sistema complemento
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Imunologia do sistema complemento. Autor: Bruno VitaliO Sistema Complemento é o principal componente da imunidade inata, ele fornece proteção inicial nas infecções ainda na ausência de anticorpos. Ele é um componente do plasma, interage com outras moléculas do sistema imune para proporcionar muitas funções efetoras da imunidade humoral e da inflamação.Referências: REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICAMURPHY, Kenneth. Imunobiologia de Janeway. 8ª Edição. Artmed, 2014.BAYNES, John W.; DOMINICZAK, Marek H. Bioquímica médica. 3ª Edição. Elsevier, 2010.ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 7ª edição. Elsevier, 2011.ROITT, I.M. Imunologia. 11ª edição. Manole, 2010.TORTORA, G. J.; GRABOWSKI, S. R. Princípios de anatomia e fisiologia . 12ª edição. Guanabara Koogan, 2013.TRANSCRIPT
FACULDADES INTEGRADAS APARÍCIO CARVALHO – FIMCA
CURSO DE MEDICINA
BRUNO VITALI
ROBSON ALMEIDA
LUDIANY QUEIROZ
LEONARDO LIMA
SISTEMA COMPLEMENTO
PORTO VELHO – RO
2015
BRUNO VITALI
ROBSON ALMEIDA
LUDIANY QUEIROZ
LEONARDO LIMA
SISTEMA COMPLEMENTO
Trabalho elaborado como requisito
parcial para obtenção da nota N1 da
matéria de Imunologia do curso de
Medicina, Apresentado nas
Faculdades Integradas Aparício
Carvalho Filho - FIMCA
Orientadora: Profª. Leticia Helena
PORTO VELHO – RO
2015
INTRODUÇÃO
O Sistema Complemento é um mecanismo efetor da imunidade humoral,
tanto inata como adquirida, que tem papel importante na defesa do organismo
contra as infecções, está presente circulando no plasma e em todos os tecidos
do corpo humano. (TORTORA, 2013)
Esse sistema tem inicio de sua síntese no primeiro trimestre do
desenvolvimento fetal. E é composto por mais de 30 diferentes proteínas
plasmáticas, as quais são produzidas principalmente pelo fígado. (MURPHY,
2014)
Essas proteínas plasmáticas que podem ser ativadas através de uma
reação em cascata, isto é, cada componente ativado é capaz de ativar o outro
componente do sistema complemento. (TORTORA, 2013)
Sua importância está relacionada com a característica de ser
complementar ao sistema imune e ajudar na eliminação de microrganismos
(através da opsonização - capacidade de revestimento do patógeno para que
ele se torne mais fácil de ser capturado e destruído; fagocitose e lise celular),
inflamação e remoção de imunocomplexos. (TORTORA, 2013)
SISTEMA COMPLEMENTO
1. Visão geral e características
O Sistema Complemento é o principal componente da imunidade inata,
ele fornece proteção inicial nas infecções ainda na ausência de anticorpos. Ele
é um componente do plasma, interage com outras moléculas do sistema imune
para proporcionar muitas funções efetoras da imunidade humoral e da
inflamação. (ABBAS, 2011)
Das 30 (trinta) proteínas que o compõe: 20 (vinte) são proteínas solúveis
no plasma, que são capazes de gerar poros na bicamada lipídica da célula alvo
ou tem atividade regulatória, e as outras 10 (dez) são proteínas de membrana
que impedem a lesão de células próprias pelo sistema complemento.
As proteínas do sistema complemento são sintetizadas como pró-
enzimas inativas (zimogênios), na ausência de infecção circulam na forma
inativa. Elas somente se tornam funcionalmente ativas apenas sobre condições
específicas para gerar enzimas com atividade proteolítica (efeito cascata
enzimática). Este efeito cascata enzimática consiste na sequência de eventos
das quais os zimogênios são ativados em sequência, ativando uns aos outros.
