proteínas de fase aguda & sistema de complemento

Proteínas de fase Aguda&

Sistema de Complemento

Proteínas Inflamatórias (PFA)

• Estão na sua maioria no plasma e são produzidas por hepatócitos em resposta a citoquinas ditas inflamatórias, como IL-6, IL-1 e TNF, libertadas por macrófagos e NK.

• Estas PFA podem ser produzidas “de novo” pós infecção- CRP ou já estar presentes em níveis séricos baixos e depois»»- Fibrinogénio

Proteínas Inflamatórias (PFA)

• Apesar de serem detectadas pós-infecção, também estão associadas a danos tecidulares causados por outro tipo de doenças , ex:Artrite Reumatóide.

• Possuem várias funções nas quais se destacam a activação do sistema de complemento, a opsonização de microorganismos invasores e a limitação de danos tecidulares causados pelos mesmos. Destacam-se a :

• -CRP ( C-Reactive protein)• -SAA ( Serum amyloid protein A )

• -MBP ( Mannose binding protein)

Proteínas Inflamatórias (PFA)Resposta Inflamatória Aguda


• Deste sistema fazem parte cerca de mais de 30 proteínas solúveis presentes constitutivamente no sangue (»5%) na sua forma inactiva

• São sintetizadas por hepatócitos e monócitos e têm um papel “pivot” na resposta inata

• Os factores de complemento são designados por números ou letras: os fragmentos peptídicos derivados da activação de um componente designam-se por letras minúsculas, sendo o componente “a” resultante da clivagem, e é sempre o mais pequeno ( excepção do C2a)

• Resumindo

• C1 a C9 ou símbolos escritos como por ex. Factor D

• Fragmentos peptídicos em minusculas ( C3a, C3b)

• a- menor produto clivado

• Os fragmentos de complemento interagem formando complexos funcionais que se designam com um traço superior, ex : C4b2a

Sistema de Complemento• Pode ser activado de 3

maneiras, denominadas vias de activação:

• 1-Via Clássica- activação por ligação de anticorpos á superfície bacteriana ou antigénica; destes anticorpos apenas IgM e IgG podem activar o sistema

• 2-Via Alternativa- activação pela ligação dos seus componentes (C3b) a determinadas moléculas á superfície dos micróbios

• 3- Via das Lectinas-

• Todos estes 3 meios de activação do sistema derivam na formação do componente C5b a C9 – formação do MAC


Funções:

• 1- Lise de células, bactérias e vírus (MAC)• 2- Opsonização, promovendo a fagocitose

de antigénios• 3- Remoção de complexos imunes da

circulação (complexos Ag-Ab)• 4- Inflamação e secreção de moléculas

que amplificam a resposta imune (secretadas por mastócitos, PMNs,…..)


• Componentes importantes na activação:

• C1-Clássica• C3b-Alternativa• MBP-Lectinas

• Factor comum a todas as vias: hidrólise do C3 e formação do MAC

• Anafilotoxinas: C5a, C4a e C3a

• Citotóxico: C1

Sistema de ComplementoVia Clássica

Sistema de ComplementoVia Clássica

• Nesta via cada molécula C1 tem que se ligar pela suas cabeças globulares a pelo menos 2 sítios Fc do anticorpo, formando uma configuração estável C1-Ab.

• Quando a IgM pentamérica se liga á porção C1q adquire a configuração de “agrafe”- activando a via; no entanto a IgM tem que apresentar esta forma, pois a sua forma circulante é planar, não expondo os seus sítios de ligação Fc

• No caso da IgG esta molécula só possui um único sítio de ligação Fc, logo são necessárias 2 moléculas de IgG, que devem estar juntas num espaço de 30-40nm á superfície da célula target

Sistema de ComplementoVia clássica

• C1 é a molécula mais importante na activação desta via do sistema de complemento. Consiste num complexo C1q e 2 moléculas C1r e C1s

• Activação por uma molécula de IgM ou duas moléculas de IgG

• Esta via pode ser activada por factores não-imunológicos: certas bactérias, virus ou mesmo células apoptóticas- podem interagir directamente com C1q

Sistema de ComplementoVia Alternativa

• Desta via fazem parte alguns componentes- factores únicos, enquanto que na via clássica e das lectinas só fazem parte componentes C


• Nesta via a continuação da cascata enzimática passa pela ligação do Factor B ao C3b ( ligação não-covalente) e pela clivagem deste complexo pelo Factor D.

