4. anemias anticoagulantes etc

FARMACOLOGIA DO SANGUE ANEMIAS

Anemia• Diminuição da massa de glóbulos vermelhos com

redução da oferta de oxigênio aos tecidos.• Diagnóstico: valores hemoglobina e hematócrito

Idade e sexo Hemoglobina g\ml

Hematócrito % Correção na altitudem\hemoglobina

Recém nascido 13,6 44 750/0,2

Crianças (3meses) 9,5 32 900/0,2

Crianças (1ano) 11 38 1500/0,5

Crianças (10-12 anos) 12 38 1850/0,8

Mulheres não grávidas 13 40 2250/1,1

Mulheres grávidas 12 38 2550/1,3

Homens 13 40 3000/2,0

Valores normais para hemoglobina e hematócrito com altitude ao nível do mar.

AnemiasClassificação Morfológica

• Morfologia do glóbulo no esfregaço, hemoglobina, hematócrito e quantidade células/mm³.Macrocítica normocrômica

Normocítica Normocrômica

Microcítica hipocrômica

Déficit de B12Déficit de ácido fólicoAnemia megaloblástica Hepatopatias

Perda aguda de sangueAnemia Hemolítica com reticulocitoseDéficit na produção de hemácias

Anemia ferroprivaTalassemiaSaturnismo

Anemias Classificação Fisiopatológica

• Mecanismos que podem produzir anemia– Perda Aguda.

• Trauma, ulceração da parede vascular, menstruação.• Normocítica e Normocrômica

– Perda Crônica de sangue• Microcítica e hipocrômica

– Diminuição da produção de eritrócitos• Alteração na síntese de hemoglobina – hipocrômicas por deficiencia de

Ferro.• Alterações na Síntese de DNA – macrocítica por Deficiência dos Fatores

de maturação dos eritroblasto (ácido fólico e vitamina B12)• Alterações na célula mãe.

– Aumento da Degradação dos eritrócitos (hemoglobinas alterada)

AnemiasTratamento por perda aguda ou crônica de sangue.

• Transfusão de sangue ou hemoconcentrado.• Estancar a perda sanguínea.• Usar Sulfato Ferroso na anemia hipocrômica– Acima de 2g/dia não é tolerado: náusea, dor

epigástrica, diarréia, dor abdominal.– Tratamento prolongado: 4 a 6 meses– Na intolerancia ou emergência: fazer injeção

intramuscular profunda.

AnemiasTratamento da produção diminuída de eritrócitos

• Por Alteração da síntese de Hemoglobina– Hemoglobina é uma metaloproteína formada pela

porção proteica – Globina, e a porção heme- íon ferro.

– A molécula de globina possui 2 pares de cadeias polipetídicas (2alfa e 2 beta).

– Alteração na síntese das cadeias de globina Talassemia e anemia Falciforme

• Por Alteração da síntese de Hemoglobina


TALASSEMIA ANEMIA FALCIFORME

Diminuição da produção da cadeia Beta e aumenta da alfa.Comum habitantes do Mediterrâneo.Causa hemossiderose secundária usar quelantes de Ferro.Tratamento: Múltiplas e repetidas transfusões

Causada por substituição do aminoácido glicina por valina na cadeia beta.5 a 20 % africanos.Os eritrócitos adquirem forma de foice sempre que há hipóxia hemólise.Tratamento: Transfusão a cada 6meses, evitar hipóxia.

• Por alteração na síntese de DNA– Retardam divisão das células precursoras dos

eritrócitos e aumento do tamanho do precursor.– A maior parte é destruída ainda na medula óssea– Os que se formam caem na circulação grandes

Anemia macrocítica megaloblástica.– Causadas por Deficiência de Vit. B12 ou ácido fólico


• Por alteração na síntese de DNA


DEFICIÊNCIA DE Vit. B12 DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO

Pode ser causada por deficiência da secreção do fator intrínseco pelo estômago, por não ingestão da vitamina.- Comum nas gastrectomias (redução do

estômago) ou produção de anticorpos antifator intrínseco.

- Tratamento: - Vitamina B12 parenteral (preferir

hidroxicobalamina)- 1ª semana= 100ul/dia; 6mesem =

100ul/ a cada 15 dias; 100ul/mês resto da vida.

- Mais frequente- Causada por alimentação inadequada,

alcoolismo, má absorção intestinal, hepatopatias, uso de anticonvulsivantes, metotrexato, aumento da necessidade (gestação), anemia hemolítica.

- Tratamento- 5 a 10mg /dia.

