Hemofilias Hemofilias

Curso de Coagulação – 2009

Lineu A. Domit FilhoR3- Oncopediatria

IntroduçãoIntroduçãoHistórico:

◦ Citado no Talmud (cerca de 50-130dC). ◦ Século XII, o médico árabe Abulcasis descreveu um caso de uma

família cujos homens haviam morrido de sangramento após pequenos ferimentos.

◦ Em 1803, o médico norte-americano John Conrad constatou que havia "tendências a sangramentos em algumas familias".

◦ O termo hemofilia apareceu pela primeira vez em 1823 Schonlein, em 1828 foi usado para designar coagulopatia hereditária, por Hopff, da Universidade de Zurique.

◦ 1840 primeira transfusão de sangue com sucesso para tratar uma hemorragia pós-cirúrgica em um menino com hemofilia.

◦ 1934 MacFarlane controlou sangramentos superficiais com aplicação local do veneno da cobra Russel

◦ 1936, pela primeira vez, o plasma foi utilizado para o tratamento da hemofilia

◦ 1937, Patek e Taylor, dois médicos de Harvard descobriram a globulina anti-hemofílica. (FVIII)

IntroduçãoIntroduçãoHistórico:

◦ Em 1944, Cohn e seus colegas demonstraram que uma das frações do sangue (Fração Cohn 1) indicava atividade anti-hemofílica.

◦ Em 1950 foi descrito a deficiência do fator IX◦ Em 1955, patologistas americanos desenvolveram

infusões intravenosas de FVIII humano.◦ Em 1964 Drª. Judith Pool desenvolveu o crioprecipitado◦ 1977 o Prof. Pier descobriu que a desmopressina (DDAVP)

aumentava FVIII e FvW◦ A estrutura do fator VIII foi identificada e reproduzida

laboratorialmente em 1984◦ Desde 1992 esta disponível o VIII desenvolvido por

engenharia genética – fator VIIa recombinante e o FIX desde 1997.

Epidemiologia Epidemiologia Hemofilia A

◦ Deficiência do fator VIII

◦ 80-85% dos casos◦ 1 / 10.000 dos ♂

nascidos vivos

Hemofilia B◦ Deficiência de

fator IX◦ 10-15% dos casos◦ 1 / 30.000 dos ♂

nascidos vivos

HOFFMAN e col. 2001; MARQUES 1997

Herança Herança Herança recessiva, ligada ao X

◦30% mutação nova

Portadores sintomáticos (♀)◦Lionização (inativação do X normal)◦Turner (X0)◦Homozigóticas (XHXH)

Herança Herança

Sexo Genótipo → FenótipoMasculino

XHY → homem normal XhY → homem hemofílico

Feminino

XHXH → mulher normal XHXh → mulher normal portadora XhXh → mulher hemofílica

Fisiopatologia Fisiopatologia

VIIIa + IXa são essenciais na formação do complexo protrombinase (ativam X)

Hemofilia ◦Formação do coágulo é lenta◦Trombina reduzida◦Coágulo friável◦Sangramento excessivo◦Dificuldade de cicatrização

Classificação Classificação Normal

◦ 50-200%◦ Nível hemostático 25-30%

Leve◦ 5-40%◦ Sem sangramentos espontâneos

Moderada◦ 1-5%

Grave ◦ < 1% (50% dos casos)

WFH 2005.

Classificação Classificação

Hemofilia / Classificação

A B

Grave 70% 50%

Moderada 15% 30%

Leve 15% 20%

WFH 2005

Clínica Clínica Desde período neonatal Hematomas pós vacinaisHemorragia SNC

Rara1-2% HICPiora dos sintomas quando começa a

deambular.

Clínica Clínica Hemartroses70-80% dos sangramentos

◦ Trauma leve ou ausente◦ “Aura” (2h – calor e formigamento)◦ Dor, edema, limitação do movimento◦ Sangramentos repetitivos

Artropatia crônica, perda da função

HARMENING 1997; MARQUES 1997; ZAGO e col. 2001; WFH 2005

Clínica Clínica

WFH 2005.

Clínica Clínica Hematomas musculares5-10%

◦ Complicações Infecção Obstrução de VA´s Síndrome compartimental Pseudotumor

◦ Frequência: Panturrilha (comprometimento neurológico) Coxa Glúteos Antebraço (comprometimento neurológico – paralisia

de Volkmann)

HARMENING 1997; MARQUES 1997; ZAGO e col. 2001; WFH 2005

Clínica Clínica ◦ Ileopsoas

Dor abdominal – apendicite ? Flexão e rotação interna do quadril (posição

antálgica) Movimento de rotação do quadril preservado Grande volume de sangue

Clínica Clínica TGI

◦ Hematêmese e/ou melena◦ Geralmente tem lesão primária

Hematúria◦ Geralmente após 12 anos de idade◦ Pode ocorrer espontaneamente◦ Afastar outras causas!

Outros sangramentos: nasal, da mucosa oral, interior da língua, assoalho da boca e outros são menos freqüentes.

Clínica Clínica Maior gravidade

◦ SNC ( <5%)◦ Íleopsoas◦ Região cervical◦ Retrofaringe

Complicações Complicações Seqüelas osteoarticularesInibidorPseudotumorSangramento intracraniano

Artropatia crônicaArtropatia crônicaHemorragia recorrente

em articulação alvo

Enzimas proteolíticas de granulócitos / produtos

oxidativos

Inflamação e erosão da sinóvia

Maior risco de

hemorragia

Sintomas de

artrite

Anquilose

articular• Principais articulações: joelho , quadril e cotovelo

Proliferação sinovial

Artropatia crônicaArtropatia crônica

Osteopenia, alargamento epifisário, aumento de densidade de partes moles, angulosidade do contorno epifisário, alargamento do espaço intercondilar e alguma irregularidade da superfície óssea subcondral, cistos subcondrais, porém sem diminuição importante de espaço articular da interlinha femoro-tibial.

