__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 1 EXCIPIENTES e ADJUVANTES FARMACOTCNICOS AGRADECIMENTOS Ao Dr. Anderson de Oliveira Ferreira responsvel pela elaborao dessa apostila e que comsabedoria dedica seu tempo compartilhandoseus conhecimentos e trabalhando para valorizar o setor magistral id1933730 pdfMachine by Broadgun Software- a great PDF writer!- a great PDF creator! - http://www.pdfmachine.comhttp://www.broadgun.com __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 2EXCIPIENTES FARMACOTCNICOS 1. Evoluo do conceito No sculo 21, as funes e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpre-tadas de acordo com as novas tendncias do mercado farmacutico. O tradicional concei-to de excipiente, como sendo simples adjuvante e veculo, qumica e farmacologicamente inerte,vemsofrendograndeevoluo.Excipientes,anteriormentevistoscomomeras substncias capazes de facilitar a administrao e proteger o frmaco, so considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medica-mentoeotimizamaobtenodoefeitoteraputico.Nopassado,aatenodaindstria farmacutica e dos rgos de regulamentao direcionava-se, principalmente, para o con-troledaqualidadedofrmaco,dandoatenomenoraosexcipientes.Todavia,aevolu-o tecnolgica, econmica, cientfica e dos fatores de regulamentao, possibilitaram a observao de consideraes especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com suas caractersticas fsicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberao do frmaco a partir da forma farmacutica (FF).Uma definio mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceuti-cal Excipients Councils) a seguinte: excipiente qualquer substncia, diferente do fr-maco ou do pr-frmaco, que tem sua segurana avaliada e, a partir de ento, pode ser includa na forma farmacutica, com as seguintes intenes: possibilitar a preparao do medicamento; proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biolgica do fr-maco, alm da aceitabilidade do paciente; propiciar a identificao do produto; melhoraroupromoverqualqueroutroatributorelacionado,nosomentesegu-ranamas, tambm, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso. De acordo com o IPEC, a caracterstica de inrcia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substncia pode modificar a liberao, estabilidade e a biodisponibilidade do frmaco. Osurgimentoeincrementodareabiofarmacutica,osslidosconhecimentos adquiridos nesta rea, a introduo dos biopolmeros no mercado e, a disponibilidade de tecnologiasdeproduoemtodosanalticossofisticados,capacitaramoprofissional farmacutico desenvolver FF cada vez mais especficas (modified release), com maior seletividade na liberao do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficcia terapu-ticaaumentada.universalmenteaceitoque,excipientessoconstituintesessenciais __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 3preparao de FF devendo, portanto, ser objeto de importantes consideraes durante a fase de pr-formulao. Atualmente, mais de 1000 produtos so usados como excipientes. Tais produtos, podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, at mesmo,molculaspolimricascomplexas,deelevadopesomolecular(PM).Tcnicas analticasdeelevada resoluo que, nem sempre so destrutivas, permitem que o com-portamentodosexcipientes,frenteaosprocessosdemanufatura,sejaavaliado.Ainda, possibilita a elucidao da estrutura das molculas, partculas e agregados, sendo capaz dediscernir entre diferentes lotes, aqueles que no so quimicamente equivalentes. Po-rm, alguns testes so indispensveis para garantir a estabilidade, absoro adequada do ativoeassegurarumprocessoprodutivoapropriado.Oprofissionalresponsvelporde-senvolver as formulaes dever levar em considerao, na escolha dos excipientes ade-quados, aquele que garantir melhor desempenho da formulao (estabilidade e eficcia), melhorescaractersticasdemanufaturae,aomesmotempo,queapresentecustoade-quado.Osprincipaisfatoresquecontriburamparaaevoluono conceito e nas regula-mentaes dos excipientes foram: criaes de conselhos internacionais na Europa e Es-tadosUnidos,criaodeseesespecficasparaexcipientesnoNF,inclusode mono-grafiasnoNF,divisoespecialdemonografiasnaUSP/NF,ediodoHandbookof Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994), dentre outras. Outros fatores so econmicos e tecnolgicos: Desenvolvimento de novas formas farmacuticas: produtos de biotecnologia (polme-ros, biosensores), sistemas de direcionamento de frmacos (targeting), sistemas de libe-rao modificada de frmacos (modified release). Automao:equipamentossofisticadosparacompresso,extrusoeesferonizao (tecnologia para produo de pellets), leito fluidizado, spray-dried. Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptdeos sintticos. Elaboraodeexcipientescomfunesespecficas:preparaodelipossomas, nanocpsulas, microemulses, gis transdrmicos, patches, dentre outros. Questesambientais:encontrarsubstitutosaceitveisparaosCFCs(clorofluorocar-bonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes org-nicos de uso farmacutico. Diferentes tipos de produtos so administrados por diferentes vias. Em geral, pro-dutos parenterais so, freqentemente, empregados para administrao de frmacos para o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulaes __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 4transdrmicasetpicasso,usualmente,empregadasporumcurtoperododetempo (exceto, por exemplo, terapia com reposio hormonal). Formas farmacuticas orais so utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crnicos. Portanto, trs fatores principais e inter-relacionados, podero afetar o desenvolvimento de um novo excipiente: segurana, sade do paciente aps aprovao do produto e fatores econmicos. Diferen-tes vias de administrao e diferentes formulaes, requerem nveis de segurana e tes-tes especficos variados. 