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Hemofilias:

Desenvolvimento de inibidores

Margareth Castro Ozelo

Hemocentro UNICAMP

2013

Sumário

• Conceitos básicos e definições

• Fisiopatologia

• Fatores de risco

– Genéticos

– Não genéticos

• Diagnóstico

• Tratamento

Inibidores em Hemofilia

• Tratamento de reposição da hemofilia:

– fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX)

– recombinantes (rFVIII, rFIX)

INIBIDORES

Inibidores: Definição

• Anticorpos neutralizadores da atividade coagulante

dos fatores da coagulação

• IgG: subclasse IgG4 ou associação IgG1 e IgG4

• Anticorpos anti-FVIII ou anti-FIX:

– Inibitórios = inibem a função coagulante do FVIII ou FIX.

• Bethesda e ELISA

– Não inibitórios = não inibem a função FVIII ou FIX, podem

acelerar o clearance.

• ELISA

FVIII e Imunogenicidade

Oldenburg, et al. Haemophilia 8(2),23, 2002

FX FIXa FVW FIXa FVW/PL

_ _ _ _ _

Y Y Y Y Y

Inibidores: Classificação

• Título:

– Alto > 5 UB/mL

– Baixo ≤ 5 UB/mL

• Resposta:

– Alto respondedor > 5 UB/mL

– Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da

re-exposição

• Transitórios

1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza

50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal

Tipos de Inibidores na Hemofilia

5

Time

100

BU Alto respondedores

5

Time

100

BU

= infusão

Baixo respondedor

5

Time

100

BU Transitórios

5

Time

100

BU

White et al, Thromb Haemost 2001

Resposta Imune Primária ao FVIII

CD40

MHC II

CD80/86

FVIII

endocitose FVIII epitopo

APC

(DC)

TCR

CD40L

CD28

CD3

CD4+

cel T

FVIII epitopo

MHC II

CD30L

Diferenciação

Terminal

FVIII

CD40

cel B

TCR

CD30

CD40L

Plasmócito

CD3

CD4+

cel T

Resposta Imune ao FVIII

IL2 IL4

Inibidores: Impacto clínico

• Morbidade

- eficácia do tratamento hemostático

- risco em sangramentos graves

- artropatia hemofílica crônica

- Dificuldade para realização de cirurgias eletivas

- Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX

(reações anafiláticas)

• Qualidade de vida

- Correlação com o grau de comprometimento articular

Scalone et al, Haemophilia, 2006

Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas

dificultam o controle da hemostasia

Inibidores: Epidemiologia

• Prevalência – Hemofilia A: 5-12%

– Hemofilia B: 1- 3%

• Incidência cumulativa – Hemofilia A grave: até 33%

– Hemofilia B grave: até 7,5 %

Wight and Paisley, Haemophilia, 2003

Risco de Inibidores: Fatores de risco

Gouw, et al., Blood, 2013

FVIII FVIII +

Sangramento

FVIII +

Tratamento intenso

Aumento do limiar para

desenvolvimento de inibidor

Mutação de baixo risco

Certos alelos HLA classe II

Polimorfismos do sistema

imune

Exposição prévia ao FVIII

Diminuição do limiar para

desenvolvimento de inibidor

Mutação de alto risco

Certos alelos HLA classe II

Polimorfismos do sistema

imune

Inibidores: fatores de risco

Inibidores

1. Viel et al. NEJM. 2009;360(16):1618-27. 2. Eckhardt et al. J Thromb Haemost. 2009;7(6):930-937.

3. Gouw et al. Blood. 2007;109(11):4648-4654. 4. Iorio et al. Blood. 2012;120(4):720-727.

5. Astermark et al. Blood. 2013;121(8):1446-58. 6.Gouw et al. NEJM. 2013;368(3):231-239.

• Tipo de concentrado de fator 4,6

• Regime terapêutico2-3

• Idade do primeiro tratamento

• Número de dias de exposição

Relacionados

ao tratamento

• Fatores sistema imune

(HLA, SNPs) 5

• Etnicidade

• Mutação FVIII ou FIX

• Polimorfismos FVIII 1

• História familiar

Fatores

Genéticos

• Tratamento intenso

- Sangramento grave

- Cirurgia

• Contexto do tratamento de reposição

(“sinal de perigo”)