• Por alterações da célula-mãe da hemopoese• Anemia Aplástica (mortalidade > 50%)– Redução da medula óssea hemopoética,

plaquetopenia, reticulócitos ausentes, leucopenia.– Identificação da possível causa e retirada dessa.– Correção da anemia e plaquetopenia com transfusão.– Profilaxia das infecções.– Paciente com idade<40 anos: transplante medula.– Andrógenos para induzir hemopoese: nandrolona.


ANTICOAGULANTES, ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS E TROMBOLÍTICOS.

INTRODUÇÃO

• Distúrbios tromboembólicos– Elevada mortalidade e morbidade– São complicações de outras patologias• Câncer, Insuficiência cardiaca, Infarto Agudo do

Miocárdio, Doença valvular reumática, aterosclerose coronária, cerebral e arterial periférica e de veias varicosas.

– Tem como fatores de risco• Tabagismo, gravidez, trauma, cirurgias, imobilizações

prolongadas, uso de contraceptivos orais.

Fatores relacionados a manter a fluidez do sangue e capaz de gerar resposta para prevenir a perda de

sangue.

A composição do trombo depende da idade e condições de formação:

- Trombo Venoso: ↑fibrina e hemácias (trombo vermelho) Usar Anticoagulantes na trombose venosa.

- Trombo Arterial: ↑ Plaquetas (Trombo branco) Usar Antiagregantes nos processos arteriais.

Fase Plaquetária

• É importante na gênese e complicações da Doença Arterosclerótica.

• 2 Fases:– Adesão plaquetária• Ligação das plaquetas à superfície vascular lesada, como

na placa aterosclerótica.• Depende da turbulencia do fluxo e adesão das

plaquetas à fatores subendoteliais.

– Agregação Plaquetária• Depende do Cálcio intraplaquetário, ADP e Tromboxano

A2 (TXA2).

Série de reações proteolíticas em cascata, onde um fator de coagulação

sofre proteólise e torna-se ativo.

Todos os fatores necessários estão presentes no sangue circulante.

Fibrinólise

• Fatores que limitam a formação do Trombo:– Prostaciclina PGI2: vasodilatador e antiagregante,

produzido pela parede vascular a partir do ác. Araquidônico em resposta à lesão.• Desequilíbrio entre PGI2 d TXA2 trombose

– Proteína C ativada: Destroi os fatores VIIa e Va e inicia a fibrinólise.

– Antritrombina III: Inibe a trombina e o Fator Xa.

ANTICOAGULANTES, TROMBOLÍTICOS E ANTIPLAQUETÁRIOS

FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS


• as plaquetas são os primeiros elementos hemostáticos nos locais de injúria vascular

• participam nas tromboses patológicas : Infarto do miocárdio, trombose vascular periférica, derrame cerebral e na púrpura trombótica trombocitopenica (TTP).

usos : tornaram-se um marco no tratamento de doenças cardiovasculares

INIBIDOR DO TROMBOXANO A2

Aspirina : interferem na síntese dos eicosanóides , bloqueando a produção de tromboxano A2 ( agregador plaquetário e vasoconstritor) ao inativar a COX 1.

Mec. de ação : provoca inativação completa da COX1 na dose de 160mg/dia; doses superiores inibem as prostaciclinas e prostaglandinas.

Fármacos antiplaquetários

Ácido Araquidônico

Fosfolipase A2

COXProstaglandina G2

Prostaglandina H2

COX

Aspirina

TXA2

TX sintase

ASPIRINA

Equilíbrio entre a produção de TXA2 e PGI2

COX

Plaqueta

COX

Célula endotelial

TXA2PGI2

ASPIRINA(baixas doses)

Curto espaço de tempo

COX

PGI2

COX

TXA2

ativaçãoplaquetária

Inibiçãoplaquetária

TXA2 PGI2

INIBIDOR DA FOSFODIESTERASE

Dipiridamol : Mec. ação : aumenta a concentração de AMPc que

inibe PAF ( fator de agregação plaquetária ) Usos : administração oral associado a aspirina reduz

isquemia

Glicoproteinas

Tirofiban : Mec. de ação : ocupa o sítio de ligação do

fibrinogênio inibindo agregação plaquetária Usos : administração i.v. seguida de infusão por 24hs

no tratamento da síndrome coronariana aguda e na angioplastia

Agonista

G

PLC

IP3 DAG

Ca2+

Polimerizactina

PLA2

MLCK

PKC

P ?