2. Biofarmacotcnica X Biodisponibilidade Abiodisponibilidadedeumfrmacorelaciona-secomaquantidadedefrmaco que absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta biolgicaadequadaresultadodasuainteraocomreceptorescelularesousistemas enzimticos. Por sua vez, a concentrao no local de ao vai depender da dose adminis-trada, da capacidade da forma farmacutica em liberar o ativo na concentrao apropria-da, da via escolhida, do volume de distribuio do frmaco, da extenso do metabolismo, da velocidade de eliminao, de fatores intrnsecos da molcula do frmaco, dos tipos e quantidade de excipientes empregados na formulao, dentre inmeros outros. Abiofarmacotcnicaestudaosprocessosqueocorremnoorganismo,apartirda administrao da forma farmacutica, considerando as fases de liberao e dissoluo do frmaco, que precedem sua absoro. Pode, tambm, ser definida como o estudo entre a intensidadeeoefeitobiolgicodosativose,osvriosfatoresrelacionadosaoprprio frmaco, formulao do medicamento, incluindo o processo produtivo e, via de admi-nistrao. Para que qualquer ativo exera sua atividade farmacolgica e, o tratamento alcan-ce a finalidade teraputica pretendida, o mesmo dever estar disponvel no stio de ao, em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biolgicos e estimular as respos-tas.Aadministraopelaviaendovenosa,porexemplo,disponibilizaofrmacodireta-mentenacorrentesangnea,fazendocomquesuabiodisponibilidadesejade100%. Alm de ser disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de pri-meira passagem evitado. Por outro lado, nem todos os frmacos podem ser administra-dos por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulao, por motivos de ins-tabilidade do frmaco ou por motivos do tipo de ao que se pretende (local ou sistmica). Contudo, inmeras so as vias de administrao e variadas so as formas farmacuticas s quais o frmaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre as outras: ps, comprimidos - de liberao convencional ou de liberao modificada (libe-__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 5rao prolongada, liberao de doses mltiplas, liberao programada, liberao retarda-daouentrica),cpsulas,solues,suspenses,xaropoes,emulses,cremes,gis,li-possomas, microemulses, nanocpsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), den-tre outras. Fatores que modificam a biodisponibilidade: Fatores relacionados ao paciente idade; peso corporal; fatores fisiolgicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gstri-ca,tipodedieta,dentreoutros;presenadepatologiasassocia-das; dependentes do frmaco e/ou excipientes: tamanho das partculas; forma polimrfica; solubilidade; constan-tededissoluo;coeficientedepartioleo-gua;velocidade de dissoluo; estabilidade nos fluidos do TGI; forma qumica do frmaco(ex.base,sal);formaodecomplexos;capacidadede adsoro;tipoequantidadeequalidadedeexcipientesempre-gados na formulao. Fatoresrelacionadosforma farmacutica dependentes do processo de fabricao: tipo de granulao; fora de compresso; alteraodeparmetrosdoprocessodeproduo(tempode mistura, agitao ou secagem). Portanto, diversos so os parmetros a serem considerados em uma etapa anteri-or formulao. 3. Influncia dos excipientes na liberao do frmaco Durante a produo de Formas Farmacuticas slidas, as propriedades dos exci-pientes,assimcomoadosativos,podemserefletiremdiversosparmetros,nomeada-mente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de contedo, lubrificao (escoamento e enchimento da matriz, ejeo dos comprimidos, preparao de cpsulas) e mistura. Ain-da, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de contedo (UC), veloci-dade de desagregao, estabilidade do ativo, revestimento, dissoluo e biodisponibilida-de. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 6Resumidamente: PropriedadeInfluncia Tamanho e forma da partculapeso, UC, desintegrao, dissoluo Densidade e granulometriapeso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza rea superficial e porosidadedesintegrao,dissoluo,formaodepelcula de revestimentoHidrataoestabilidadefsico-qumica,desintegrao, dissoluo Formapolimrficaegraudecristalini-dade peso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza Condies de armazenamentopeso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza 4. Caractersticas dos excipientes: Nasformasfarmacuticas,osexcipientesrepresentamamaiorpartedaforma farmacutica (em relao ao volume da forma), quando comparados com a concentrao do ativo. Do ponto de vista qumico, a inrcia atribuda aos excipientes deve ser encarada com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fato-res fsico-qumicos do meio, desencadeando reaes que podem levar desestabilizao da forma e/ou degradao do frmaco: presena de grupos funcionais alcolicos, grupos terpnicosemflavorizantes,corantescontendoiodo,espciescomplexantes(EDTA)ou substnciasredutoras(lactose).Inmerosexcipientespossuemcentrosquirais(amidoe celulose) que podem interagir com frmacos racmicos. Outra caracterstica dos excipien-tes clssicos a inatividade farmacolgica e toxicolgica, o que no pode ser generaliza-do. Caractersticas de um excipiente ideal: Toxicologicamente inativo. Qumica e fisicamente inerte frente ao frmaco. Compatvel com outros ingredientes da formulao. Incolor e inspido. Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (slido). Alta capacidade de sofrer compresso (slido). Disponvel a partir de diversas fontes, com custos adequados. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 7Fcil de ser armazenado. Caractersticas reprodutveis lote-a-lote. Desempenho consistente com a forma farmacutica ao qual se destina. 5. Funo dos excipientes A maior parte das formas farmacuticas so slidas, semi-slidas ou lquidas, nas quais o frmaco encontra-se diludo. Os excipientes capazes de fornecer forma farma-cutica peso, consistncia e volumes adequados, so os diluentes.Nestes casos, assu-memafunodeveculo,permitindoadministraopelaviadesejada.Ainda,pode-se esperar que excipientes assumam a funo de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"), auxiliandoofrmacocumprirseupapel.Excipientesespecficossoadicionadosna tentativadecontrolareregularavelocidadededesintegraodaformaedissoluodo frmaco, o que ir refletir no controle da quantidade de frmaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do frmaco. De acordo com sua influncia na estabilidade da formulao, liberao e absoro do ativo e caractersticas do processo de preparao, os excipientes podem ser agrupa-dosem3categorias.Sendoque,deacordocomsuainfluncianoprocessoprodutivo, podemsersubdivididossegundootipodeformulaoaserpreparada.Aspreparaes