Artropatia crônicaArtropatia crônicaPrevenção

◦Tratamento precoce das hemartroses

◦Evitar articulação alvoTratamento

◦Sinovectomia Redução da progressão

◦Radiosinoviortese◦Prótese

InibidorInibidor

14-25% dos hemofílicos A grave

Clínica◦ Redução da eficácia do fator

Baixo título: < 5Alto título: > 5

Baixa resposta: aumento lento Alta resposta: > 5 a qualquer momento

Pseudotumor hemofílicoPseudotumor hemofílicoPouco freqüente, porém grave.

Hematoma persiste como uma lesão cística

encapsuladaAumenta, causando

compressão e destruição dos músculos adjacentes,

nervos e ossos. Pode causar erosão dos

tecidos ao redor, penetrar e perfurar em vísceras ou a pele, propiciando infecção

secundária

Sangramento Sangramento intracraniano intracraniano Evento hemorrágico mais

perigoso para o paciente hemofílico.

Pode ocorrer devido a traumatismos ou espontaneamente.

Diagnóstico da hemofiliaDiagnóstico da hemofiliaTTPA alargado

◦Correção com plasma a 50%◦Hemofilia B

TTPA pode ser normal com IX até 15-20% Colher o fator se tiver suspeita

Dosagens dos fatores◦vW e CoR normais

Diagnóstico GenéticoDiagnóstico Genético

Mutações de base única PCR + seqüenciamento

Inversões Southern blotting (probe F8A)

Deleções ◦ Grandes deleções Southern blotting◦ Pequenas deleções PCR +

seqüenciamentoInserções Southern blotting

Diagnóstico Pré-NatalDiagnóstico Pré-NatalAmniocentese

◦12-14ª semana de gestação

Vilosidades Coriônicas◦9-11ª semana de gestação◦transcervical x transabdominal

Orientações Orientações

Evitar AAS, AINH (ibuprofeno)Evitar aplicações IMLimitar atividades de riscoEvitar punções arteriais, procedimentos

invasivos, extrações dentáriasConduta em caso de trauma ou

sangramento

TratamentoTratamentoRestituição da atividade

deficienteManejo clínico

◦centros especializados◦equipes multidisciplinares◦avaliações periódicas◦programas de exercícios◦boa higiene oral

Tratamento - fatorTratamento - fatorHemofilia grave

◦Considerar o nível de fator do paciente como 0

Níveis hemostáticos 25-30%

Tratamento - fatorTratamento - fatorFator VIII

◦ Recombinante ½ vida e eficácia iguais Sem risco de contaminação Não aumenta inibidor

◦ Derivado do plasma Graus diferentes de pureza Risco de contaminação e reações

◦ Crio Muitos doadores Sem inativação viral Outras proteínas

Tratamento - fatorTratamento - fatorFator VIII

◦ 1 U/kg eleva 2% o fator plasmático◦ Meia vida 8-12 horas◦ No U = Peso (Kg) x % de fator desejado 2

Fator IX◦ 1 U/kg eleva 1% o fator plasmático◦ Meia vida 18 horas◦ No U = Peso (Kg) x % de fator desejado 1

Tratamento - fatorTratamento - fatorTipo de sangramento % de fator e

freqüência Outro tratamento

Epistaxe / boca 20-30%, 1x Transamin

Exodontia 30-50%, 1-3d Transamin

Hemartrose / músculo 30-50%, 1-3d Repouso, gelo, AINH

Fratura 50-80%, 3-5d Imobilização

Tratamento - fatorTratamento - fatorTipo de sangramento % de fator /

Freqüência Outro tratamento

Retroperitôneo / retrofarínge / síndrome

compartimental

80-100%, 1x40-50%, 12/12h, 3-7d

Prednisona 1 mg/kg/d, 3-7d

Hematúria Após 24h30-50%, 1x

Repouso, hidratação

TGI 80-100%, 1x40-50%12/12h, 5d

Investigação HDA

SNC 80-100%, 1x> 40%, 7d

> 30%, 7-14d

Repetir TC com 14 dias

Tratamento - fatorTratamento - fator

Procedimentos◦ Mielo: 30%, 1x◦ Biópsia pele, mucosa, músculo: 50, 30,

50%, 1x◦ EDA c/ ou s/ bx: 80%, 1x◦ Colono: 40%, 1x/d, 2-3d◦ LCR: 100%, 1x◦ Broncoscopia: 30-50%, 1x◦ Litotripsia: 80%, 1x◦ Odonto: transamin 24h antes e 5-7d após

TratamentoTratamento

Antifibrinolíticos ◦Não usar se sangramentos em cavidade

fechada Hematúria, hemartrose, sangramento

muscular◦Ácido tranexâmico (transamin)

20 mg/kg/dose, 6/6h◦Ácido épsilon-amino capróico

100 mg/kg/dose, 6/6h, máx 30 g/dia

TratamentoTratamentoDDAVP

◦Hemofilia A leve/ mod◦Mobilização dos estoques de VIII e

vW◦0,3 mcg/kg EV ou SC

1-2 x/dia, 3-4 dias◦Efeitos colaterais:

Rubor facial, retenção hídrica, hiponatremia

Evitar em menores de 2 anos

TratamentoTratamentoAINH ou corticóides

◦Evitar bloqueadores da COX1◦Edemas extensos ou persistentes

com alteração neurológica

Prevenção Prevenção Boa forma físicaFisioterapiaBoa saúde oral