dl) em 26,39% dos pacien-tes internados15. Em estudo publicado por Heywood JT et al., onde foram estratificados os pacientes de acordo com os níveis de taxa de filtração glomerular, o risco de morte ao longo do acompanhamento foi diretamente proporcional a disfunção renal (Figura 1)16.

DIuRéTICOSA congestão venosa desempenha papel importante na

piora da função renal em paciente com IC avançada. Em um estudo que acompanhou 145 pacientes hospitalizados com insuficiência cardíaca descompensada, os pesquisadores monitoraram a pressão venosa central (PVC) através do cateterismo da artéria pulmonar e observaram que a piora da função renal foi mais frequente em pacientes que apresenta-ram PVC elevada tanto na admissão quanto após tratamento. Por outro lado, a piora da função renal foi menos frequente entre os pacientes que apresentaram PVC ≤ 8 mmHg. Ou seja, a presença de congestão venosa é um importante fator responsável por disfunção renal. E os diuréticos são a terapia de escolha para controle da congestão17.

O controle da hipervolemia na IC descompensada com o uso de diurético é essencial, entretanto o uso deste medi-camento em excesso, pode acarretar piora da função renal. Dados do registro ADHERE18 que avaliou pacientes que in-ternaram com IC descompensada e que utilizou furosemida intravenosa (iv), a população foi dividida em três grupos, de acordo com a dose de furosemida administrada: <80 mg, 81 a 160 mg e > 160 mg. Os pacientes foram estratificados quanto ao nível de creatinina basal (<1,2; 1,3 a 2,0; 2,1 a 3,0 e > 3,1 mg/dl de creatinina) para análise do desenvolvimen-to de piora da função renal, definida como um aumento da creatinina em mais que 0,5 mg/dl ou pela necessidade de diálise. A prescrição de mais de 160 mg de furosemida iv foi acompanhada de piora da função renal em 11% daqueles com creatinina <1,2 mg/dl, em 16,6% dos doentes com creatinina entre 1,3 e 2,0 mg/dl, em 21,5% dos pacientes com creatinina entre 2,1 e 3,0 mg/dl e em 30,8% daqueles com creatinina acima de 3,0 mg/dl. Os dados mostraram que, para cada elevação do valor basal de creatinina, houve uma piora da função renal diretamente relacionada com a dose de diurético empregada.

Os diuréticos promovem melhora significativa na ca-pacidade física e na qualidade de vida. Pacientes que persistem com sinais de congestão têm mais eventos no seguimento (morte ou rehospitalização por IC), enquanto os que ficam sem sinais de congestão têm melhor evo-lução. Estes achados mostram que o uso dos diuréticos não é deletério em pacientes com IC e congestão. Todas as evidências sugerem que o prognóstico é diretamente proporcional a dose de diurético necessária para manter o paciente compensado19-21. No estudo DOSE que testou o uso de altas doses de furosemida comparada com baixas doses para compensação, revelou que apesar da alteração transitória da função renal no grupo de altas doses, a mor-talidade foi semelhante nos os dois grupos. Demonstrando uma segurança para utilização de doses mais elevadas22.

O uso adequado dos diuréticos mantém quase a totalida-de dos pacientes com IC assintomáticos ou pouco sintomá-ticos, com exceção daqueles com formas muito avançadas da doença. Nos pacientes que internam descompensados, a prescrição da dose ideal de diurético capaz de aliviar a congestão e não causar insuficiência renal é uma arte, porque fatores como o baixo débito cardíaco e a vasoconstricção intensa interferem neste ajuste19,20. Pesar todos os dias, medir a circunferência do tornozelo e a circunferência abdominal do paciente são formas seguras e simples de detectar precoce-Figura 1. Risco de morte de acordo com a função renal.

Risc

o de

Mor

te

TFG>60

Risco de morte de acordo com o grau de Insuficiência Renal

TFG 30 a 59 TFG<30ml/min

Insuficiência Cardíaca Insuficiência Renal

4,54

3,53

2,52

1,51

0,50

Hoywood JT et al. J Cardiac Fail 2007:13:422-30

ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA PRESERVAÇÃO DE FUNÇÃO RENAL EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA


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Cardoso JN

mente a retenção hídrica e controlá-la com ajuste da dose de diuréticos, evitando quadros congestivos mais intensos. A melhor evolução dos pacientes em tratamento nas clínicas de IC decorre também do melhor controle da congestão, obtido com o emprego de doses maiores de diuréticos, em relação aos pacientes sob tratamento usual23. Em estudo realizado em nosso serviço, com pacientes que internaram descompensados, utilizamos o peso para ajustar a dose da furosemida e não espoliar muito o doente, tendo como meta uma perda ponderal diária equivalente a -1,4% do peso/dia. Este esquema permitiu melhorar a congestão de forma mais rápida e eficaz, sem contudo causar piora da função renal quando comparado ao tratamento habitual15.

Não há uma regra sobre a dose que deve ser administra-da, porém nos pacientes com IC avançada a insuficiência renal reduz a eficiência dos medicamentos e doses mais elevadas podem ser necessárias para se obter o resultado desejado. Além disso, no paciente descompensado sempre devemos dar preferência ao uso do diurético endovenoso. Assim não teremos interferência na absorção do medicamento, que está prejudicada pela congestão sistêmica frequente nessa fase24.

