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Thais Mesquita do Couto Araujo

Coordenação de Inspeção de Insumos Farmacêuticos, Saneantes, Cosméticos e Alimentos (COISC)

REGULAMENTAÇÃO DE BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE EXCIPIENTES FARMACÊUTICOS

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• Histórico da regulamentação

• Principais aspectos

• Considerações

• Perguntas e Respostas

SUMÁRIO

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• Início das discussões: 2009/2010 • Consulta Pública: CP nº 31/2012 • Necessidade de regulamentação: Lei n. 6360/76 (Artigos 50 e 51) – estabelece Autorização de Funcionamento de Empresas e Licença Sanitária.

• As legislações vigentes não atendiam aos critérios utilizados na fabricação de excipientes, dada a sua diversidade, complexidade e particularidades.

• Necessidade de resolução específica de BPF para fabricantes de excipientes.

• Necessidade de harmonização do conhecimento e conduta entre os inspetores na verificação do cumprimento de BPF de Excipientes.

HISTÓRICO

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• Se aplica às empresas fabricantes de excipientes farmacêuticos; • Não trata-se certificação de boas práticas (CBPF não

obrigatório); • Define critérios quanto cumprimento das Boas Práticas de

Fabricação para excipientes fabricados no Brasil; • Preocupação com as empresas que atualmente não estão

regularizadas, ou seja, não possuem licença e AFE para fabricação de excipientes farmacêuticos (Ex.: fabricantes de corantes, açúcar, glicose, amido, etc.)

PRINCIPAIS ASPECTOS

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• A resolução ficou abrangente, com o objetivo de nivelar as empresas quanto aos aspectos relacionados à Garantia da Qualidade.

• Após o período de adequação e adaptação da normativa pelo

setor regulado e entes do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, haverá nova discussão para definição de critérios mais específicos para determinados excipientes farmacêuticos.

• Será publicado um documento “Perguntas e Respostas” sobre a

normativa. • Haverá capacitação das Visas para 2016.

CONSIDERAÇÕES

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PERGUNTAS E RESPOSTAS

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1) Art. 29. Quaisquer materiais que não estejam dentro das especificações devem estar claramente identificados e segregados para prevenir o uso inadvertido ou a sua liberação para a venda. Pergunta: O bloqueio via sistema eletrônico do uso/venda do material não conforme é suficiente para ser considerado como claramente identificado e segregado? R. Deve estar também segregado fisicamente.

Perguntas e Respostas

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2) Art. 30. As atividades de produção de quaisquer materiais não farmacêuticos altamente tóxicos, tais como herbicidas e pesticidas não devem ser realizadas nas mesmas instalações e equipamentos usados para a produção de excipientes farmacêuticos. Pergunta: Produtos altamente tóxicos não podem ser produzidos em um mesmo prédio onde se produzem os excipientes farmacêuticos? Dedicar equipamentos exclusivamente para estes produtos de alta toxicidade seria suficiente? R. A fabricação de materiais não farmacêuticos altamente tóxicos não deve ser realizada nas mesmas instalações e equipamentos usados para a produção de excipientes farmacêuticos. Pode ser dedicada uma área, considerando também que o sistema de ar seja dedicado, assim como o fluxo de entrada de materiais e pessoas.


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3) Art. 66. Deve ser realizado teste para verificar a identidade de cada lote do material recebido. Parágrafo único. As matérias-primas que não podem ser analisadas devido à sua periculosidade devem estar acompanhadas pelo certificado de análise do fabricante e este deve ser arquivado. Pergunta: Considerando a definição de material da RDC 34 (matérias-primas, reagentes, solventes, materiais auxiliares, intermediários, excipientes farmacêuticos e materiais de embalagem e rotulagem), será necessário testar a identidade de todos estes itens? Qual seria o teste para verificar a identidade? R. Cada material possui seu teste de identidade específico que o identifica sem equívocos, evitando o uso inadvertido de algum material. As farmacopeias possuem instruções para cada substância existente no compêndio. Caso não exista orientação em nenhuma farmacopeia, o fabricante do material pode ser consultado sobre isto.