podem ser otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorpora-da. Categoria de excipiente de acordo com sua influncia na estabilidade, absoro do frmaco e caractersticas do processo de preparao: EstabilidadeAbsoro do Frmaco Antioxidantesdesintegrantes Quelantesplastificantes Conservantesmodificadores da liberao Estabilizantespromotores da penetrao Tamponantesmolhantes Modificadores de pHformadores de filme/polmeros agentes bioadesivos/agentes encapsulantes __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 8Influncia na preparao Para FF especficas: emulses e suspensesagentes emulsificantes, suspensores Gisagentes gelificantes Slidasdiluentes, lubrificantes 5.1 Principais excipientes farmacotcnicos Avaliadas as propriedades fsico-qumicas do frmaco e estabelecida a melhor via deadministrao,aescolhadosadjuvantesmaisadequadosparadeterminadaformula-o dever basear-se nas caractersticas das substncias contidas na frmula, bem como na possibilidade de interaes entre os excipientes e o(s) frmaco(s). Os principais adju-vantes farmacotcnicos encontram-se descritos a seguir: Diluentes produtos inertes adicionados aos ps para permitir a obteno de comprimi-dos ou o enchimento de cpsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propri-edadesdefluxoecompressonecessriasproduo.Diferentesnaturezas(solvel, insolvel ou mista).Exemplos:lactose,fosfatodeclciotribsico,amido,manitol,sulfatodeclcio,celulose microcristalina (Microcel, Avicel), fosfato de clcio dibsico (Encompress, Ditab), xi-do de magnsio,carbonato de magnsio, talco, caolim. Veculos preparao inerte destinada incorporao do (s) ativo(s). Podem ser edul-corados e conter agentes suspensores.Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, gua, etc. Solventes usados para dissolver outra substncia na preparao de uma soluo; po-de se aquoso ou no (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a gua e lcool (hidroalcoli-co) e gua e glicerina, podem ser usados quando necessrios. Exemplos: lcool, leo de milho, leo de algodo, glicerina, lcool isoproplico, leo mine-ral, cido olico, leo de amendoim, gua purificada, gua para injeo. Absorventes substncias adicionadas para absorverem gua presente nos extratos ou parafixarcertoscompostosvolteis,comoasessncias.Exemplos:fosfatodeclcio, caolim, carbonato de magnsio, bentonita, talco. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 9Aglutinantes agentes usados para promover adeso das partculas durante a granula-o e compresso de formas farmacuticas slidas. Podem ser usados na forma de solu-o,dispersooups.Exemplos:gomaarbica,cidoalgnico,acarcompressvel,CMC-Na,etilcelulose,gelatina,metilcelulose,povidona(PVP),amido,amidopr-gelatinizado, glicose lquida. Desagregantes(desintegrantes)empregadosparaaceleraradesintegraoe/oua dissoluodaformanosfluidosbiolgicos.Exemplo:cidoalgnico,amido,alginatode sdio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol), glicolato s-dico de amido (Explotab), crospovidona (Kollidon CL). Lubrificantesagentescapazesdepreveniraadernciadospsegranuladosnas punesematrizes,facilitaroescoamentodosmesmosnoalimentadorefacilitaroen-chimentodecpsulas.Otimizaroprocessoprodutivo.Exemplo:estearatodemagnsio, estearato de clcio, cido esterico, talco, leo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab). Deslizantes agentes usados nas formulaes de comprimidos e cpsulas para melho-rar as propriedades de fluxo das misturas em p. Exemplo: slica coloidal (Aerosil 200), talco. Agentesmolhantessubstnciasadicionadascomafinalidadedediminuiratenso superficial na interface slido/lquido. Age diminuindo o ngulo de contato entre a gua e as partculas slidas, aumentando a molhabilidade das partculas. Exemplos: lauril sulfato de sdio (LSS), docusato sdico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens). Agentestamponantesusadoparafornecersformulaes, resistncia contra varia-esdepH,emcasosdeadiodesubstnciascidasoubsicas.Exemplos:tampo citrato, tampo fosfato, tampo borato. Corantes,aromatizanteseflavorizantesadjuvantesempregadosparacorrigircor, odoresabordesagradveis,tornandoapreparaomaisatraente.Oscorantesdevem serescolhidosemumatabelaqueforneceosnomesdaquelesquesopermitidospara uso alimentcio. Alguns podem causar reaes alrgicas e/ou desencadear processos de irritaogstrica.Exemplosdeflavorizantes:baunilha,mentol,leodecanela,leode anis, cacau, dentre outros. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 10Edulcorantesusadoparaedulcorar(adoar)apreparao.Exemplos:aspartame, dextrose(glicose),manitol,sorbitol,sacarina,ciclamatosdico,acar,acesulfamede potssio, sucralose, esteviosdeo. Agentes plastificantes substncias empregadas juntamente com polmeros, para mo-dificar a temperatura de transio de fase dos mesmos e, facilitar a coalescncia do filme formadosobreosgrnulos,comprimidosoupellets.Tornaacamadaderevestimento mais uniformemente distribuda sobre o granulado, durante a preparao de cpsulas de liberao entrica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG. Agentes de revestimento empregados para revestir comprimidos, grnulos, cpsulas ou pellets com o propsito de proteger o frmaco contra decomposio pelo oxignio at-mosfrico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradvel, para evitar a degrada-o no suco gstrico e obter a liberao do frmaco em meio entrico, promovendo libe-rao retardada do frmaco. A pelcula empregada no revestimento composta, basica-mente, por um derivado polimrico insolvel que pode ser de origem natural (ceras, shel-lacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidro-xipropilmetilcelulose,acetatodecelulose),copolmerosdesteresacrlicoemetacrlico (EudragittiposL100,RS30D,RSPM,S100,dentreoutros);lcoolpolivinlico(PVA), acetato de polivinil, dentre outros. Agentes formadores de matrizes para liberao controlada substncias de nature-za polimrica empregadas com a finalidade de se obter liberao prolongada e/ou contro-lada do frmaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar diferentesnaturezas.Exemplos:HPMC,CMC-Na,gomaxantana,Carbopol,diversos tipos de Eudragit, gar-gar, derivados polixidoetilnicos (PEO's), dentre outros. Agentes emulsificantes usados para estabilizar formulaes que possuem um lquido disperso no seio de outro lquido com ele imiscvel. O emulsionante ou emulsificante man-tm a estabilidade da disperso. O produto final pode ser uma emulso lquida ou semi-slida (creme). Podem ser aninicos, catinicos ou anfotricos. Ainda, podem ser naturais ou sintticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, lcool cetlico e gelatina. Podem ser empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina. Agentessurfactantes(tensoativos)substnciasquereduzematensosuperficial. Podemserusadoscomoagentesmolhantes,detergentesouemulsificantes.Exemplos: cloreto de benzalcnio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sdio. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 11 Agentes suspensores agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase exter-na de uma suspenso (disperso de slidos, finamente divididos, no seio de um lquido no qualofrmacoinsolvel).Reduzemavelocidadedesedimentaodaspartculasdo frmaco. Agente doador de viscosidade ao meio. Agente suspensorConcentrao usualpH aplicvel Goma adraganta0,50 2,00%1,90 8,50 Goma arbica (goma accia)5,00 10,00 %........... Goma xantana0,3 0,5 %3,0 12,0 Celulose microcristalina/CMC-Na(Avicel RC 591) 0,50 2,00%3,50 11,00 CMC-Na0,50 2,00%2,00 10,00 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)0,30 2,00%3,00 11,00 Metilcelulose0,50 5,00%3,00 11,00 Hidroxietilcelulose (Natrosol)0,10 2,00%2,00 12,00 Bentonita 0,50 5,00%3,00 10,00 dispersesmelhoresem pH neutro Alginato sdico1,00 5,00%4,00 10,00 Carbmero (Carbopol)0,50 1,00%5,00 11,00 PovidonaAt 5,00%NoafetadopelopH, excetoporpHextrema-mente custico Pectina1,00 3,00%2,00 9,00 Silicato de Alumno e Magnsio(Veegun) 0,50 2,50%3,50 11,00 Dixido de silcio coloidal (Aerosil)2,00 10,00%At 10,70 Adaptado: Rowe et al., 2003. Agente doador de consistncia usado para aumentar a consistncia de uma prepa-rao, em geral, uma pomada. Exemplos: lcool cetlico, cera branca, cera amarela, lco-ol estearlico, parafina, cera microcristalina, cera de steres cetlicos. Agentesdetonicidade(Isotonizantes)usadosparaobtenodesoluescomca-ractersticas osmticas semelhantes s dos fluidos biolgicos, serem administradas pe-las vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl , manitol e dextrose. Umectantes substncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparaes, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de reteno de gua. Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 12Agentes levigantes lquido usado como agente facilitador no processo de reduo de partculas do frmaco, durante o preparo de emulses, bases oleosas, dentre outras. Tri-turado juntamente com o frmaco.Exemplos: Agente leviganteDensidadeMiscibilidadeUsos leo mineral (vaselina lquida) 0,88miscvelemleosfixos (exceto leo de rcino) imiscvelcomgua, lcool,glicerina,propi-lenoglicol,PEG400,e leo de rcino bases oleosas base de absoro emulses gua/leo Glicerina1,26miscvelcomgua,l-cool,propilenoglicole PEG 400 imiscvel com leo mine-ral e leos fixos emulses bases leo /gua basessolveisem gua e ictiol Propilenoglicol1,04miscvelcomgua,l-cool,glicerinaePEG 400 imiscvel com leo mine-ral e leos fixos emulses baseleo/gua bases solveisem gua PEG 4001,13miscvelemgua,lco-ol,glicerinaepropileno-glicol imiscvel com leo mine-ral e leos fixos emulses base leo/gua basessolveis em gua leo de algodo0,92miscvel com leo mine-raleoutrosleosfixos incluindooleoderci-no imiscvelcomgua, lcool,glicerina,propi-lenoglicol e PEG 400 o leo de algodo ou algumoutroleove-getalpodeserusado comosubstitutopara o leo mineralquan-doumleovegetal preferidoouquando oslidopodeser incorporadomais facilmentenestes leos. leo de rcino0,96miscvelcomlcoole outros leos fixos. Imiscvelcomgua, glicerina, propilenoglicol, PEG 400 e leo mineral ictioloublsamodo Peru,mesmosusos descritosparaoleo de algodo. Polissorbato 80 (Tween 80) 1,06-1,09miscvelcomgua,l-cool,glicerina,propile-noglicol,PEG400,leo mineral e leos fixos. Coaltar Circunstnciasem que um surfactante desejado,podeser incompatvelcom algumasemulses gua / leo __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 13Agentes alcalinizantes ou acidificantes usados para alcalinizar ou acidificar o meio, respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissoluo.Exemplos:Agentes acificantes (acidulantes)Agentes alcalinizantes cido ctricoSoluo de amnia cido acticoCarbonato de amnio cido fumricoDietanolamina cido clordrico (HCl)Monoetanolamina cido tartricoHidrxido de potssio (KOH) cido bricoHidrxido de sdio (NaOH) Bicarbonato de sdio Borato de sdio Trietanolamina Conservantesusadosempreparaeslquidasesemi-slidasparaprevenodo crescimentoedesenvolvimentodemicrorganismos(fungosebactrias).Exemplosde anti-fngicos:cidobenzico,benzoatodesdio,butilparabeno,metilparabeno(Nipa-gin), propilparabeno (Nipasol), etilparabeno, propionato de sdio. Anti-bacterianos: clo-retodebenzalcnio,cloreto de benzetnio, lcool benzlico, cloreto de cetilpiridneo, clo-robutanol, fenol. Agentesantioxidantesempregadosnatentativadeprotegeraformulaodequal-querprocessooxidativoeconseqentedesenvolvimentoderanoemsubstnciasde natureza oleosa e gordurosa e/ou inativao do frmaco. Podem atuar de diferentes mo-dos:interrompendoaformaoderadicaislivres(BHA,BHT,o-tocoferol);promovendo reduo das espcies oxidadas (cido ascrbico, palmitato de ascorbila, metabissulfito de sdio);prevenindoaoxidao(EDTA,cidoctrico,cistena,glutationa).Emsistemas aquosos, preferencialmente, so empregados: vitamina C, metabissulfito de sdio, ciste-na e tiossulfato de sdio. Nos sitemas lipoflicos, preferencialmente, BHT, BHA e vitamina E. Agentes quelantes (seqestrantes) substncia que forma complexos estveis (quela-tos) com metais. So usados em preparaes lquidas como estabilizantes para comple-xarosmetaispesadosquepodempromoverinstabilidade.Exemplos:EDTA-Na2,cido edtico. Agente para expulso de ar empregado para expulsar o ar de recipientes hermetica-mentefechadosoudeformulaesfluidas,paraaumentaraestabilidade.Exemplos:ni-trognio (N2), dixido de carbono (CO2). __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 14Nota: dentre as inmeras classes de excipientes, os diluentes, os agentes molhantes, os lubrificantes e desintegrantes so os que