TyrK

Fosfatases

Reorganiz. citoesqueleto

GP IIb/IIIaaIIbb3

Fibrinogênio

-


Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa


Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

BLOQUEADORES DE RECEPTORES DA ADP

Ticlopidina e Clopidogrel :Mec. de ação : pró-drogas bloqueadoras

irreversíveis do receptor da adenosinadifosfato (ADP), responsável pela alteração do formato das plaquetas e sua agregação

Farmacocinética : rápida absorção v.o. e biodisponibilidade ; efeitos após 8 a 10 dias da administração; inibição da agregação persiste após alguns dias da retirada


Ticlopidina e Clopidogrel :• potencializam efeito associados a aspirinaindicações na prevenção de eventos

cerebrovasculares recorrentes e nas anginasefeitos adversos : náusea, vômito , diarréia

(20%) trombocitopenia e neutropenia (1%) , hemorragia e púrpuras trombocitopênicas (5%).

ANTICOAGULANTES

ANTICOAGULANTES

• Heparina– Heparina não-fracionada (Liquemine)– Heparina baixo peso molecular (Clexane)

• Varfarina (Marevan)

HEPARINA NÃO-FRACIADA

Polímero natural formado de fragmentos de oligossacarídeos (PM 12000 a 15000 g/mol)

• presente nos mastócitos participa na armazenagem de histamina nos grânulos secretórios.

Atividade : 1U = qtde. necessária p/ manter 1ml sangue de gato s/ coagular por 24h a 0 ºC

HEPARINA

• mec. de ação : após liberação aumenta a velocidade em 1000x da ligação entre antitrombima e trombina agindo como um catalisador na reação de inativação da trombina.

• resistência : pode ocorrer em pacientes c/ déficit de antitrombina ( cirrose hepática , síndrome nefrótica e coagulação intravascular disseminada ) altas doses de heparina não prolongam a aPTT – atividade parcial do tempo de tromboplastina.

HEPARINAFarmacocinética : • não é absorvida por v.o.• administração s.c. ação após 1h.- ou i.v. imediata• t1/2 ( depende da dose e do peso molecular: ↓

PM = ↑ t1/2 ) ; • depuração hepatica e renal ; grande variação

interindividual devido ligações plasmáticas c/ proteinas, macrófagos, fatores plaquetários,fibrinogênio…

HEPARINA

Indicações terapêuticas : • na circulação extra-corpórea • na trombose venosa• na profilaxia da trombose venosa (s.c.)• coagulação intravascular disseminada• coágulos na gravidez*• Obs.: monitorar aPTT ( atividade parcial do

tempo de tromboplastina )

HEPARINA

Efeitos adversos : • sangramento em menos de 3% dos pacientes

tratados ,revertido com infusão i.v. de sulfato de protamina

• diminuição plaquetária após 5-10 dias de tratamento ; alterações hepáticas ; osteoporose ; ↓ síntese de aldosterona

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (LMWH) ENOXAPARINA

Características : são fragmentos da UFH obtida por despolimerização ( 1/3 do PM )

Mec. de ação : liga-se e altera estrutura da antitrombina ; inibe fator Xa e IIa (4:1).

Farmacocinética : administração s.c., menor ligação a proteinas e células no plasma ; maior biodisponibilidade que UFH ; pico efeito de 3-5h; t½ 6-8h ; eliminação renal.

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (LMWH) ENOXAPARINA

• Monitorização : medida da atividade do fator anti Xa

• Efeitos adversos : trombocitopenia ; sangramento ; irritação local injeção ; hematoma ; náusea / vômitos e hipersensibilidade .

• Antídoto : sulfato de protamina ( 75% eficácia)

MECANISMO DE AÇÃO• HNF: se ligam à antitrombina através suas seqüências

de 5 e 18 sacarídeos, inativando fatores Xa e IIa (trombina), respectivamente

• HBPM: são fragmentos da heparina não-fracionada que possuem apenas seqüência de 5 sacarídeos, que portanto ao se ligarem à antitrombina inativam apenas fator Xa

• Varfarina: antagoniza vitamina K, inibindo produção fatores coagulação II, VII, IX e X

LIQUEMINE x CLEXANE

• Liquemine: ação anticoagulante pouco previsível, necessitando monitorização laboratorial através TTPa

• Clexane: em função de seu efeito ser previsível, não há necessidade de se monitorar laboratorialmente a anticoagulação, exceto em condições especiais