(MURPHY, 2014)
Além de atuar na imunidade inata, o complemento também influencia na
imunidade adaptativa. A opsonização dos patógenos pelo complemento facilita
sua captura por células apresentadoras de antígenos (APCs), envolvidas no
processo de iniciar as respostas das células T. E nas células B que expressam
receptores para as proteínas do Complemento, as suas respostas são
intensificadas aos antígenos revestidos pelos complementos. Além de que
vários dos fragmentos do Complemento ajudam na produção de citocinas por
APCs que influenciam na direção e extensão da resposta imune adaptativa.
(MURPHY, 2014)
2. Ativação do sistema complemento
Existem duas possibilidades para uma proteína do sistema complemento
se ligar: a um anticorpo ou a um microrganismo. Ao se ligar a uma dessas
possibilidades o sistema complemento torna-se ativado, e pode agir por 3 (três)
vias: via clássica (interage com a imunidade adaptativa, mas é parte da
imunidade inata), e as outras duas, via alternativa e via da lecitina (são
exclusivas da imunidade inata). (ABBAS, 2011)
Cada via tem um mesmo objeto: a morte do patógeno. Então, todas
essas formas de desencadear o Complemento vão terminar em um complexo
de ataque a membrana do microrganismo que é chamado de MAC (complexo
de ataque à membrana), que faz um poro na membrana e provoca a lise da
célula alvo. (MURPHY, 2014) (Figura 1)
Figura 1: Vias de ativação do complemento. Cada via tem um mesmo objeto: a morte do patógeno, através de uma cascata que resulta em um complexo de ataque a membrada (MAC).
3. Nomenclatura do Sistema Complemento
As proteínas do sistema complemento, em sua maioria, são designadas
pela letra maiúscula C, e numeradas de C1 a C9 (pela ordem de descoberta) e
estão em suas formas inativas. E quando clivadas, tornam-se ativas, e são
indicados pelas letras minúsculas a (para o fragmento menor) e b (para o
fragmento maior). Outras proteínas do Complemento são chamadas de fatores
B, D e P (properdina). Existem duas exceções para o C1 que se cliva em C1q,
C1r e C1s e para o C2, aonde C2a é o fragmento maior e C2b é o menor.
(MURPHY, 2014)
4. Via clássica
Foi chamada assim por ter sido o primeiro a ser descoberta, então a via
clássica é uma via ativada a partir da participação do antígeno e do anticorpo.
Ela se inicia com o complexo C1 (C1). O C1 pode interagir diretamente com
alguns patógenos ou com os anticorpos, fazendo com que atue tanto na
imunidade inata quanto na imunidade adquirida. (ABBAS, 2011)
O C1 também pode se ligar diretamente a algumas bactérias,
diretamente, através de determinadas estruturas da parede celular e a
estruturas polianiônicas (cargas negativas do grupo amida nos carboidratos)
das bactérias gram-negativas. (ABBAS, 2011)
O complexo C1 é composto por uma grande subunidade C1q, que atua
como sensor do patógeno, e duas proteases inativas, menores, C1r e C1s. O
C1 é ativado por uma interação antígeno-anticorpo (Ag-Ac), e pode se ligar a
regiões Fc (fragment crystalizable) de uma molécula de IgM ou duas moléculas
de IgG. (ABBAS, 2011)
A acontecer uma dessas ligações, o ocorre a ativação enzimática de
C1r. A forma ativa de C1r então cliva o C1s associado, gerando uma serina-
protease ativa. O C1s cliva então a próxima proteína da cascata a C4, gerando
C4b que se liga a superfície do patógeno e libera o C4a para realizar atividades
biológicas. (ABBAS, 2011)
Ao mesmo tempo a proteína C2 se liga a C4b ancorado na superfície do
patógeno, e também é clivada pela enzima C1s. Isso resulta na formação de
C2a que fica associado a C4b no microrganismo e C2b que é liberado da
cascata. (ABBAS, 2011)
A molécula C4b junto com a C2a formam o complexo C4b2a, ou
convertase C3 ativa. (Figura 2)
Figura 2: Sequência da cascata de ativação da Via Clássica: da fixação do complexo C1 aos anticorpos ancorados até a formação da convertase C3 ativa. C1 se fixa ao complexo Ag-Ac, ao C4 se aproximar, ativa C1r, que ativa C1s, que cliva C4 e C2, em C4b e C2b, que formam o complexo C4b2a, ou C3 convertase. C4a e C2b são liberados da cascata.
