SISTEMA DEL COMPLEMENTO

SISTEMA DEL COMPLEMENTOMara Fernanda Romero MuelaItzel Erndira Crdenas AcevesErick Fernando Escobar Aguilera

Dr. Saracho Weber

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Grupo de protenas sricas que cooperan con el sistema inmunitario innato y adaptativo para eliminar agentes patgenos de la sangre y los tejidos.

Interactan entre s en cascadas catalticas.

SISTEMA DEL COMPLEMENTOComponentes complemento + bacterias Opsonizan Fagocitosis

Respuestas inflamatorias

Interfaz con componentes del sistema adaptativo

Eliminan inmunocomplejos del suero

Eliminan clulas apoptticas

Complejo ataque a membrana (MAC)

Diversos componentes del complemento se unen a bacterias y las opsonizan, las hacen susceptibles a la fagocitosis mediada por receptor por macrfagos, que expresan receptores de membrana para protenas del complemento. Otras protenas desencadenan respuestas inflamatorias, constituyen la interfaz con componentes del sistema inmunitario adaptativo, eliminan inmunocomplejos del suero, eliminan clulas apoptticas, etc. Un complejo de ataque a membrana (MAC) montado a partir de protenas del complemento mata directamente algunos agentes patgenos al crear poros en membranas microbianas. 3

SISTEMA DEL COMPLEMENTO1890- 1899Jules BordetAntisuero oveja -Vibrio CholeraeBacterilisis

Paul Ehrlich

Complemento: La actividad del suero sanguneo que completa la accin de los anticuerposResultado de interacciones entre un grupo complejo de ms de 30 glucoprotenas

Mostr que el antisuero de oveja contra la bacteria Vibrio cholerae caus lisis de las bacterias y que el calentamiento del antisuero destruy su actividad bacterioltica. Result sorprendente que la capacidad para lisar las bacterias se restituy al suero calentado al aadir suero fresco que no contuvo anticuerpos antibacterianos. Este dato lo llev a razonar que la bacterilisis requera de dos sustancias: anticuerpos especficos estables ante el calor que se unieron a la superficie bacteriana , y un segundo componente lbil al calor del cual dependi la actividad ltica. Bordet desarroll ac especficos para eritrocitos y los us, junto con fracciones de suero purificadas, para identificar las fracciones que cooperaron con los anticuerpos para inducir lisis de los eritrocitos (hemlisis).Paul Ehrlich4

COMPONENTES

Sntesis: Hgado, monocitos, macrfagos tisulares, fibroblastos, cl. Epiteliales intestinal y genitourinario

Constituyen alrededor del 15% de la fraccin de protena globulina en el plasma.

3mg/mlGlucoprotenas distribuidas entre el plasma sanguneo y membranas celulares

Varios de los componentes reguladores del sistema existen sobre las membranas celulares.. Por ende.. 5

1. Iniciadores: C1qLectina de unin (binding) a manosa (MBL)ficolinas2. Mediadores enzimticos: Cr1C1sC4bC2aMASP2Factor BC3, C5 convertasa3. Unin a membrana u opsoninas:C3b C4b4. Medidadores inflamatorios:AnafilatoxinasC3aC4aC5a5. Protenas de ataque a membrana(MAC)C5b, C6, C7, C8, C96. Protenas receptoras de complementoCR1CR2C5aR7. Componentes del complemento reguladores:Factor IProtectinaZIMGENOS

PRINCIPALES VAS DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

VA CLSICAI. ADAPTATIVAIgMC1, C2, C3, C418 cadenas

VA CLSICA

AgAcBacteria

C1

anafilatoxinaDioester labilC1sProtelisis cruzada

VA CLSICA

C4b

C1s

Convertasa de C3

Convertasa C3

VA CLSICA

Convertasa de c3/c5

C3

Fagocitosis de la bacteriac3b: dioester labilC3ac3b

VA CLSICA

C3/c5Quimioatrayente ms importanteComplejo ataque de membrana

VA CLSICA

LECTINAS: protenas que reconocen carbohidratos especficos y se unen a ellos.VA DE LA LECTINA

Va de MBL (lectina de unin a manosa)Su activacin no requiere de anticuerpos.

Inmunidad innata-Iniciador: MBL-Mediadores enzimticos: Proteasas de serina asociadas a MBL (MASP)-Componente de unin a membrana: C3b, C4b, C2a-Protenas de ataque a la membrana: C5b, C6,C7,C8 y C9

MANOSAACTIVACIN DEL COMPLEMENTO POR LA VA DE LECTINA

C2a

VA ALTERNATIVA

Su activacin no requiere de anticuerpos.