Devemos lembrar que os pacientes que usam diuréticos, sobretudo em altas doses, devem ser monitorados de perto com o intuito de prevenir depleção de volume, desequilíbrio eletrolítico e insuficiência renal. Diuréticos de alça e tiazídicos causam hiponatremia e também levam à perda de potássio e magnésio pela urina, podendo resultar em perda substancial desses elementos quando usados em associação, além de também causarem reações de pele, nefrite intersticial e hipe-ruricemia25. Devemos também lembrar, que a espironolactona pode causar hiperpotassemia, principalmente nos pacientes descompensados e que nestes casos devemos suspender seu uso transitoriamente para depois de estabilizado o nível de potássio, poder retornar com esse medicamento26 .

DOpAmInAGiamouzis et al. no estudo DAD-HF27, publicado em

2010, compararam altas doses de furosemida à baixas do-ses desta, associada à dopamina, durante o tratamento da IC aguda. O objetivo era detectar uma possível diminuição na dose total de diurético utilizado, na incidência de piora da função renal e na indução de hipocalemia. Incluídos 60 pacientes admitidos por IC descompensada; alocados em dois grupos: trinta receberam altas doses de furosemida, em infusão contínua; os demais receberam baixas doses de furosemida associadas a doses de 5mcg/kg/min de do-pamina, ministradas de forma contínua. Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de piora da função renal, determinada pelo aumento maior que 0,3 mg/dL de creatinina, nos pacientes submetidos à altas doses de furo-semida. Neste grupo também foi relatada uma tendência à disfunção renal, quando o critério utilizado foi o decréscimo, superior a 20%, na TFG estimada; neste caso não houve significância estatística. A elevação dos níveis séricos de ureia e creatinina foi maior no grupo tratado com altas doses de furosemida, assim como a incidência de hipocalemia. A análise dos desfechos secundários revelou uma melhora clínica e da congestão volêmica semelhante entre os gru-pos. Entretanto, não é possível concluir que essa menor incidência de disfunção renal possa ser atribuída às baixas

doses de dopamina, de furosemida ou à combinação das mesmas. Além disso, este foi um estudo com número re-duzido de pacientes.

Chen et al. no estudo ROSE, avaliaram o uso de baixas do-ses de dopamina e de neseritide, associadas, separadamente, ao tratamento com diuréticos de alça em pacientes com IC descompensada. O objetivo era a melhora da congestão vo-lêmica com a preservação da função renal. Foram incluídos 360 pacientes, internados por descompensação aguda da IC. Como desfecho primário, analisaram a associação do volume urinário cumulativo e a variação da cistatina C, 72 horas após a randomização. Os pacientes foram randomizados em 3 gru-pos: 122 receberam baixas doses de dopamina; 119 baixas doses de neseritide e os 119 restantes, placebo. A dose de dopamina infundida foi de 2 mcg/kg/min. Comparando-se o grupo que recebeu dopamina ao que recebeu placebo, não houve diferença estatisticamente significativa tanto no volume urinário cumulativo, quanto na variação da cistatina C. Portanto, neste estudo, não há evidências que corroborem o uso da dopamina como medicação nefroprotetora28.

Concluindo, a dopamina, em baixas doses, promove va-sodilatação seletiva do leito renal; contribui com aumento da diurese e natriurese. No entanto, grandes estudos controla-dos não demonstraram benefício da dopamina na preserva-ção da função renal. Há de se considerar, também, os efeitos adversos da dopamina, como os efeitos pró-arrítmicos.

InOTRópICOSConsiderando que o baixo débito cardíaco apresenta

papel relevante na disfunção renal durante a descompen-sação cardíaca, o uso do inotrópico é importante no manejo desta situação. Sendo assim, os inotrópicos podem ser uma arma terapêutica importante nos pacientes com baixo dé-bito cardíaco e piora de função renal. Temos disponíveis a dobutamina, o milrinone e a levosimendana29-31.

A dobutamina é o inotrópico mais utilizado na IC des-compensada. Entre suas vantagens estão o baixo custo, a comodidade posológica e o aumento eficaz do débito cardíaco dose dependente. A dobutamina produz melhora hemodinâmica com aumento do débito cardíaco dose- de-pendente e tem posologia cômoda, com doses facilmente ajustáveis que não causam hipotensão. Deve se reservada para pacientes com IC agudamente descompensada com hipotensão ou choque cardiogênico. Este fármaco atua estimulando os receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2, promovendo aumento da adenil-ciclase e em sequência aumento da concentração de cálcio intracelular. A infusão de dobutamina é iniciada com 2 a 3 ug/Kg/min e o aumento da dose é titulado de acordo com a resposta hemodinâmica dos pacientes (em geral inferior a 20 ug/Kg/min). Não há necessidade de ajuste para pacientes com disfunção renal.