LIQUEMINE x CLEXANE• HNF ligam-se amplamente proteínas plasmáticas, células

endoteliais e macrófagos. Como proteínas plasmáticas às quais a HNF se ligam podem ter suas concentrações aumentadas na vigência de doenças agudas ou de fenômenos trombóticos; e como somente a HNF livre exercerá seu efeito anticoagulante, doses diferentes de HNF podem ser necessárias em diferentes condições clínicas

• HBPM ligam-se em menor intensidade às proteínas plasmáticas, endotélio e macrófagos. Essas menores ligações são responsáveis, em parte, pelas menores variações nas respostas clínicas às doses de HBPM. Via de regra, a anticoagulação com HBPM é feita com doses fixas, calculadas por quilo de peso

LIQUEMINE x CLEXANE

• Liquemine: maior parte degradada pelo sistema reticuloendotelial

• Clexane: principal via de eliminação renal, sendo necessários ajustes de doses em pacientes com insuficiência renal. Como a HBPM não se liga aos macrófagos, elas não são eliminadas pelo sistema retículo-endotelial

LIQUEMINE x CLEXANE• LIQUEMINE

– 3amp 5.000U = 4,00– 1amp 25.000U = 8,00

• CLEXANE– 1amp 40mg = 62,00– 2amp 60mg = 84,00– 2amp 80mg = 112,00

• 15 PACIENTES EM USO DIÁRIO PROFILAXIA com liquemine ou clexane por 6 meses

• LIQUEMINE: 4,00 x 15 x 180 = 10.800,00

• CLEXANE: 27,00 X 15 X 180 = 72.900,00

CLEXANE - HEPARINIZAÇÃO

• 1mg/kg/dose 12/12hs. Pode ser feito 30mg IV em bolus inicialmente (ACLS recomenda bolus inicial)

• formula não valida para pacientes <30kg e >120kg

• se ClCr <30: 1mg/Kg 1x/dia ou 0,5mg/kg 12/12hs

CLEXANE - HEPARINIZAÇÃO• em pctes >120kg ou <30kg e IRC grave (ClCr<30) monitorizar

atividade anti-fatorXa ou fazer liquemine se a dosagem antiXa não esta disponível

• Pedido: atividade plasmática anti-fatorXa– deve ser dosado 4hs após dose do clexane– jejum mínimo de 4hs– custo Fleury particular: 220,00

• antiXa deve ser entre 0,6-1,0u/ml qnd se usa clexane 12/12hs; e entre 1,0-2,0u/ml qnd se usa clexane 1x/dia

• estabelecendo-se a dose ideal não há necessidade de repetir dosagem

LIQUEMINE - HEPARINIZAÇÃO• Liquemine (amp 25.000 UI/5ml)• Solução: 5ml de Liquemine em 245ml de SG, SF ou Ringer

(100UI/ml)• Solução deve ser trocada ou agitada pelo menos cada 6hs,

para evitar precipitação da heparina no frasco• ATAQUE: 5.000u (50ml) bolus• MANUTENÇÃO

- Iniciar 1.000u/h = 10ml/h- Ajustar TTPa 1,5-2,5x (50-75seg) 6/6hs (primeiro TTPa 6hs

após início da infusão)- Monitoramento

- inicialmente pede TTPa 6/6hs, depois de duas medidas dentro do esperado pode pedir 1x/dia

LIQUEMINE - PROFILAXIA• Liquemine (amp 5.000U/1ml)

• Dose: 5.000U 8/8hs

• Ao contrário do clexane não há necessidade de ajuste pela função renal

• Mesma eficácia para profilaxia TVP que clexane, exceto cirurgias quadril e prótese total joelho quando clexane é superior

• Na dose profilática o TTPa não deve ficar >1,5. Caso ocorra considerar diminuir dose para 5.00U 12/12hs

VITAMINA K E SEUS ANTAGONISTAS (Anticoagulantes orais)

Vitamina K

• Promove a carboxilação hepática durante a síntese dos fatores de coagulação II, VII, IX, X.

• Origem– Presente em plantas verdes.– Sintetizada por bactérias intestinais

• São hidrofóbicas e precisam de sais biliares para serem absorvidas.

ANTICOAGULANTES ORAIS

• Derivados da Hidróxicumarina (ANTAGONISTAS DA VITAMINA K)– Warfarina– Dicumarol

• Ximelagatran (ANTAGONISTA DA TROMBINA)

DERIVADOS DA 4 –HIDRÓXICUMARINA

• Warfarina e Dicumarol (pouco uso) Mec. de ação : antagonistas da vitamina K -

responsável pela síntese hepática dos fatores de coagulação : II (protrombina) , VII, IX ,X

Atua como falsa vit. K e impede regeneração da vit.K reduzida (ativa) a partir do epóxido de vit. K

Farmacocinética : absorção oral com pico plasmático de 2 - 8h. ; 99% ligados a proteinas;

• inativada no fígado, t½ 25 – 60 h ; • passagem para o feto; eliminação renal “in

natura “ (20%) .• Efeito depende da relação entre a

concentração hepática de vit. K e do anticoagulante.