- Vacinas

- Infecções

Fatores

extrínsecos

Risco de Inibidores: Fatores genéticos

Mutação do gene do FVIII

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Pre

vale

nce

Type of mutation

Large deletion

Multi domain

Single domain

Nonsense

Heavy chain

Light chain

Intron-22 inversion

Small deletion/insertion

Non-A-run

A-run

Missense

Non-C1/C2

C1/C2

Splice site

Saint-Remy et al. Haemophilia 2004;10(Suppl 4):146–51

Risco de Inibidores: Fatores não genéticos

• Idade:

– Maior risco com início do tratamento < 6m ou até 11m idade

– Risco cumulativo

Lorenzo, BJH (113): 600, 2001

van der Bom, TH (89): 475, 2003


Até 6-10 anos

35

30

25

20

15

10

5

0

%

Idade (anos) 0 5 10 15 20 25

Ehrenforth

Rasi

Peerlink

Lorenzo

Até 20-50 d de exposição

Dias de exposição

0 50 100 150 200

%

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Guerois

De Biasi

Lusher Bray Addiego


• Idade (dados UK sobre casos novos de inibidores):

– 50% casos novos inibidores apareceram antes 5 anos idade

– 10% após 60 anos de idade

Hay et al. Blood 2011;117:6367-70


• Tipo de fator:

– Derivados de plasma X recombinantes


% r

isco

%risco

30

25

20

15

10

5

0

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Todos os inibidores Inibidores alto título

Derivados de plasma (múltiplos)

Derivados de plasma (único) Recombinantes (Único)

Risco de Inibidores

• 177 desenvolveram inibidor (32.4% incidência cumulativa)

- 116 alto título ( > 5 UB) (22.4% incidência cumulativa

• Estudo Multicêntrico RODIN (Europa, Israel e Canadá)

– 574 HAG consecutivos (nascidos 2000-2010) até 75 DE

Gouw et al. NEJM 2013;368:231–9

3

2

1

0

Ad

juste

d r

ela

tive

ris

k (

95

% C

I)

FVIII derivado de plama

vs.

FVIII recombinante

Inibidores: Diagnóstico

• Suspeita clínica

- ineficácia do tratamento de reposição

• Pesquisa sistemática

- a cada 5 a 10 DE, até os primeiros 50 DE

- a cada 3 a 6 meses, até os primeiros 100 DE

- a cada 6 a 12 meses

- antes de cirurgias ou infusão contínua

- após intensa exposição

• Testes

- Pesquisa de inibidor (teste de mistura incubado)

- Quantificação de inibidor

- Método Bethesda

- Método Bethesda modificado (Nijmegen)

Pesquisa do inibidor

Incubar a 37ºC por 2 horas

1 X Plasma paciente

1 X Plasma normal

Realizar TTPa

C


Plasma normal

Realizar TTPa

A


Plasma do paciente

Realizar TTPa

B

Kasper. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2(1):7-10; 1991.