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4) Art. 78. Não deve haver mistura de lotes de excipientes farmacêuticos com finalidade de adequar um produto não conforme. Pergunta: Será permitido reprocesso através de mistura de lotes quando este não tiver como devidamente comprovado que o objetivo não foi mascarar ou diluir contaminação ou outro tipo de adulteração? R. Isto deverá ser avaliado caso a caso durante as inspeções. Caso seja verificado que a empresa realize mistura de lote com intuito de mascarar o problema e que isto incorra em risco ao paciente, isto será considerado uma não conformidade.


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5) Art. 109. Todas as matérias-primas devem ser verificadas antes do uso. §1º A verificação de que trata o caput inclui teste de identificação e testes adicionais para confirmar as especificações. Pergunta: A verificação pode ser através de Certificado de Análise do fornecedor, independente da periculosidade do material? O que seria o teste de identidade? R. A verificação consiste na realização de análises no material recebido de modo a verificar a sua conformidade à especificações pré-definidas. O que seria o teste de identidade? R. Cada material possui teste(s) de identidade(s) específico(s) que constam nos compêndios oficiais, quando disponível, ou são definidos pelo fabricante em casos específicos.


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6) Art. 120. O programa de estabilidade deve incluir: II - condições de armazenamento para as amostras retidas; IV - armazenagem em condições recomendadas e em recipientes que simulem o utilizado no mercado. Pergunta: Haverá um guia detalhando como o estudo de estabilidade deve ser realizado? Qual deve ser a condição de armazenagem? Como fazer para avaliar a estabilidade de materiais comercializados em tambores uma vez que não estão disponíveis embalagens similares em tamanho adequado para testes (< 1kg)? R. Estamos avaliando a possibilidade de elaboração de um guia de estabilidade. O estudo de estabilidade deve ser conduzido na Zona IV B. É possível adquirir embalagens menores para testes. Atualmente há disponibilidade de tipos de embalagens em diversos tamanhos, cabendo ao fabricante fazer uma pesquisa de mercado para solucionar esta questão.


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7) Pergunta: Uma empresa que possui duas unidades, uma onde o produto é fabricado e outra onde o produto é fracionado e distribuído para os clientes, neste caso, a segunda unidade entra no escopo da RDC no. 34 /2015 ? R. Não. No caso da unidade que fraciona o insumo, esta deverá seguir a RDC 204/2006.


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8) Art. 10: As responsabilidades da unidade da qualidade devem ser definidas e documentadas contemplando no mínimo as seguintes atividades: Pergunta. Considerando empresas globais que têm toda sua documentação de Qualidade aprovada pela Garantia da Qualidade globalmente e que, localmente, toda a documentação da Qualidade é preparada, revisada e, onde aplicável, traduzida pela Garantia da Qualidade local e esses documentos aprovados pelo Líder da Fábrica. Alguma restrição/comentários por ter o Líder da Fábrica aprovando tais documentos ? R. A documentação deve ser aprovada pela Unidade da Qualidade local.


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9) Art. 12.A equipe de autoinspeção deve ser formada por profissionais qualificados e familiarizados com as boas práticas de fabricação. Pergunta. Os profissionais da equipe de autoinspeção precisam ser formalmente certificados (certificação externa) em BPF? Atualmente, os profissionais são formalmente certificados em ISO 9001 e 22000 e possui alto conhecimento na BPF para excipientes. É aceitável? R. Sim. É necessário um treinamento formal em realização de auditorias, sendo esta complementada pela experiência em BPF.


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10) Art. 115.No certificado de análise devem constar, no mínimo: I - nome do excipiente farmacêutico; II - número de lote; III - data de fabricação; IV - data de validade ou de reteste; V - cada teste executado, incluindo os limites de aceitação e os resultados obtidos, e referências da metodologia analítica utilizada; VI - data da emissão do certificado, identificação e assinatura por pessoa autorizada da unidade da qualidade; VII - nome e endereço do fabricante. É necessário uma rubrica da pessoa autorizada da unidade de Qualidade no Certificado de Análise ? Nome e número do CRQ são suficientes? R. É necessária assinatura. VII – Para o endereço do fabricante: nome da Cidade e País são suficientes? R. Não. A norma exige o endereço.


