Imunotolerância

Alessandra Nunes Loureiro Prezotti Centro de Hemoterapia e Hematologia

do Espírito Santo- HEMOES

Inibidor em Hemofilia

É a complicação que mais dificulta o tratamento da hemofilia

Geralmente aparece nos primeiros 50 DE

30% dos pacientes com hemofilia A severa e 0,9-7% dos pacientes com hemofilia A leve e moderada

3% dos pacientes com hemofilia B desenvolvem inibidor

Porque fazer a ITI

A presença de inibidor aumenta a morbidade

Eficácia dos agentes de bypass em torno de 80%

Não tem como prever a resposta hemostática ao tratamento ( sem testes disponiveis para avaliar a dose/resposta do tratamento )

Imunotolerância

Tratamento para os pacientes com hemofilia com inibidor

Primeira descrição em 1977( protocolo de Bonn)

Tratamento de escolha para os pacientes com inibidores

Geralmente só realizada em pacientes com hemofilia A

Questões a serem resolvidas em relação à ITI

Qual é a melhor dose a ser utilizada?

Quando iniciar a ITI?

Qual é o melhor produto a ser utilizado?

Protocolos de ITI

Protocolos de altas doses

Protocolo de Bonn

Protocolo de Malmo ( associa imunossupressão )

Protocolos de baixas doses

Protocolo Holandês

Protocolo de Bonn

• Dose de 100-150 UI/ kg 2x/ dia associado a FEIBA 50 UI/kg/ 2x/dia

• Iniciado imediatamente após a confirmação do inibidor

• Tempo de resposta de 14,48 meses nos pacientes com alta resposta e 10,71 meses nos pacientes com reposta moderada

Protocolo de Bonn

• Estudo de 20 anos do protocolo: 81 pacientes com inibidor: 18 pacientes com score radiológico 0/0 e 7 obtiveram melhora do quadro ortopédico

• Problemas: acesso venoso e alto custo

Protocolo de Malmo

• Doses altas de fator de 8/8 horas para manter nível sérico entre 40 a 100 UI/dl

• Associação de imunossupressão: • Corticóide no 1º dia ( 50 -150 mg)

• Ciclofosfamida 12-15mg/EV/ dia D1-D2

2-3 mg/kg VO por8-10 dias

• Imunoglobulina na dose de 0,4g/kg/ dia por 05 dias

• Imunoadsorção : se inibidor elevado ou clínica de sangramento relevante

• Problemas : uso de imunossupressão e necessidade de internação

Protocolo de baixas doses

Protocolo Holandês

Dose de 25-50UI/kg dias alternados/ 3 X/semana

24 crianças entre 1981-2007( 21 incluídas no estudo)

Média do título de inibidor: 4,5U( 1-743UI bethesda)

Média do número de dias de exposição para desenvolvimento do inibidor : 17 dias

Taxa de sucesso de 83%

Protocolo Holandês

Considerações do protocolo Holandês

Boa resposta para pacientes ate 40UB

Se título pré ITI maior que 40UB ou >40 durante a ITI, ou falha de reposta ao protocolo de baixas doses, considerar protocolos de altas doses de fator VIII

Considerações do Registro Internacional de ITI

Quatro variáveis associadas a alta probabilidade de sucesso

Protocolo >100 UI/kg/dia

Inibidor ao início da ITI ≤ 10UB

Título máximo de inibidor ≤ 50UB

Tempo entre a descoberta do inibidor e o início da ITI≤ 2 anos

Critérios de bom prognóstico

Tempo de desenvolvimento do inibidor

Pico histórico

Título do inibidor

Idade

Início da ITI •Se o período de queda do inibidor for maior que 1-2 anos, considerar o início da ITI com títulos superiores

•Pior resposta ao tratamento pós 5 anos de presença do inibidor ( IITR e NAITR)

Dose •Pacientes com bom prognóstico ( pico histórico < 200UB bethesda e título < 10UB ao início daITI) podem se beneficiar de regimes de baixas doses

•Pacientes com critérios de pior prognóstico usar protocolos de altas doses

ITI Study

• Pacientes de bom prognóstico ( < 10UB ao início da ITI ;< 8 anos de idade; pico histórico < 200UB; diagnóstico < 12 meses

• Randomizados para 200UI/kg dia X 50UI/ kg 3x/semana

• 116 pacientes

Tempo para atingir a ITI

ITI Study

Interrompido antes da hora devido ao número de sangramentos serem maiores no grupo que estava no braço de menor dose de FVIII Os pacientes que estavam no grupo de baixas doses demoraram mais para atingir a ITI

Quando iniciar a ITI

Após o título cair para 10 UB ?

Intervalo entre o diagnóstico e o início da ITI

Pacientes adultos?