Interações medicamentosas : • (1) substâncias que alteram absorção , distribuição e

metabolismo (CYP2C9) da vitamina K ou do fármaco anticoagulante,

• (2) substâncias envolvidas na coagulação,• (3) integridade da superfície do epitélio, Resistência : ingestão de alimentos com vit.K e

hereditariedade.

Vitamina K(reduzida) Fatores de Coagulação

Vitamina K –epóxi-redutase

WARFARINA

( Vitamina K oxidada )


• Sensibilidade : presença de alelos da CYP2C9 diminuem o metabolismo ; ocorrem em caucasianos (15%) e afro-americanos e asiáticos (5%)

• Toxicidade :– hemorragia intracranial e gastrintestinal Administrar vit.

K e ou administração dos fatores de coagulação.– Necrose extremidades da pele (trombose microvascular )

• Cuidados evitar uso na gravidez; associada ao acetoaminofeno ( potencializa warfarina → INR >6 .- valores normais INR = 1 )


• Indicações terapêuticas : • prevenção de tromboembolismo em

pacientes cirúrgicos e enfartados. Ex: fibrilação atrial, substituição de válvulas.

• prevenção de trombose e embolismo pulmonar causado pela heparina.

• utilizar sempre cálculo do índice (INR) e outros fatores para cálculo da dose e monitorização.

XIMELAGATRAN

• Composto sintético recente ( Exanta® ) mec. ação : pró-droga que se transforma no fígado

em melagatran ( inibidor direto da trombina ). farmacocinética : absorção oral, efeito rápido e

eliminação renal. usos : tromboembolismo ; fibrilação artrial ;

trombose venosa profunda. efeitos adversos : hepatotoxicidade. desvantagens : não possui antídoto.

PROTOCOLO-TROMBOEMBOLISMO

• Agudamente : anticoagulante de ação rápida (UFH)

• Posteriormente : LMWH ou fondaparinux + warfarina ( 5 dias)

• Manutenção : terapia anticoagulante continuada ( 3 meses )

• Analisar sempre riscos de sangramento e riscos de trombocitopenia

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS OU TROMBOLÍTICOS

FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS

• Terapia com trombolíticos tendem a dissolver os trombos patológicos e fibrina depositados no local da lesão hemorragia como principal efeito colateral.

Estreptoquinase : proteina produzida pelo estreptococos β hemolítico

Mec. ação: liga-se ao plasminogênio (alteração conformacional ) ↑plasmina (digestão da fibrina)

Farmacocinética : i.v. , t ½ 40-80 min Toxicidade: hemorragias (riscos em >75 anos );

raramente anafilaxia e febre

FÁRMACOS TROMBOLÍTICOSAtivador do plasminogênio tissular ( tPA ) :

produzido por técnica DNA recombinante – Alteplase.

Mec. ação :liga-se a fibrina e ativa conversão plasminogenio em plasmina

Farmacocinética : administração i.v. (infusão) t ½ 5 a 10 min.; metabolismo hepático.

Eficaz para lisar os trombos durante tratamento do infarto agudo do miocardio.

Ativador do plasminogênio tissular ( tPA )

• Esquema para trombólise coronariana– Bolo Intravenoso de 15mg seguido de 075mg/Kg

de peso durante 30min e 0,5mg/kg na hora seguinte.

• Elevado custo comparado ao da estreptoquinase.

Toxicidade de fármacos trombolíticos

Toxicidade : hemorragias. hemorragia que resulta de dois fatores -– lise de fibrina em “ trombos fisiológicos “ em locais de

injúria vascular – um estado de lise sistêmica resultado da formação de

plasmina que produz fibrinólise e destruição de outros fatores de coagulação (V e VIII).

USO DE TROMBOLÍTICOS

Usos : infarto agudo do e trombose coronariana. Contra-indicações • até 10 dias do pós-cirúrgico• sangramento no TGI últimos 3 meses• antecedente de acidente vascular cerebral• desordens hemorrágicas• paciente hipertenso A angioplastia com uso ou não do stent é superior

aos trombolíticos

4. anemias anticoagulantes etc

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