apresentam maior influncia na biodisponibilida-de de formas farmacuticas slidas.Nos estudos de pr-formulao, a solubilidade dos diluentes deve ser considerada, pois,asimplestrocadeumdiluentepodeprovocaralteraesnabiodisponibilidadedo frmaco,podendoresultaremcasosdeintoxicao.Umexemploclssicoocorreuna Austrlia(1968),quandoasubstituiodosulfatodeclcio(insolvel)porlactose(sol-vel), como diluente para cpsulas de fenitona, resultou em um aumento da biodisponibili-dade do frmaco, gerando diversos casos de intoxicao (Balla, 1968; Eadie et.al. 1968). Houve uma completa remisso do problema quando os pacientes passaram novamente a receber a fenitona preparada com o excipiente original (sufato de clcio). A presena de diluentes muito hidroflicos, como a lactose, pode aumentar a captura de lquidos e, con-sequentemente,aumentaramolhabilidadedaspartculas,acelerandoavelocidadede liberao dos frmacos.Apresenadoagentedesintegrantenaformulaovisafacilitaradesagregao da forma farmacutica, aumentando a rea superficial e promovendo a dissoluo do fr-maco.Osagentesmolhantesquandoadicionadosformulaoparaaumentamamo-lhabilidade do ativo e promovem o aumento da velocidade de dissoluo do frmaco. A adio de lubrificantes (substncias hidrofbicas) preparao retarda a molha-bilidade e, consequentemente, a absoro do frmaco. Portanto, a concentrao do agen-te lubrificante na formulao fator determinante para a obteno de uma disponibilidade biolgica apropriada do frmaco. 5.2 Consideraes gerais sobre alguns dos principais adjuvantes farmacotcnicos: 5.2.1 Flavorizantes Flavorizar,edulcorarecolorirumapreparaofarmacuticaparaadministrao oral fator preponderante adeso teraputica pelo paciente, especialmente o peditrico. Portanto, o farmacutico tem como desafio desenvolver tcnicas e recursos para realizar acombinaoharmnicadosaditivosflavorizantes(aromas),edulcorantesecorantes. Porm, antes importante a compreenso da psicofisiologia envolvida na percepo dos sabores. A percepo de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares,pro-tenas localizadas na superfcie das clulas das papilas gustativas, que reconhecem cer-tas estruturas qumicas e iniciam a emisso de sinais para que o crebro os traduzam e __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 15reconheam como doce, amargo, salgado ou azedo (cido). Possuimos cerca de 10.000 papilas gustativas, sendo que nas crianas elas esto em nmero maior. Isto explica em parte o porqu das crianas serem mais sensveis a sabores desagradveis.Os receptores para os paladares primrios doce, amargo, salgado e azedo (cido)es-todistribudoseagrupadosemregiesdiferentesdasuperfciedalngua.Opaladar doce detectado principalmente na ponta da lngua, enquanto o amargo mais evidenci-ado na regio posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas (veja a figura 1). Figura 1: Percepo regionaldos paladares primrios na lngua humana. Fonte: Roy, 1997. Algumas correlaes podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura qumica da subs-tncia. Por exemplo: o sabor azedo pode ser associado presena de ons hidrognio; o salgado,comalgunsnionsections;oamargo,com o alto peso molecular dos sais; o doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa-aminocidos; o sabor cortante pode ser associado presena de insaturao na molcula; o odor de cn-fora, com o tomo de carbono tercirio da estrutura e, odores de frutas, com grupos ste-reselactonas.Dentreosfatoresresponsveispelosentidodopaladaresto,tambm, envolvidos os seguintes fenmenos: calor - QUENTE ou FRIO; a ADSTRINGNCIA - de-vidopresenadetaninosecidos;aASPEREZAcorrespondentetexturae,aSEN-SAO DE FRESCOR, devido ausncia de calor. Duranteodesenvolvimentodasformulaes,algunsrequisitossonecessrios paraaidentificaoimediata do sabor e para que ele seja compatvel com sensibilidade da mucosa oral. Algumas tcnicas usadas para flavorizao incluem: mtodos de combi-nao,mascaramento,mtodosfsicos,mtodosqumicosemtodosfisiolgicos.Um guia com uma seleo de sabores pode ser encontrado abaixo. Amargo Azedo (cido) Salgado Doce __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 16Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primrios: -Doce:baunilha,vanilina,tutti-frutti,uva,morango,framboesa,amora,hortel-pimenta. -cido/azedo: ctrico, limo, laranja, cereja, framboesa. -Salgado: amndoas, xarope de canela, xarope de cido ctrico, xarope de maple , xarope de laranja, xarope de alcauz, framboesa. -Amargo:anis,caf,chocolate,chocolate-menta,menta,limo,laranja,xaropede cacau, xarope de alcauz, cravo. -Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de cido ctrico. -Oleoso: menta, anis, hortel (ex. correo do sabor de preparaes com leo mi-neral). -Metlico: morango, framboesa, cereja, uva. -Inspido:associaredulcorante+flavorizante,xaropedelimoouxaropesimples com tintura ou essncia de limo. Sugestes de Flavorizantes por Classes de Frmacos -Antibiticos:cereja,abacaxi,laranja,framboesa,banana+abacaxi,banana+ baunilha,cco+creme,morango, baunilha, limo-creme, cereja + creme, tutti-frutti, canela. -Antihistamnicos:cereja,canela,creme,uva,mel,pssego+laranja,framboesa, baunilha, cacau. -Barbituratos:banana+abacaxi,banana+baunilha,canela+menta,groselha+ morango, laranja. -Descongestionanteseexpectorantes:anis, cereja, cco + creme, creme + menta+ morango, groselha + pssego, morango, limo, laranja, laranja + limo, abacaxi, la-ranja + pssego, morango, framboesa, tangerina. -Eletrlitos: cereja, uva, framboesa. Nota:ocoranteaserutilizadoemumaformulaodeveserselecionadoharmonicamentecomoflavorizante(e-xemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.) Sugestes de Flavorizantes para preparaes veterinriasPssaros: uva, laranja, tutti-frutti Gatos: carne, galinha, fgado, amendoim, peixe, queijo. Ces: carne, queijo, galinha, fgado, marshmallow, amendoim, framboesa. Equinos: ma, cereja, cravo, caramelo, alfafa. Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa, anis-alcauz. Caprinos: ma, caramelo. Frangos: milho, melancia, leite. Fures: peixe, frutal. Iguanas: kiwi, melancia. Coelhos: banana-creme, alface. Porquinho-da-india: laranja, tutti-frutti. Primatas: bana, chocolate, framboesa. Rpteis (exceto cobras): banana-creme, limo-creme. Adaptado: IJPC, 1997. Mtodo de Combinao: a tcnica de combinao compreende o uso de caracte-rsticascomunsentreosabore o frmaco. Por exemplo, o uso do sabor de frutas pode ser combinado com o sabor azedo/cido (sabor de laranja associado ao cido ascrbico). __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 17Os sabores salgado/doce/azedo podem ser combinados com um sabor amargo. Tambm, ousodeumsaborlevementesalgadopodeminimizarosaborazedoe,contribuirpara que o sabor doce sobressaia. Ainda, j foi estabelecido que o sabor azedo pode potencia-lizar o sabor amargo. Mtodo de Mascaramento: o salicilato de metila, por possuir um cheiro muito forte, pode mascarar outros sabores ou sobressair-se em relao a muitos produtos. MtodosFsicos:dentreosmtodosfsicos,estoincludasaformaodecom-postosinsolveis,aemulsificaodeleos,aefervescncia,aelevaonaviscosidade dos fluidos e o revestimento de comprimidos. Compostos insolveis podem ser formados resultandoemsaborespoucoperceptveis.Ofrmacodeveestaremsoluoparaque seu sabor seja realado, portanto, ativos em suspenso, geralmente, no transmitem sa-bor. Os leos podem ser incorporados na fase interna de emulses leo-gua, cuja fase externa aquosa pode ser adoada ou flavorizada. Este o princpio que est por trs da emulso de leo de fgado de bacalhau e da emulso de leo de rcino, nas quais o paci-ente experimenta, inicialmente, a fase aquosa externa adocicada.MtodosQumicos:osmtodosqumicosincluemabsoroecomplexaodo princpio ativo, resultando na perda das caractersticas de sabores indesejveis. Mtodos Fisiolgicos: mtodos fsiolgicos incluem a utilizao dos efeitos anest-sico do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor mais agradvel.Agentesflavorizantespodemapresentar-secomomisturascomplexas.Atabela seguinteilustraonmerodediferentessubstnciasqumicasquepodemestarcontidas em substncias flavorizantes naturais ou artificiais. Exemplos dos nmeros de diferentes constituintes presentes em alguns flavorizantes na-tutrais ou artificiais. NaturalArtificial Cereja> 70> 20 Banana> 150> 17 Uva~ 225> 18 Morango> 130> 36 Framboesa> 60> 17 Muitos flavorizantes naturais possuem uma substncia cujo gosto seja proeminen-te.Porexemplo,oconstituinteativodacerejaobenzaldedo,nabanana,oiso-amiloacetato e na laranja, o limoneno. A presena de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma pre-parao farmacutica de uso oral. Osparabenos, por exemplo, podem transferir para a __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 18formulaoumaromafloralindesejvel(metilparabeno)oupromoveremumasensao de dormncia na lngua (propilparabeno). Agentes corretores e evidenciadores do paladar SubstnciaUso e aplicao leo de anis (anetol)Amargo, preparaes oleosas. leo essencial de canela (cinamaldedo)Preparaesoleosas,salgado,amargo,preparaes odontolgicas. leo essencial de cravo (eugenol)Preparaes odontolgicas. leo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila)Amargo, dessensibilizante do paladar. leo essencial de laranjaAmargo, cidos, barbitricos. leo essencial de limo (aldedo citral e limoneno)Amargo, cido. Salicilato de metila Mximo: 500mcg/kg/dia Pastilha, leo (leo de fgado de bacalhau). Mximo: 500mcg/kg/dia Glicirrizinato de amneo (Magnasweet) Conc. usual: 0,1 0,5% Amargo(evidenciaopaladardoce,sinergismocomedulco-rantes, prolonga o tempo do paladar doce efeito lingering), preparaes contendo antibiticos. Glutamato monossdico Mximo 120 mg/dia para indivduos maiores de 12 anos. Sabor metlico. Vanilina Conc. usual: 0,01 0,02% Flavorizante de fundo para sabores desagradveis, incluindo o amargo. Etilvanilina Conc. usual: 0,01% Flavorizantedefundocomsabor3xmaisintensoquea vanilina. Maltol Conc. usual: 5 75 ppm (30 ppm) Evidenciadordosabordocecomsaborsimilaraomorango ou abacaxi. Glicirrizinato de potssio Conc. usual: 0,05% Amargo, dentifrcios. Mentol Suspenses orais: 0,003% Xaropes: 0,005 0,015% Pastilhas: 0,2 0,4% Pasta dental: 0,4% Enxaguatrios bucais:0,1-2% Amargo (dessensibilizante do paladar) cido ctrico Conc. usual: 0,3 2,0% Evidenciadordosabor,mascaramentodosaboramargo, ao sialogoga. cido tartrico Conc. usual: 0,1 0,3% Evidenciador do sabor, correo do amargo, ao sialogoga. cido mlico (at 400ppm alimentos) Evidenciador do sabor, correo do amargo, sialogogo. cido fumrico (at 3600 ppm) Evidenciador do sabor, correo do amargo, sialogogo Cloreto de sdio (NaCl) Conc. usual: 0,3 0,5% Supresso do amargo. cido fosfatdico-b-lactoglobulina Conc. usual: 3% (Inibidor especfico do amargo) Hidrofbica e dispersvel em guaSupresso do amargo em alimentos e medicamentosNo eficiente para mascarar o amargo de de substncias amargas hidroflicas. No suprime o doce, azedo e salgado. cido fosfatdicoConc. usual: 1- 3% Supresso do amargo. Lipoprotenas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipdeos da soja Supresso do amargo. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 19Adaptado:Rowe et al., 2003. 5.2.2. Corantes Oscorantesaseremadicionadosemprodutosfarmacuticosdeusointernode-vemseratxicosefarmacologicamenteinativos.Elesnodevemserempregadospara mascarar produtos de baixa qualidade. S devem ser utilizado corantes certificados para administrao em alimentos, frmacos e cosmticos (FD&C Food, Drug and Cosmetics Administration). Diluio de corantes Sugesto de soluo base para diluio de corantes Corante....................................................... 0,10 10,00% (concentrao varivel)* Propilenoglicol ............................................ 3,00% Metilparabeno............................................. 0,15% Propilparabeno ........................................... 0,05% lcool etlico................................................ 