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11) Artigo 33 – “ Devem existir sistemas e equipamentos de ventilação, filtração de ar e de exaustão, quando apropriado, projetados e construídos para minimizar riscos de contaminação e contaminação cruzada, particularmente nas áreas onde os excipientes farmacêuticos são expostos ao ambiente” Pergunta: Quando será obrigatório? O que a ANVISA considera apropriado? R. Será obrigatório quando a exposição do produto final provocar dano a sua qualidade e o que é apropriado está descrito em literatura técnica existente sobre sistemas de ar.


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12) Artigo 42 – “O fabricante deve fornecer provas da eficácia dos procedimentos de limpeza e sanitização considerando, quando aplicável, resíduos de agentes de limpeza, contaminação microbiológica e produtos de degradação” Pergunta: Provas da eficácia significa Validação de Limpeza? O que será considerado necessário? R. Não. Existem guias específicos que podem ser utilizados como referência pela empresa para demonstrar que os procedimentos de limpeza utilizados são apropriados.


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13) Art. 46. Quando o processo for contínuo, a frequência de limpeza dos equipamentos deverá ser determinada e justificada pelo fabricante. Pergunta: Justificado a partir de validação de Limpeza? R. Não. A normativa não aborda a validação. Pode ser utilizado um racional científico que sustente a ausência da avaliação da eficácia do procedimento de limpeza.


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14) Art. 50. Os dados devem ser registrados de modo confiável, por meio manual, sistema de processamento eletrônico ou outros meios. Parágrafo único. Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrônico, deve ser assegurado que: I - somente pessoas designadas possam modificar os dados arquivados nos computadores; II - haja registro das alterações realizadas; III - o acesso aos computadores seja restrito por senhas ou outros meios; IV - os registros eletrônicos dos dados dos lotes sejam protegidos por meio de transferência destes registros para outros meios seguros e permanentes; e V - haja alternativas adequadas para os sistemas que necessitem estar operando em casos de falha (contingência). Art. 51. Quando as assinaturas eletrônicas forem utilizadas em documentos, estas devem ser autenticadas e seguras. Pergunta: Quando utilizado meios eletrônicos, o sistema deverá ser validado? Deverá ser seguido o guia de Validação de Sistemas computadorizados da Anvisa? R. A norma não apresenta conceito de validação. Nesse momento não estamos exigindo validação de sistemas computadorizados.


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15) Art. 68. A amostragem deve ser conduzida em locais definidos, sob condições ambientais adequadas, de forma a impedir a contaminação, e obedecendo a procedimentos operacionais padrão. Pergunta: O que será considerado “condição ambiental adequada”? Será obrigatória a utilização de cabine de fluxo laminar? R. Condição ambiental adequada significa local com instalação de ar adequada e paramentação adequada do amostrar de modo a evitar contaminação do material a ser amostrado por outros materiais (cruzada) ou por poeira, por exemplo.


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16) Art. 83. As matérias-primas devem ser pesadas ou medidas sob condições definidas em procedimentos operacionais padrão. Pergunta: Será obrigatória a utilização de cabine de fluxo laminar? R. Seria o ideal. Deve ser garantida condições adequadas de pesagem.


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17) Artigo 84 – “Parágrafo único. Deve haver documentação que demonstre que o processo é consistente”. Pergunta: Qual tipo de documentação? Será necessária a Validação de processo? Pode ser justificativa técnica baseada em histórico? R. Deve ser realizado levantamento do histórico seria uma situação aceita com etapa preliminar da condição do processo, para em seguida se realizar uma avaliação concorrente ou prospectiva.


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18) Artigo 85 – “Quando forem fabricados lotes de um mesmo produto em sistema contínuo ou campanha, deve ser estabelecida a periodicidade da limpeza dos equipamentos, de forma que os materiais residuais, passíveis de serem carreados para lotes sucessivos, não alterem a qualidade do produto.” Pergunta: Como o fabricante deve provar isso? É necessário validação de limpeza? R. A norma não estabelece validação de limpeza. Devem ser realizados estudos que comprovam a periodicidade da limpeza dos equipamentos e que não alterem a qualidade do produto.