Pesquisa do inibidor

• A correção em C (tubo da mistura) deve ser maior que 50% da diferença entre o TTPa do paciente (B) e o TTPa de um pool de plasma normal (A)

Pool de plasma normal (A) 35 s

Plasma Teste (paciente) (B) 90 s (R=2,57)

Plasma teste após mistura (C) 50 s (R=1,42)

Correção em segundos B – C 90-50=40

Diferença entre B e A Análise: correção em segundos (18s) deve

ser maior que 50% da diferença entre B e A

(“correção” teórica de 100%)

90-35=55

40 > (55/2 = 27,5)

Conclusão: correção eficaz

Teste deve ser realizado preferencialmente após 3 dias da última infusão

Quantificação de inibidor

Método Bethesda-Nijmegen

– Determinação da atividade FVIII:C ou FIX:C após incubação por 2 h a 37°C das diluições

BSA 4% + Pool de plasma normal tamponado CONTROLE

Plasma paciente puro 1:2 + Pool de plasma normal tamponado

Plasma paciente 1:5 + Pool de plasma normal tamponado




Atividade residual fator (%) = atividade fator de cada mistura X 100 atividade do fator do CONTROLE

Verbruggen et al, 1995; Verbruggen et al, 2002

Método Bethesda

• Determinar as diluições com atividade

residual entre 25% - 75%

• Utilizando de gráfico mono-log, traçar

uma curva para encontrar o ponto

correspondente a 50 % de atividade

residual

• Título do inibidor (UB/mL) será

correspondente a diluição utilizada para

se obter 50% da atividade residual do

fator

50%

205 UB

1:64 1:128 1:256

Inibidores: Tratamento

• Objetivos do tratamento:

– Curto prazo: controle do sangramento

• Tratamento de reposição

– Longo prazo: erradicação do inibidor

• Imunotolerância

Controle dos sangramentos: opções

• Concentrados de FVIII ou FIX

– Reposição dos fatores deficientes é a forma mais eficaz restaurar a hemostasia em pacientes sem inibidores

– Monitoramento pode ser realizado de forma simples

– Reposição não é eficaz se títulos > 5 UB

– Resposta anamnésica limita tempo de tratamento em pacientes com alta resposta

Não deve ser utilizado se risco de reação anafilática (FIX)

Controle dos sangramentos: opções

• Agentes de “bypass” – Eficácia não depende do título do inibidor

– Monitoramento do tratamento é feito apenas por parâmetros clínicos

• Complexos protrombínico ativado (CCPa): FEIBA®

• Fator VII ativado recombinante (aFVII-r): NovoSeven®

CCPa Concentrado de complexo protombínico ativado

• FEIBA® : factor eight inhibitor bypassing activity

(Baxter)

– Produto derivado do plasma humano

• Fracionamento das proteínas após a separação do

crioprecipitado

– Contém quantidades variáveis de fatores dependentes

da vitamina K (II, VII, IX, X), manipulado para possuir

ativação parcial dos fatores VII, IX e X.

Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.

Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.

CCPa Concentrado de complexo protombínico ativado

• Posologia

– 75 a 100 UI/kg cada 12-24 hs, dependendo clínica

Dose máxima: 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia

• Indicações

– Hemofilia A ou B com inibidor

– Hemofilia adquirida (inibidor adquirido)

Não deve ser utilizado em pacientes com hemofilia B e história

de reação anafilática

FEIBA VH Anti-Inhibitor Coagulant Complex [package insert]:Baxter.

aFVII-r Fator VII ativado recombinante

• NovoSeven® (Novo Nordisk)

– Produto recombinante

• Menor volume de infusão

– Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX

• Pode ser usado para inibidores ao FIX

Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.

aFVII-r Fator VII ativado recombinante

• Posologia recomendada

– Hemofilia com inibidores

• 90 μg/kg (90-120 μg/kg) cada 2-3 hs

– Hemofilia adquirida

• 90 μg/kg cada 2-3 hs

– Def. FVII

• 15-30 μg/kg cada 4-6 hs

– Trombastenia de Glanzmann

• 90 μg/kg (80-120 μg/kg) cada 2-3 hs

NovoSeven [package insert]: Novo Nordisk 1 mg = 50 KUI

Tratamento:

Inibidores de Baixa Resposta

• Sangramentos Leves

– Reposição de fator deficiente é o tratamento de escolha

– Em geral 1-3 dias de tratamento

• Sangramentos moderados e graves

– Reposição do fator deficiente é o tratamento de escolha

(maior eficácia)

– Fator deficiente deve ser usado em doses elevadas

– Dosagem do fator deficiente e titulação periódica do inibidor

são fundamentais nestes casos.