O milrinone é um inodilatador, que tem como mecanis-mo de ação a inibição da fosfodiesterase que aumenta a contratilidade cardíaca e produz dilatação arterial e venosa por intermédio do aumento das concentrações intracelulares de AMP cíclico e, consequentemente, de cálcio. Ele promo-ve o aumento do débito cardíaco e queda da resistência vascular pulmonar e sistêmica, sem aumentar o consumo miocárdico de oxigênio. Há necessidade de correção da dose em caso de disfunção renal30. A levosimendana melhora o


103

débito cardíaco devido à sensibilização dos canais de cálcio. Também é um inodilatador e não deve ser utilizada quando o clearance de creatinina for menor que 30 ml/min31. Dentre os três inotrópicos, a dobutamina é a que tem o melhor perfil e mais fácil manejo para pacientes mais graves e com função renal mais deteriorada.

vASODILATADORESO uso de medicamentos necessários para o tratamento

da doença, pode causar piora da função dos rins, entretanto a maioria dos pacientes com IC tolera uma disfunção renal leve a moderada. Os Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) e de Bloqueadores do Receptor da An-giotensina (BRA) podem inicialmente causar piora da função renal pela vasodilatação da arteríola eferente, pela redução da pressão intraglomerular e com consequente diminuição da TFG. Entretanto, em longo prazo esse mecanismo preser-va a função renal, pois impede a hiperfiltração glomerular8-10.

Apesar do uso dos Inibidores da ECA (IECA) serem causa de piora da função renal, devemos evitar suspender essa classe de medicamentos pelos benefícios que eles trazem para o paciente. Entretanto, se creatinina aumentar acima de 3 mg/dl ou em casos de hiperpotassemia, pode ser difícil manter os IECA e nesses casos devemos substituir por hi-dralazina e nitrato32. Um fator que devemos também levar em consideração para suspender o IECA ou BRA é a rapidez na elevação da creatinina e avaliar a relação da creatinina atual com a creatinina basal. Além de sempre observar o nível de potássio sérico. Nos casos que optamos trocar por hidralazina e nitrato, devemos após estabilização do quadro cardiológico e renal avaliar o possível retorno para os IECA ou BRA.

InIbIDORES DA vASOpRESSInAAlgumas estratégias não demostraram impacto na melho-

ra da evolução renal em pacientes com insuficiência cardíaca. Um desses medicamentos testados foram os inibidores da vasopressina, como o tolvaptan e conivaptan, que aumentam significativamente a produção de urina diluída. Estudos onde foram comparados o tolvaptan com placebo, revelaram uma perda ponderal, aumento do volume e diminuição da osmo-laridade urinária significativos no grupo tolvaptan, além de aumentar o sódio sérico de maneira significativa no início do tratamento com a droga ativa. Entretanto, esses estudos não

demonstraram diferença significativa função renal, concen-tração de potássio, mortalidade e re-hospitalização quando comparados ao placebo33-36.

HIDRATAçãONa admissão do paciente portador de ICD é essencial

classificá-lo quanto ao perfil clínico-hemodinâmico para ins-tituição de medidas adequadas. Podemos utilizar a classifi-cação proposta por Stevenson LW, que é baseada em dois parâmetros clínicos: congestão (estase de jugular, estertores pulmonares, edema de sacro/membros inferiores ou he-patomegalia) e perfusão (pressão arterial sistólica menor que 90 mmHg sintomático, má perfusão de extremidades, alteração nível de consciência ou insuficiência pré–renal). A presença de congestão é denominada de padrão úmido e a ausência de seco. Quanto a perfusão denominamos quente se bem perfundido e frio se mal perfundido. Seguindo esses critérios podemos encontrar quatro perfis clínico-hemodinâ-micos diferentes: perfil A (quente e seco), perfil B (quente e congesto), perfil L (frio e seco) e perfil C (frio e congesto). Esta classificação permite orientar o tratamento do paciente descompensado. Os pacientes do grupo L, não apresen-tam congestão e podem apresentar piora da função renal devido a hipovolemia. Nesses pacientes o tratamento deve ser inicialmente a hidratação. Apenas nos casos em que a hidratação não seja suficiente para corrigir o baixo débito, vasodilatadores e inotrópicos poderão ser necessários37,38.

COnSIDERAçõES FInAISDevemos avaliar constantemente a evolução da função

renal no paciente com IC descompensada, pois é frequente e também um preditor de mau prognóstico. O diagnóstico e a prevenção da disfunção renal, com o ajuste do tratamento, melhoram a compensação cardíaca e o prognóstico. Utilizar a classificação clínico-hemodinâmica e ajustar os diuréticos, inotrópicos, vasodilatadores e a volemia são importantes para a boa evolução da função renal e cardíaca.



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Com objetivo de treinar profissionais da saúde e a população leiga para reconhecer e lidar com situações de emergência cardíaca, os treinamentos ministrados pelo centro utilizam equipamentos e salas modernas, o que garante o máximo realismo à situação simulada. Os instrutores são altamente capacidados e credenciados, de acordo com as regras e especificações da American Heart Association (AHA).Conheça mais sobre os cursos e inscreva-se!

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insuficiência cardíaca congestiva: visão atual e

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