Início precoce

Qual o melhor produto a ser utilizado

Geralmente utiliza-se o produto que o paciente usava quando desenvolveu inibidor

Estudos mostram resultados conflitantes em relação ao melhor produto para a ITI

Estudo RESIST exp e RESIST naïve avaliarão a resposta do FVIIIx FVIII/FvW em pacientes resistentes à ITI ou de pior prognóstico

Protocolo Brasileiro de ITI

• Critérios de Inclusão • Inibidor confirmado em pelo menos duas dosagens • Títulos do inibidor preferencialmente < 10UB ao

início do estudo, após 3 meses de espera • Idade entre o diagnóstico do inibidor e o início da

ITI preferencialmente < 5 anos • Boas condições de adesão ao programa • Termo de consentimento assinado pelos pais/

paciente

Protocolo Brasileiro de ITI

Dose

FVIII/FVW na dose de 50 UI/Kg/3x/semana para os pacientes de bom prognóstico

Caso o paciente apresente títulos superiores a 200 UB no momento de início da ITI, iniciar com 100UI/kg/ dia ,ou no mínimo 3x/semana

Protocolo Brasileiro de ITI Seguimento

Quantificação do inibidor semanal no 1° mês de tto

Mensal até o 6° mês de tto

2/2meses até título cair <5UB, quando passa a ser mensal

Suspensão

Abandono de tratamento por 2 sessões consecutivas

Acesso Venoso

Acesso periférico é o de escolha

A interrupção da ITI implica em maior chance de falha terapêutica

Custos e complicações do cateter venoso central

Fístula arteriovenosa

Resposta completa à ITI

Negativação do inibidor por 2 dosagens , com intervalo de 2 meses

Recuperação normal do fator VIII( >66% dos valores desejados)

Vida média do fator VIII ≥ 6 horas( avaliado pós 72 horas de wash-out)

Ausência de resposta anamnéstica à exposição ao fator VIII

Resposta Parcial à ITI

Inibidor < 5UB

Recuperação do fator VIII< 66%

Meia vida do fator VIII<6 horas

Boa resposta ao fator VIII

Não elevação do título do inibidor acima de 5UB em 6 meses de tratamento sob demanda ,pós 12 meses em profilaxia

Critérios para Falha da ITI

Não preencher os critérios de reposta parcial após 33 meses de tratamento.

Não apresentar a queda em 20% do título inicial em 6 meses de tto de ITI

Recuperação do Fator VIII

Infusão do fator VIII na dose 50UI/kg

Coleta do exame antes, 30 minutos e 60 min após a infusão do fator

Recuperação > 66% do fator VIII

Rec(%)=FVIII(%)x 0,45(dl kg)x peso x 100/dose total de fator VIII

Meia vida do Fator VIII

Infusão de 50UI/kg do fator VIII

Coleta de exames em 15 min, 30 min, 1 h, 3 h, 6h, 12h e 24 horas após 72 horas de wash out

Critério de resposta: meia vida maior que 6 horas

O Que fazer na resposta incompleta ou falha da ITI?

Aumentar a dose do protocolo de ITI

Trocar para produto que contenha fator de von Willebrand

Considerar o uso do rituximabe ou de outro agente imunossupressor associado ao tratamento de ITI

ITI em Hemofilia B

• 3 % dos pacientes com hemofilia B apresentam inibidor

• A reposta ao tratamento de imunotolerância é baixa, variando de 25- 31%

• Os pacientes apresentam 10 vezes mais reações alérgicas do que os pacientes com hemofilia A que fazem ITI

• Podem apresentar síndrome nefrótica irreversível

Profilaxia associada à ITI

Pacientes com sangramento de SNC e articulação alvo

Melhora a resposta a ITI?

Outros estudos com profilaxia em pacientes com inibidor reduziram o número de sangramentos

Conclusões

A pesquisa sistemática de inibidor nos primeiros 50 DE é essencial para o diagnóstico precoce do inibidor e com isso iniciar precocemente o tto de ITI

Para pacientes com pico histórico < 200 UB e títulos pré ITI <10 UB , o regime de dose não interfere na resposta à ITI

Ainda não se tem a resposta quanto ao melhor fator a ser utilizado, porém parece que para pacientes que são refratários, a troca pelo FVIII/FvW é uma opção

Conclusões

Para pacientes com inibidores de alto título acima de 40 UB, a resposta com protocolos de altas doses é melhor

Faltas na infusão da ITI implicam em maior chance de falha terapêutica

Tratamento eficaz em 60-85% dos casos

Conclusões

A ITI permite o uso regular do fator VIII

Permite tratamento profilático com FVIII para prevenir artropatias ou sangramentos graves

Aumenta a qualidade de vida

Redução dos custos ( menos agentes de bypass e menos hospitalização )

Referências • Vox San 1996;70(Suppl1):30-35

• C. Freiburghaus,E. Berntorp Haemophilia 1999,5, 32-39

• P.C.Ter Avest Haemophilia 2010,16,71-79

• Donna DiMichele ,Haemophilia 2007,13 (Suppl1),1-22

• M.Hay Donna DiMichele, Blood 9 Feb 2012, Vol 119, n.6, 1335-

1344

• Manual do Imunotolerância do Ministerio da Saúde