Inmunidad innata

Componentes:C3Factor BFactor DProperdina

ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO VA ALTERNA

Componente C3 serico, contiene un enlace tioester1

Hidrolisis para producir

2

3Las membranas de los mamferos contienen [ ] altas de cido silico = desactivacin de C3b

4

Factor B

5

Factor B

Factor D

6

Factor B

Factor D

Ba

Bb

ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO VA ALTERNA

7

BbConvertasa de C3Properdina

C3b 2x10 6En menos de 5 min.

8 Bb3bConvertasa de C5C3C5

8

Bb3bC5bMAC

LAS TRES VAS CONVERGEN EN LA FORMACIN DE LA C5 CONVERTASA

va clsica y de lectina la C5 convertasa se forma por: C4b2a3bva alterna: C3bBbC3bC5C5aC5bSitio de unin para los componentes del MAC

1.El resultado final de las tres vas es la formacin de la C5 convertasa.2. En la va clsica y de lectina la C5 convertasa se forma por: C4b2a3bEn la va alterna: C3bBbC3b3. El resultado final de todos los tipos de convertas C5 es dividir la molecula C5 en dos fragmentos c5a, c5b4. C5b se genera sobre la superficie de la celula blanco o del inmunocomplejo, proporciona un sitio de unin para los siguientes componentes MAC5. Como C5b se une de manera no covalente a la membrana, necesita ser estabilizado por C6 , para no ser desactivado.

20

Poro 70- 100 Muerte celularPoro 10 Lisis de eritrocitos

C9C5 inicia la generacin del MAC

C5b

C5b

C5b

C5b

C5b

C6

C6

C6

C6

C6

C7

C7

C8

C8

C8

C7

C7

C9

C9

C9

C9

C7

C8

C9

C9

C9

C9

C91234

Lisis de espectador inocente

C5b

C6

C7

Hasta este punto en las cascadas del complemento, todas las reacciones se originan sobre las superficies hidroflicas de microbios o inmunocomplejos21

MAC

RESULTADO FINAL

Receptores Del Complemento Conectan Agentes Patgenos Marcados Con Complemento A Clulas Efectoras.

Funciones Del Complemento

Primer funcin CR1, expresado en leucocitos y eritrocitos, tiene afinidad para C3b y C4b y productos de desintegracion de C3b,Cuando actuan sobre eritrocitos son transportados al higado donde es captado por fagocitos y es eliminado.Adems produce la secrecion de moleculas proinflamatorias como IL-1 y prostaglandinas.

23

Coligacin de antgeno a clulas B por IgM y CD21.Esta capacidad para co-unir el antgeno por medio de 2 receptores tiene la capacidad de disminuir hasta 100 veces la concentracin de antgeno necesaria para la activacin de las clula B.

El correceptor de la clula B es un complejo de 3 molculas de membrana CD21, CD81 y CD19, este ultimo acta como emisor de seales del BCR.El antgeno se une de manera covalente a fragmentos de desintegracin de C3, en este caso C3d y a la IgM del BCR.Esto aumenta la avidez de los receptores por el antgeno, lo que permite que concentraciones bajas desencadenen la activacin de las clulas B24

CRlg se une a C3b, es expresado por macrfagos ( en higado, clulas de Kupffer) elimina antigenos opsonizados por C3b e inhibe a va alternativa.

SIGN-R1 se une a Cq1 se expresa sobre macrfagos de la zona marginal del bazo, adems tiene capacidad de unirse a hidratos de carbono en la cubierta de bacterias grampositivas. ( Stafylococcus pneumoniae )

C3aR, C5aR y C5L2 son miembros de la familia de receptor acoplado a protena G, producen funciones inflamatorias despues de unirse a las anafilatoxinas (C3a y C5a ) 25

Unin de anafilotoxinas C3a y C5a am los receptores acoplados de protena G

La unin de C3a y C5a a los receptores C3aR y C5aR (son receptores acoplados a protena G) Estimula la liberacin de mediadores proinflamatorios a partir de macrfagos, neutrfilos, basfilos, eosinfilos y mastocitos26

EL COMPLEMENTO AUMENTA LA DEFENSA DEL HUSPED CONTRA INFECCINMACOpsoniza micbrobios

Respuesta inflamatoria: Gua leucocitos

Fragmentacin nuclearNecrosis apopttica

Participacin activaPrimer funcin descrita

EL COMPLEMENTO AUMENTA LA DEFENSA DEL HUSPED CONTRA INFECCINSusceptibles a lisis por MACNO susceptibles a lisis por MACVirus con envolutra:GrampositivasHerpesvirusMAC no penetra en pared celular bacteriana, no acceso a membrana. OrtomixovirusParamixovirusRetrovirus

Neisseria meningitidis

PROMOCIN DE LA OPSONIZACIN

FUNCIN 3: MODULACIN DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

Complemento y clulas presentadoras de antgeno

El Complemento Ayuda En La Fase De Contraccin De La Respuesta InmunitariaAl final de una respuesta adaptativa , la mayora de los linfocitos generados sufren apoptosis.