Manual Hemofilia Congênita e Inibidor – Ministério da Saúde, 2008

Treatment of Hemophilia Monograph series 10, WFH, 2000

Tratamento:

Inibidores de Alta Resposta

• Sangramentos Leves

– Deve-se evitar uso dos fatores deficientes, mesmo que títulos

baixos, pela resposta anamnésica

– Tratamento com agentes de bypass

– Em geral 1- 4 doses

• Sangramentos moderados e graves

– Tratamento com agentes de bypass

– Se títulos < 5 UB, pode-se utilizar reposição do fator deficiente

em altas doses com monitoramento rigoroso

– Duração conforme gravidade e resposta clínica

– Importância de reavaliações periódicas

Manual Hemofilia Congênita e Inibidor – Ministério da Saúde, 2008

Treatment of Hemophilia Monograph series 10, WFH, 2000

Proposta de abordagem de sangramentos Inibidores de Alta Resposta

Teitel, et al. Haemophilia 2007; 13:256-63

CCPa (até 200 UI/kg/dia dividido em 2-3 doses) ou

rFVIIa (90g/kg 2/2h) adequados para início

Reavaliação em 2-4 horas (sgto SNC) ou 8-12h (psoas)

Em sangramentos de SNC pode haver necessidade precoce de modificação do

tratamento (aumento de dose ou mudança de produto)

melhorando

pio

ran

do

Iniciar “bypass” ASAP

dose

Trocar agente

dose

Combinada

Outros tratamentos

manter

continue

continue

continue

reduzir

decrease

decrease

decrease

1

2

3

4

5

manter

manter

manter

manter

reduzir

reduzir

reduzir

Conclusões (1)

• O mecanismo de desenvolvimento de inibidores em hemofilia é complexo e ainda não totalmente esclarecido

• O entendimento desses fatores de risco ajudará no

futuro a determinar um tratamento diferenciado para o

controle e sobretudo prevenção do desenvolvimento

de inibidores

• O diagnóstico correto da presença de inibidor

(quantificação) é essencial para o tratamento

adequado

Conclusões (2)

• Importância do tratamento individualizado:

– Grande variação da resposta hemostática entre

pacientes e individualmente durante o uso de

produtos de bypass

– Necessidade de escolha do produto ideal para

cada paciente em cada situação

• A erradicação do inibidor pode ser obtida em cerca

de 70% submetidos à imunotolerância

Referências

• Srivastava A, et al. Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The

World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia.

Haemophilia. 2013 Jan;19(1):e1-47.

• Gouw SC, van der Bom JG, Ljung R, et al; PedNet and RODIN Study Group.

Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J

Med. 2013 Jan 17;368(3):231-9.

• Astermark J, Donfield SM, Gomperts ED, et al.; Hemophilia Inhibitor Genetics

Study (HIGS) Combined Cohort. The polygenic nature of inhibitors in hemophilia

A: results from the Hemophilia Inhibitor Genetics Study (HIGS) Combined

Cohort. Blood. 2013 Feb 21;121(8):1446-54.

• Makris M, Hay CR, Gringeri A, D'Oiron R. How I treat inhibitors in haemophilia.

Haemophilia. 2012 Jul;18 Suppl 4:48-53.

• Waters B, Lillicrap D. The molecular mechanisms of immunomodulation and

tolerance induction to factor VIII. J Thromb Haemost. 2009 Sep;7(9):1446-56.

• Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos

Hemorrágico http://bvsms.saude.gov.br/

hemofilias: desenvolvimento de inibidoresbcf1.cdn.upx.net.br/hemofilia/pdf/mod5aula1.pdf ·...

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