5. Via alternativa
Foi descoberta mais tarde, mas é filogeneticamente mais antiga que a
via clássica, é desencadeada pelo reconhecimento direto de certas estruturas
da superfície microbiana e é assim, um componente da imunidade natural, ou
seja, é ativada na ausência de anticorpos. (ABBAS, 2011)
Suas características mais importantes são a sua capacidade de ser
espontaneamente ativada e sua convertase C3 única, a convertase C3 da via
alternativa. (MURPHY, 2014)
Essa convertase C3 da via alternativa é composta pelo C3b ligado a um
Bb (fragmento da clivagem da proteína plasmática fator B). Pode ser designada
como C3bBb, e desempenha uma função especial na ativação do
complemento, ela pode produzir mais de si. (MURPHY, 2014)
A via alternativa pode ser ativada de duas maneiras distintas. Primeiro,
pela ação da via clássica ou a via lecitina. O C3b produzido por essas vias, e
ligado a um microrganismo, pode se ligar ao fator B. Permitindo que outra
protease plasmática, o fator D, clive o fator B em Ba e Bb. O fator Bb
permanece associado ao C3b, formando a convertase C3 C3bBb. (MURPHY,
2014) (Figura 3)
Figura 3: Sequência da cascata de ativação da Via Alternativa: fixação do C3b, produzido
pelas outras vias, ao patôgeno. C3b originário da via clássica ou da lecitina, se ancora a
superfície do patógeno e recebe as sequência o Fator B, que é clivado pelo Fator D formando a
convertase C3bBb e mais moléculas C3b.
A segunda maneira de ativação da via alternativa envolve a hidrólise
espontânea (conhecida como tickover). O C3 é abundante no plasma e sua
propriedade de hidrólise espontânea acaba produzindo C3(H2O). Esse C3
hidratado pode se ligar a um fator B, que é então clivado pelo fator D,
produzindo uma convertase C3 em fase fluida (C3(H2O)Bb), que possui vida
curta. (MURPHY, 2014) (Figura 4)
Figura 4: Sequência da cascata de ativação da Via Alternativa: o C3 possui
capacidade de hidrólise espontânea. C3 é facilmente hidrolisada. Após ser tornar C3b(H2O),
ela recebe em sequência o Fator B, e depois o Fator D. para se tornar um complexo de
convertase C3 em fase fluída.
As convertases C3 produzidas pela via alternativa possuem vidas muito
curtas. Porém, elas podem ser estabilizadas pela ligação que fazem com a
proteína plasmática properdina (fator P). Essa proteína é produzida pelos
neutrófilos em seus grânulos secundários e liberada quando os neutrófilos são
ativados pela presença de patógeno. (MURPHY, 2014)
A properdina possui a capacidade de reconhecer e ligar-se as
superfícies microbianas. Por possuir essa propriedade, junto com a capacidade
de se ligar ao C3 ou ao C3(H2O), ela pode direcionar a atividade da via
alternativa do complemento para a superfície do patógeno. (MURPHY, 2014)
6. Via da lecitina
A via da lecitina utiliza as características das superfícies dos
microrganismos para detectar e responder aos patógenos. Em bactérias gram-
postivas sua característica é possuir ácido lipoteicoicos na parede celular. Já
nas gram-negativas os lipopolissacarídeos da membrana externa. Nos fungos o
reconhecimento se dá por glicanos das proteínas de superfície (resíduos de
manose). (MURPHY, 2014)
A via lecitina pode ser ativada por qualquer um dos quatro diferentes
receptores de reconhecimento de padrões circundantes no sangue e nos
líquidos celulares que reconhecem superfícies celulares de microrganismos.