Solo quedan clulas especificas para antgeno y as generar memoria inmunolgica.Los complejos antgeno-anticuerpo residuales en el torrente sanguneo y rganos inmunitarios pueden provocar enfermedades auto inmunitarias.

4ta funcionEstos complejos deben ser eliminados de manera segura sin inducir inflamacion adicionalEl complemento tiene un papel importante en estos procesos.32

Eliminacin de clulas apoptticas y de cuerpos apoptticos.Las clulas apoptticas expresan fosfatidil serina sobre la membrana plasmtica. En una clula sana este fosfolipido se encuentra en el citoplasma.Este cambio de ubicacin sirve para emitir seales al sistema inmune. De que la clula esta cursando por apoptosis.

Fosfolpido33

Una vez que inicia la apoptosis, la clula se fragmenta en vesculas rodeadas por membrana.Estos cuerpos apoptticos expresan fosfatidil serina o DNA unido a superficie.Un componente de complemento C1q, se une de modo especifico a cuerpos apoptticos y ayuda a su eliminacin. Al unirse el C1q a los cuerpos apoptticos son opsonizadas por C3b y posteriormente son fagocitados.En ausencia de C1q, los cuerpos apoptticos son liberados y actan como antigenos que pueden provocar reacciones autoinmunitarias.

34

Eliminacin de inmunocomplejosEn pacientes con enfermedad autoinmunitaria tienen altas concentraciones de inmunocomplejos en suero, que son depositados en los tejidos. Se activa el complemento por accin de inmunocomplejos y se induce inflamacin en los tejidos afectados.Se debe a una reduccin de C3b, que a su vez inhibe la eliminacin y permite la activacin de fases inflamatorias y citolticas.

Por ejemplo LES, Inflamacion.- Causado por deficiencias de los componentes tempranos del complemento, provocan una reduccin de C3b que se unen a los inmunocomplejos para su eliminacin, esta reduccin no permite la opsonizacin por parte de C3b e inhibe su eliminacin, dando como resultado altas concentraciones de inmunocomlejos que provocan la activacion de fases inflamatorias y citolticas.35

La actividad del complemento esta regulada por estabilidad de protenas y la composicin de la superficie celular.Inestabilidad relativa de los componentes del complemento.

La composicin del carbohidrato de superficie celular de las clulas del husped en contraposicin con las microbianas.Regulacin De La Actividad Del Complemento

Inestabilidad relativa de los componentes del complemento. Primer medio de proteccin del husped, en el cual se protege contra la activacin invertida del complemento. Por ejemplo, la convertasa de C3 (C3bBbC3b) tiene una vida media de 5min antes de desintegrarse, a menos que se estabilice por accin de la properdina.2.- las proteasas que destruyen C3b se unen a clulas del husped que portan grandes cantidades de cido silico que a microbios que tienen pocas cantidades de este azcar. Por ende si un C3b llega a unirse a la clula husped ser destruida antes de causar algn dao.

36

Proteinas reguladoras que actan para inhibir, destruir o afinar la actividad de las proteinas de complemento y sus fragmentos.37

Inhibidor de a C1, promueve la disociacin de los componentes C1Es una protena que se une al sitio activo de la proteasa serina.

Acta al formar un complejo con las proteasas C1, C1r2s2 provocando su disociacin.

En inhibidor envenena a Proteasa serina (serpinas)La disociacion evita la activacion de C4 o C2 El C1INH, inhibe C3b, la via clasica y de la lectina.38

Factores aceleradores de la degradacin de C3 convertasaVarios factores unidos a membrana aceleran la degradacin de la C4b2a sobre la superficie de clulas husped.

DAF (CD55)CR1 (CD35)C4BPFactor H

DAF (Factor acelerador de la degradacion)Proteina de union a C4 (C4BP)

C3b y C4b residuales son degradados.39

El Factor I Degrada C3b y C4bEl factor I es una serina proteasa soluble, activa, que puede dividir C3b y C4b asociadas a membrana hacia fragmentos inactivos.