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19) - Seção VII (Estabilidade) Pergunta: Nesta seção em um parágrafo é mencionado que poderão ser utilizados dados de literatura e já no artigo 120 mencionam como o estudo deve ser realizado. Gostaria que fosse esclarecido quando a literatura será aceita. R. isto será avaliado caso a caso, excipiente a excipiente, dependendo da sua aplicação.


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20) Como a ANVISA irá monitorar a certificação das empresas fabricantes de excipientes? Será através das inspeções em cada planta fabricante do produto acabado? R. A Anvisa não irá monitorar a certificação das empresas fabricantes. A certificação não é obrigatória.


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21) Caso a ANVISA monitore a certificação das empresas fabricantes de excipientes, isto ocorrerá também nas empresas internacionais? Será difícil convencer uma empresa internacional que não seja do mesmo grupo que a empresa no Brasil cumprir com a legislação brasileira. Como a ANVISA irá lidar com este tema? R. Não será realizada certificação de empresas estrangeiras. As empresas nacionais podem exigir o cumprimento desta norma, durante a realização das suas auditorias para qualificação de seus fornecedores nacionais e internacionais.


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22) Esta resolução foi baseada em algum guia internacional? Facilitaria a comunicação e adequação das empresas internacionais. R. Sim. Nos Guias do IPEC, OMS e USP.


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23) Os estudos de estabilidade devem seguir a RE 01/05? R. Não. Esta RE 01/05 é aplicável somente a medicamentos.


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24) Esta RDC se aplica apenas para excipientes fabricados no Brasil ou para cada fabricante (nacional ou estrangeira) de excipientes utilizados nos produtos comercializados no Brasil? Os diversos fornecedores de excipientes ao redor do mundo devem cumprir a RDC também? R. A RDC 34/2015 se aplica às empresas brasileiras.


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25) Qual é o mecanismo que o fabricante do produto terá para comprovar junto a ANVISA que os excipientes utilizados foram fabricados sob as BPF indicadas neste regulamento? R. A empresa deve cumprir com a RDC nº 34/2015. As inspeções serão realizadas pelas Vigilâncias Sanitárias locais para fins de licenciamento.


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26) Art. 17 indica que - Todos os funcionários devem ser submetidos a exames de saúde para admissão e posteriormente a exames periódicos, necessários às atividades desempenhadas. " Pergunta. Como isto será avaliado em uma empresa global? R. Independente de ser uma empresa global, as empresas devem cumprir com a legislação trabalhista do país em que estão situados.


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27) A RDC 34/15 é aplicável à empresas que fracionam excipientes? R. Não. Para fracionadores deve ser utilizada a Resolução RDC nº 204/2006.


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28) Quais os requisitos necessários para que um material seja considerado grau farmacêutico? R. Não utilizamos essa nomenclatura. Os insumos utilizados na fabricação dos medicamentos devem atender as especificações. De acordo com o Art. 68 da RDC 17/2010, a pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ter responsabilidade conjunta com outros departamentos relevantes para aprovar fornecedores confiáveis de matérias-primas e de materiais de embalagem que cumpram as especificações estabelecidas. Art. 159. As matérias-primas devem ser adquiridas somente de fornecedores aprovados pela empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. § 1º As especificações estabelecidas pelo fabricante relativas às matérias-primas devem ser discutidas com os fornecedores.


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29) Um material para ser considerado excipiente farmacêutico precisa atender a alguma farmacopeia? R. Não necessariamente. A empresa fabricante do medicamento junto ao fabricante do excipiente deve definir a especificação para o produto.


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30) Uma vez que a RDC 34 /2015 é aplicável apenas aos produtos fabricados no Brasil, como a ANVISA vai lidar com os produtos importados, no estoque da indústria farmacêutica ou de um distribuidor, que não atendam aos requisitos desta norma, como por exemplo, rotulagem, ou que tenham sido retestados? R. Será verificada a qualificação do fornecedor. A empresa deve avaliar a situação e solicitar aos fabricantes adequação. Importante abrir um CAPA para acompanhar as adequações.


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31) Será exigido estudo de estabilidade de excipientes farmacêuticos importados? R. Essa situação está sendo avaliada.


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OBRIGADA!

Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Gerência-geral de Inspeção Sanitária – GGINP/ANVISA

www.anvisa.gov.br

0800 642 9782

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http://www.anvisa.gov.br/






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