(MURPHY, 2014)
O primeiro é por meio da lecitina ligadora de manose (MBL), que é
sintetizada no fígado. E possui um domínio para se ligar a lecitina do tipo C. As
proteínas desse tipo são chamadas colectinas. Ela possui grande afinidade
com estruturas de carboidratos repetitivas, que se encontra em quase todos as
superfícies microbianas, vírus e parasitos. (MURPHY, 2014)
A MBL plasmática forma complexos com a MASP-1 e MASP-2 serinas-
proteases associadas à MBL. Ao um desses complexos se ligarem a
superfícies do patógeno, ela altera sua conformação, e cliva e ativa uma
segunda molécula de MASP-2. A MASP-2 ativada pode então clivar os
componentes C4 e C2 do complemento. (MURPHY, 2014)
As outras três moléculas de reconhecimento de patógenos utilizadas
pela via de lecitina são conhecidas como ficolinas. Elas possuem uma
afinidade especifica por oligossacarídeos contendo açucares acetilados e não
se ligam a carboidratos contendo manose. (MURPHY, 2014)
As ficolinas fazem um complexo com a MASP-1 e MASP-2, assim como
a MBL, que igualmente ativam o complemento durante o reconhecimento de
uma superfície microbiana por uma ficolina. (MURPHY, 2014)
Quando a MASP-2 cliva o C4, libera C4a, e o C4b que liga-se a
superfície do microrganismo, onde então se liga uma molécula de C2. O C2 é
clivado pela MASP-2, produzindo C2a, que permanece ligada ao C4b,
formando o C4b2a, que é a convertase C3 da via lecitina. O C4b2a cliva muitas
moléculas de C3 em C3a e C3b. A função do MASP-1 é a capacidade de clivar
diretamente o C3 embora com menos capacidade que o C4b2a. (MURPHY,
2014)
7. Convertase C3 e a via comum, etapas tardia
Quando quaisquer umas das vias interagem com a superfície de um
patógeno, é produzida uma atividade enzimática denominada convertase C3. A
convertase C3 liga-se à superfície do patógeno, onde cliva o C3 para produzir
grandes quantidades de C3b, principal molécula efetora do complemento e
C3a, que auxilia a induzir inflamações. (MURPHY, 2014)
Então, o C3b liga-se a superfície do patógeno e age como uma
opsonina, permitindo que os fagócitos que possuem receptores para o
complemento capturem e destruam o microrganismo revestido pela C3b.
(MURPHY, 2014)
Quando o C3b liga-se à uma convertase C3 formada pelas vias clássica
ou da lecitina, formam uma outra enzima, com multi-subunidades, a convertase
C5. Ela é responsável por clivar o C5 liberando o peptídeo altamente
inflamatório C5a e produzindo C5b. (MURPHY, 2014)
O C5b inicia os eventos “tardios” da ativação do complemento, no qual
outro conjunto de proteínas do complemento interage com o C5b para formar o
complexo de ataque à membrana (MAC) na superfície do patógeno, criando um
poro na membrana celular que leva a lise. (MURPHY, 2014)
O fragmento C5b é capaz de se manter ligado às proteínas do
complemento já depositadas na superfície celular (convertase C5). Em
sequência C6 e C7 são capazes de se ligar. O C6 liga-se a C5b e aceita o C7,
que posteriormente se junta a C5b,6 e se insere para dentro de membranas
lipídicas. (ABBAS, 2011) (Figura 5 - A)
A proteína C8 tem alta afinidade com C5b,6,7, ou seja, faz uma ligação
com este, se insere na membrana e forma o complexo C5b-8. O C5b-8 possui
capacidade limitada de lisar células. (ABBAS, 2011) (Figura 5 – B)
A proteína C9 se polimeriza após C8 se instalar na cascata, ligando-se a
C5b-8 e formando poros a membrana da célula. Os poros permitem a entrada
da água provocando um edema osmótico e ruptura das células que tem o MAC
depositado em sua superfície. (ABBAS, 2011) (Figura 5 – C)
Figura 5 (A, B, C): Etapa tardia do complemente. Complexo de ataque à
membrana. C5b inicia a montagem do sistema de ataque à membra. C6 liga-se a C5b, e forma
um receptor para C7. O C7 liga-se a C5b6, e insere-se a bicamada lipídica. Ao C8 entrar no
complexo ele inicia a polimerização de C9. C9 de polimeriza para formar um canal
transmembrana, lisando a célula.