Requiere la presencia de cofactores para funcionar.Cofactor de protelisis de membrana (Mcp, o CD46) y CR1

El factor I requiere de cofactores para poder degradar o dividir a C3b y C4b en sus productos de desintegracion40

La protectina inhibe el ataque por MACLa protectina (CD59), se une a complejos de C5b678 y evita su insercin hacia la membrana de la clula husped.Bloquea la adicin de C9 al MAC.

La protena S del complemento o vitronectina tiene funcion similar.

Una protena de superficie de la clula husped, la protectina (CD59), se une a cualesquiera complejos de C5b678 que puedenhaberse depositado sobre clulas husped, y evita su insercin hacia la membrana de la clula husped. La protectina tambin bloquea ms la adicin de C9 a mac en desarrollo. Adems, la protena S del complemento o vitronectina, se une a cualesquiera complejos de C5b67 de fase fluida liberados a partir de clulas microbianas,lo que evita su insercin hacia membranas de clulas husped.41

Las carboxipeptidasas pueden desactivar las anafilotoxinas C3a y C5aLas carboxipeptidasas eliminan residuos de arginina de los carboxilo terminales de C3a y C5a para formar las llamadas des-Arg (sin arginina), formas inactivas de las molculas.

son una clase general de enzimas que eliminan aminocidos desde los carboxilo terminales de protenas; las enzimas especficas que median el control de concentraciones de anafilatoxina son las carboxipeptidasasN, B y R. Estas enzimas eliminan residuos de arginina de los carboxilo terminales de C3a y C5a para formar las llamadas des-Arg (sin arginina), formas inactivas de las molculas.42

Deficiencias Del ComplementoVa Clsica

Las deficiencias de cualquiera de los componentes tempranos del complemento (C1q, C1r, C1s, C4 y C2) dan lugar a:

Un incremento notorio de enfermedades por inmunocomplejos, como el LES, la glomerulonefritis y la vasculitis.

Infecciones por bacterias pigenas.

Deficiencias geneticas.En ausencia de unin de C1q, las clulas que portan estas vesculas apoptticas, o las vesculas mismas, pueden actuar como autoantgenos y llevar a la aparicin de enfermedades autoinmunitarias.Los individuos con deficiencias de los componentes tempranos del complemento tambin pueden sufrir infecciones recurrentes por bacterias pigenas(formadoras de pus) como estreptococos y estafilococos.43

Va de la lectinaPor deficiencia de MBL

Produce infecciones pirgenasInfecciones de la va respiratoriaEn pacientes con LES la deficiencia es mayor. Deficiencias de C3 muestran manifestaciones clnicas ms graves debido a la falta de la opsonizacin por parte de C3b y en la formacin del MAC.Deficiencia de C4 sufren infecciones ms frecuentes por bacterias como S. pneumoniae, Haemophilus influenzae y N. meningitidis.

Pirogenas productoras de fiebre.en nios y lactantes puede ser grave

Dificiencia de c3 conlleva a la aparicion de infecciones recurrentes a causa de la falta de eliminacion celular, por la falta de opsonizar a las celulas para su fagocitosis o bien la falta de la formacion del complejo de ataque a la membrana para activar la apoptosis.44

Por deficiencia de C1INH

Edema por traumatismo o sin causa aparente.

El edema puede estar en:

Tejidos subcutneos.Intestino, causa dolor abdominal.Tracto respiratorio, da lugar a obstruccin de las vas respiratorias.Como un inhibidor de la serina proteasa, tambin controla dos serina proteasas en el sistema de coagulacin de la sangre.

Por consiguiente, los pacientes producen mediadores vasoactivos de forma excesiva que, a su vez, lleva a tumefaccin tisular y acumulacin de lquido extracelular.

Angioedema hereditario.

Mediadores vasoactivos (molculas que controlan el dimetro de los vasos sanguneos y la integridad de los mismos)45

ESTRATEGIAS MICROBIANAS DE EVASIN DEL COMPLEMENTO

ESTRATEGIAEJEMPLOInterferencia con la interaccin entre anticuerpo y complementoAgotamiento de ac por la protena A estafiloccica.Eliminacin de IgG mediante estafilocinasaUnin a protenas del complemento y desactivacin de las mismasProtena de S.aureus SCIN se une a la C3 convertasa C3bBb y la desactivaDestruccin del componente del complemento mediada por proteasaLa elastasa y fosfatasa alcalina de Pseudomonas degradan C1q yC3

FIN