• A via alternativa culmina também na formação do MAC e amplifica a geração de C3b , via clássica, da resposta imune


• Concluindo a proteínas séricas mais importantes nesta via são:

• MBL- “Mannan binding protein”- ±idêntica ao C1q da via clássica- reconhece certos carbohidratos á superficie dos microorganismos e inicia a via alternativa

• C3a : peptido mediador da inflamação (anafilotoxina)• C3b : peptido que se liga ao factor B, clivado pelo

Factor D• Factor B e Factor D formam a C3 convertase• Properdina : liga-se ao complexo C3bBb (C3

convertase) tornando-o estável e permitindo a continuação da cascata

Sistema de ComplementoVia Alternativa/Clássica

• C3b como OPSONINA

Sistema de ComplementoVia Alternativa/Clássica• C3b remove imunocomplexos

Sistema de ComplementoVia Alternativa/Clássica• Anafilatoxinas C3a, C4a e C5a

• (importantes no processo inflamatório)

Sistema de ComplementoVia Alternativa/Clássica

• C1 - citotoxicidade

Sistema de ComplementoSequência Terminal: MAC

• A sequência terminal de activação do sistema de complemento envolve os componentes C5b,C6,C7,C8 e C9, que interagem sequencialmente para formar a estrutura designada MAC.

• Este complexo composto de fosfolípidos forma um canal transmembranar que causa a disrupção da célula target/bactéria, através da entrada e saída de moléculas

Sistema de ComplementoSequência Terminal: MAC

• A ligação do C8 ao complexo membranar C5bC7, induz uma alteração conformacional no C8, expondo uma região hidrofóbica que interage com a membrana plasmática

• Com a polimerização do C9, uma molécula tipo perforina, a cascata termina formando o MAC

Sistema de Complemento Sequência Terminal: MAC

Sistema de Complemento (resumo)

• Efeitos Biológicos dos produtos do Sistema de Complemento:

• - lise membranar causada pela reacção C5b-C9= MAC

• -resposta inflamatória gerada pela desgranulação dos mastócitos e pela produção de anafilotoxinas

• -opsonização de antigénios (» fagocitose)• -solubilização e remoção de complexos

imunes, ex: SLE

Sistema de Complemento (resumo)

• Eficaz na lise de Gram – e Gram+

• As bactérias encapsuladas são mais resistentes

• As proteinas de regulação são as RCA, e são na sua maior parte codificadas por genes presentes no cromossoma 1

Sistema de Complemento (regulação)

• A regulação do sistema de complemento é bastante restricta de maneira ao próprio hospedeiro não sair prejudicado e com doença, daí que existem os chamados Reguladores do Complemento que podem ser:

• 1- de fase fluida e 2- “Cell Bound”• De fase fluída

• Inibidor C1 – C1INH (angioedema hereditário)• C4• Factor I e factor H• Proteína S

• Cell Bound

• Receptores C1q• Receptores C3• DAF ( decay- accelerating factor)• CD59

Sistema de Complemento (regulação)

• As deficiências mais comuns são as do componente C3 – central para as 3 vias, que tornam o indivíduo mais susceptível a infecções bacterianas recorrentes.

• A deficiência no C1 ( afecta via clássica) é causadora de angioedemas

• Deficiências em componentes do MAC tornam o individuo susceptivel a infecções bacterianas, apesar de se produzir o C3b

Cascata

Das

Cininas

Cascata das Cininas• As cininas (kininas)- bradicinina e lisebradicinina são

importantes mediadores da resposta inflamatória. São libertadas por percursores, as kinogenages das quais foram já identificadas 3 tipos: são sintetizadas por hepatócitos e libertadas para o plasma e as suas funções, para além da libertação de cininas são:

– co-factores na cascata de coagulação– inibidoras da enzima cisteina protease– parte da resposta inflamatória aguda

• As cininas são potentes vasoactivos e as suas propriedades incluem a capacidade de aumento da permeabilidade vascular, a vasodilatação, a contracção do musculo liso e a estimulação do metabolismo do ácido araquidónico.

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