8. Regulação do Sistema Complemento
A regulação do sistema complemento se dá de maneira altamente
específica. Os mecanismos incluem reguladores das proteínas solúveis do
plasma e reguladores integrais de proteínas de membrana. Isto assegura que a
ativação do complemento não se processe no sangue ou nas células do
hospedeiro.
O sistema complemento precisa ser regulado por dois motivos básicos.
O primeiro é para não permitir que ele ative-se em células e tecidos normais. E
o segundo motivo é para não permitir que os produtos das reações do
complemento lesionem as células e tecidos adjacentes. (ABBAS, 2011)
Tabela 1. Proteínas reguladoras do sistema complemento
Regulador Interação Função
Inibidor C1 (C1INH) C1r, C1s Liga-se a C1r e C1s e os dissocia de
C1q.
Proteína Ligadora de
C4 (C4BP)
C4b Liga-se C4b e desloca C2a; cofator
para a clivagem de C4b por Fator I.
Fator I C4b, C3b Cliva C3b e C4b usando fator H,
MCP, C4BP ou CR1 como cofatores.
Fator H C3b Liga-se ao C3b, deslocando Bb;
cofator para Fator I.
Proteína cofator de
membrana (MCP)
C3b, C4b Cofator para clivagem de C3b e C4b
mediado por Fator I, inativando-os.
Proteína de aceleração
do decaimento (DAF)
C4b2b,
C3bBb
Desloca C2b de C4b e Bb de C3b
(dissociação de C3 convertase)
CD59 (protectina) C7, C8 Bloqueia ligação de C9 e evita
formação do MAC. Amplamente
expresso em membranas.
Fonte: (ABBAS, 2011) e (MURPHY, 2014)
9. Funções do Sistema Complemento
As principais funções do complemento em suma é o resultado das suas
reações e agem na imunidade inata e na imunidade humoral. Basicamente são
três as funções principais: fagocitose e opsonização, estímulo a respostas
inflamatórias e citólise celular. Também apresenta funções secundárias:
ajudam na eliminação do complexo Ag-Ac pelos fagócitos e facilitam a ativação
de células B. (Figura 6)
Figura 6: Funções do Sistema Complemento. As três principais funções do
sistema complemento são recrutamento de células inflamatórias; opsonização dos
patógenos, facilitando a captura e morte pelos fagócitos e perfuração das membranas
celulares do patógeno, causando a lise.
Os microrganismos nos quais o complemento está ativado, pela via
alternativa ou clássica, tornam-se recobertos com C3b ou C4b e são
fagocitados pela ligação destas proteínas a receptores específicos nos
macrófagos e neutrófilos. (ABBAS, 2011)
Já na estimulação das respostas inflamatórias, os fragmentos
proteolíticos do complemento C5a, C4a e C3a induzem a inflamação aguda
pela ativação dos mastócitos e neutrófilos. Esses fragmentos também são
chamados de anafilatoxinas. (ABBAS, 2011)
Na citólise celular, a cascata proveniente do complexo provenientes da
convertase C5 (C5b6,7,8,9), formam o complexo de ataque à membrana,
fazendo com que ocorra a lise celular por um edema intracelular no patógeno.
(ABBAS, 2011)
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
MURPHY, Kenneth. Imunobiologia de Janeway. 8ª Edição. Artmed, 2014.
BAYNES, John W.; DOMINICZAK, Marek H. Bioquímica médica. 3ª Edição.
Elsevier, 2010.
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e
molecular. 7ª edição. Elsevier, 2011.
ROITT, I.M. Imunologia. 11ª edição. Manole, 2010.
TORTORA, G. J.; GRABOWSKI, S. R. Princípios de anatomia e fisiologia .
12ª edição. Guanabara Koogan, 2013.