10,00% gua desmineralizada qsp.......................... 100,00 mL -Aquantidadedecoranteutilizadaemumaformulaooralpodevariarde0,0005a 0,005% de corante. EstabilidadedecorantescertificadospeloFD&C,mediantevriosfatores,osquais,po-dem influenciar na colorao de preparaes farmacuticas __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 20Corantes FD&C (hidrossolveis) cidolcaliLuz Agentes redutores Agentes oxidantes Valor pH* FD&C azul #1 (azul brilhante) ModeradaMode-rada BoaBoaPobre4,9-5,6 FD&C azul #3 (indigo carmim) BoaMode-rada PobreModeradaPobre8,5 FD&C verde #3 BoaPobreBoaBoaPobre4,2-5,8 FD&C vermelho #3 (eritrosina) PobreBoaRazo-vel ModeradaRazovel7,7 FD&C vermelho #4 (Ponceau SX) PobreboaRazo-vel ModeradaRazovel6,4 FD&C amarelo #5** (tartrazina) BoaBoaBoaPobreRazovel6,8 FD&C amarelo #6 BoaBoaBoaPobreRazovel6,6 FD&C vermelho #40 BoaBoaBoaPobreModerada7,3 *valor de pH de uma soluo a 1% do corante. ** O amarelo de tartrazina est relacionado com manifestaes do tipo alrgicas em pes-soassensveis(incluindopacientescombronquiteasmtica).Apresentareaocruzada em pacientes sensveis ao cido acetilsaliclico. Alguns corantes naturais tambm podem ser utilizados, tais como: -Amarelo: curcuma e vitamina B2. -Vermelho: carmim, colchonilha. -Verde: clorofila. -Alaranjado: betacaroteno. 5.2.3 Edulcorantes__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 21Um grande nmero de agentes so utilizados como edulcorantes, incluindo a saca-rose,glicose,xaropedemilho,sorbitol,manitoleoutrosacares.Normalmenteestes acaressoempregadosemgrandesconcentraes,influenciandonaviscosidadedo veculo e podendo retardar a velocidade de dissoluo de algumas drogas. Edulcorantes no-calricos(ex.sacarina,aspartame)tambmpodemserempregados,comavanta-gem de apresentarem poder adoante muito maior do que os acares. Principais edulcorantes empregados em formulaes oraisEdulcoranteConcentra-o usual ( % ) Solubilidade*Poder adoante pH estabi-lidade Incompatibili-dade / Segurana SacaroseAt 85gua, lcool1,0X...... Metais pesados podem conduzir a incompatibilidade com ativos (vit.C) Sorbitol20 70gua0,5 0,7 X ....... ons metlicos di e trivalentes em con-dies extrema-mente cidas ou alcalinas. Manitol7gua (1:5,5) lcool (1:83) Glicerina (1:18) 0,5 0,7 X Promove sensao refrescan-te. ....... Forma complexos com alguns metais (Fe, Al, Cu). Solu-es >20% podem precipitar com Na-Cl, KCl e em conta-to com plstico. Sacarina s-dica 0,04 0,6gua (1:1,2)300 X> 2,0Altas temperaturas (>125C) Esteviosdeo0,1 0,5Muito solvel em gua. 300 X.......................... Aspartame**0,1 0,5gua (1:100)180 X2,0-5,0Altas temperaturas. Ciclamato sdio 0,17gua (1: 5)30 XEstvel em ampla faixa de pH. ........ Ciclamato de clcio 0,17Facilmente solvel em gua, pratica-mente insol-vel em etanol. 30 XEstvel em ampla faixa de pH. ........ __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 22EdulcoranteConcentra-o usual ( % ) Solubilidade*Poder adoante pH estabilidadeIncompatibili-dade/Segu-rana Dextrose......Solvelem gua(1:1), solvelem glicerina,sol-velemetanol (1:60) 0,65X........Incompatvel comcianocoba-lamina,sulfato dekanamicina, varfarinasdi-ca,novobiocina sdica.Decom-posiodevit. DocomplexoB podeocorrer comadextrose aquecida.Pode reagircomami-nas(Reaode Maillard),ami-das,aminoci-dos,pptidese protenas.Pode sofredecompo-siocomlca-lis fortes. Xaropede milho (Glicoselqui-da, Karo) 20 60Miscvelcom gua;parcial-mente miscvel com etanol. ..............Utilizadocomo veculodefor-mulaefarma-cuticas(ex. veculodesolu-esoraise xaropes).Pode serconsumido por diabticos. Acesulfame de K*** 0,3 0,5gua (1:3,7)180-200 X (pH cido)Boaestabilida-deaocalor. Sinergismo edulcorante comciclamato sdicoeaspar-tame. Sucralose**** 0,030,24 (alimentos) Concentra-es maiores podemser eventual-menteutili-zadasna edulcorao demedica-mentos. Facilmente solvelem etanol(95%), metanole gua. 3001000X EstvelempH neutroecido (entre 2,0 8,0.) pH timo:5,0 6,0 Temperatura: estvelnafaixa de-18oa+210o C. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 23EdulcoranteConcentra-o usual ( % ) Solubilidade*Poder adoante pH estabilidadeIncompatibili-dade/Segu-rana Maltitolsolu-o (derivado hidrogenadoe hidrolisadode amido,Lyca-sin80/55) At 100 Utilizado sozinhoou emcombina-ocom outrosexci-pientes gua,gliceri-na,propileno-glicol.Miscvel com etanol. 0,75 X3,0 a 9,0Baixondice glicmico.Con-sumo por diab-ticoscomsu-perviso.> 50g/diapode causarflatuln-cia e diarria. Xilitol........gua (1:1,6) lcool (1:80) propilenoglicol (1:15) 1,0X.........Incompatvel comagentes oxidantes. Oxilitoltemo ndiceglicmicomuitobaixoe metabolizado independente-mentedainsu-lina.conside-radoseguro para diabticos. Frutose45 99,5gua (1:0,3)1,17X ......cidosebases fortes. Na forma aldedica,reage comaminas, aa,pptidese protenas(colo-rao marrom). Estabilidadeao calor at 70C. Propriedade evidenciadora do sabor. Limitaode doseparadia-bticosato mx.de 25g/dia. Adaptado: Allen Jr., 2002; Rowe et al. , 2003; Thompson, 2004. *Poder adoante comparado sacarose. **Oaspartameumacombinaodedoisaminocidos,ocidoL-asprticoeaL-fenilalaninaemsuaformade metil ster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame no deve ser utilizada por fenilcetonricos (inabili-dade de metabolizar a fenilalanina). *** O acesulfame de K sintetizado a partir do ster terci-butil do cido acetoactico e o isocianato fluorosulfonil. Apresenta efeito edulcorante sinrgico com aspartame e ciclamato sdico. ****Asucraloseumedulcorantesintticodebaixacaloria,derivadocloradodasacarose.Asucraloseobtida pela substituio seletiva de trs grupos hidroxilas da sacarose pelo cloro. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 245.2.4. Antioxidantes Aoxidao um processo que leva decomposio da matria-prima, com perda de sua funo. A luz, o ar, o calor, a presena de contaminantes do meio (catalisadores metais pesados) e o pH do meio, so os agentes desencadeadores deste processo. O mecanismo de oxidao inicia-se com a formao do que chamamos de radicais livres. Agentes antioxidantes so substncias capazes de preservar a formulao de qual-querprocessooxidativo.Socapazesdeinibiradeterioraooxidativa(destruiopor aodooxignio)deprodutosfrmaco-cosmticos,interferindonodesenvolvimentode rano oxidativo em leos e gorduras ou inativao de medicamentos. Antioxidantes que atuam interrompendo a formao das cadeias de radicais livres (antio-xidantes verdadeiros): - BHA - BHT -o-tocoferol (vit.E) -propilgalato Atuam sofrendo oxidao (agentes redutores): - metabissulfito de sdio - bissulfito de sdio - ditionito de sdio-cido ascrbico (vit.C) -palmitato de ascorbila Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas): -cido ctrico -cidoetilenodiaminotetractico (EDTA) -Cistena -glutation -metionina __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 25 5.2.4.1 Uso adequado de agentes antioxidantes 5.2.4.1.1 Antioxidantes para sistemas aquosos -CIDO ASCRBICO: solubilidade de 1g/3mL de gua, 1g/30mL de lcool. Concentrao usuais (formulaes aquosas): 0,01 0,1%. incompatvel comlcalis, -onsdemetaispesados,especialmentecobreeferro,substnciasoxidantes,metenamina, cloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito sdico, salicilato de sdio, salicilato de teobromina e picotamida. -BISSULFITO DE SDIO (NaHSO3): sabor desagradvel. Instvel ao ar, perdendo SO2 e oxidando-se, gradualmente, para sulfato. Solubilidade:1g/4mL de gua, 1g/70mL de lcool.Concentraes usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina. Incompatvel com cloranfenicol e nitrato de fenilmercrio. -METABISSULFITO DE SDIO (Na2S2O5): solubilidade de 1g/1,9mL de gua, facilmen-te solvel em glicerina e poucosolvel em etanol. Concentraes usuais: 0,01 - 1,0%. Em-pregado em preparaes farmacuticas orais, parentais e tpicas.Incompatvel com a epine-frina(adrenalina)eseusderivados,comocloranfenicolefenilacetatodemercrio.Inativa solues de cisplatina. Nota: Os sulfitos so conhecidos por causar alergia. -TIOSSULFATO DE SDIO (Na2S2O3.5H2O): solubilidade de1g/0,5mL de gua, insol-vel em lcool. Concentrao usual: 0,05%. -DITIONITODESDIO(Hidrossulfitodesdio)(Na2S2O4):muitosolvelemguae pouco solvel em lcool. Concentrao usual: 0,1 0,6%. O ditionito de sdio tem sido usado comoantioxidanteempreparaestpicasecomoagentesredutoresnaremoo de man-chas em tecidos. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 265.2.4.1.2 Antioxidantes para sistemas oleosos -ASCORBIL PALMITATO: p branco ou branco-amarelado com odor caracterstico. So-lubilidade: muito levemente solvel em gua e em leos vegetais; solvel em lcool. Concen-trao efetiva: 0,01 - 0,2%. incompatvel com agentes oxidantes (ex. em soluo a oxida-o catalizada pela presena de ons Cu2+ e Fe3+. -BUTILHIDROXIANISOL (BHA): insolvel em gua; facilmente solvel em lcool e pro-pilenoglicol. Concentraes usuais:Uso em:Concentrao (%) |-caroteno0,01 leos essenciais e agentes flavori-zantes0,02 - 0,5 Injetveis IM0,03 Injetveis IV0,0002 - 0,00052 leos e gorduras0,02 Formulaes tpicas0,005 - 0,02 Vitamina A10mg / por 1 milho de unidades incompatvel com agentes oxidantes e sais frricos. Uso permitido em injees IM e IV, preparaes nasais, cpsulas, comprimidos e preparaes sublingual, retal, tpica e vagi-nal. -BUTILHIDROXITOLUENO (BHT): insolvel em gua e em propilenoglicol e facilmente solvel em lcool. Concentraes usuais:Uso em:Concentrao (%) |-caroteno0,01 leos essenciais e agentes flavorizantes 0,02 - 0,5 Injetveis IM0,03 Injetveis IV0,0009 - 0,002 leos e gorduras0,02 Formulaes tpicas0,0075 - 0,10 Vitamina A10mg / por 1 milho de UI __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 27Incompatvelcomagentesoxidantesfortescomoperxidosepermanganatos.Sais frricos podem causar descolorao Uso permitido em injees IM e IV, preparaes nasais, cpsulas e comprimidos, preparaes retais, vaginais e tpicas. - PROPILGALATO:pcristalinobranco,comodor muito leve. Solubilidade: levemente solvel em gua; levemente solvel em lcool. Concentrao efetiva: 0,005 - 0,15%. - -TOCOFEROL(Vit.E):leoviscoso,claro,amareloouamarelo esverdeado. Pratica-mente inodoro. Instvel luz e ao ar. Solubilidade: insolvel em gua, solvel em lcool, mis-cvel com acetona e leos vegetais. Concentrao efetiva: 0,05 - 2%. 5.2.4.1.3. Sugestes de sistemas antioxidantes para algumas formulaes magistrais: cido retinicoBHT Nitrato de miconazolBHA Cetoconazol cremeEDTA/metabissulfito de sdio Sulfadiazina de prataBHT Resorcinametabissulfito de sdio ou bissulfito de sdio leos fixosBHT ou BHA 5.2.4.1.4.Sugestesdesistemasantioxidantesparaformulaescomhidroquinonae associaes mais comuns Hidroquinona 1)Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) + EDTA-Na2 0,1% 2)Bissulfito de sdio0,2 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C p 1,6% 3) Ditionito de sdio 0,6% 4)Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) + vit. C 1,6% + EDTA-Na2 0,1% Hidroquinona+ cido retinico 1)Bissulfito de sdio0,2 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C p 1,7% 2) Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) + BHT 0,1% + EDTA-Na2 3) Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) + Vitamina E (oleosa) 0,05% 4) ditionito de sdio 0,6% + BHT 0,05 0,1%Hidroquinona+ cido gliclico 1) vitamina C 1,7% + vitamina E 1% + EDTA-Na2 0,1% 2)ditionito de sdio 0,6% __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 285.2.5 Conservantes Conservantes empregados em preparaes de uso oral ConservanteConcentra -o usual (%) Espectro de ao pHSolubilidadeIncompatibili- dade lcool etlico (eta-nol) > 10,0Bactriase fungos cido Miscvelcom gua,acetona, glicerina. Agentesoxidan-tes,gomas,clore-tosepermanga-nato. cidobenzicoe seussais(benzoa-to de sdio) 0,1 - 0,2 BactriasGram+,bolorese leveduras 2,0- 5,0gua, etanol. Caolim,glicerina protenas,tensoa-tivosnoinicos (Tween80),com-postosquatern-rios e gelatina cido srbico0,05- 0,2Bolorese leveduras 2,5- 6,0gua,etanol, propilenoglicol, glicerina, leos. Surfactantesno inicos(Twe-en80) SorbatodePots-sio 0,1 - 0,2Fungose bactrias 2,5- 6,0 gua,etanol, propilenoglicol. Surfactantesno inicos Metilparabeno(Nipagin) 0,015 - 0,2 Bactria Gram+, bolores, leveduras 3,0- 9,5 Etanol,glicerina, propilenoglicol,gua tpida. Surfactantesno inicos(Tween 80),metilcelulose,gelatina,prote-nas , sais de ferro e lcalis. PPropilparabeno (Nipasol) 0,01- 0,2 idem metilparabeno. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 29Conservantes para preparaes de uso externo ConservanteEspectroanti-microbiano pH timoConcentrao usual(%) Incompatibilidades cidobenzicoebenzoato de sdio Boloreseleve-duras BactriasGram + 2,0 a 5,0 ativosomen-teemmeio cido 0,1 0,5Tensioativosno-inicos(ex.Tween 80) Compostosquater-naries,gelatina, glicerina, protenas cido srbicoFungoseleve-duras. Poucaatividade sobre bactrias 2,5 6,00,1 0,3Levementeincom-patvelcomtensioa-tivos no-inicos Sorbato de potssioFungos,levedu-ras,poucaativi-dade microbiana 2,5 a 6,00,1 a 0,2Surfactantesno-inicosealguns materiais plsticos lcool benzlicoBactriasGram-+ e Gram - cido 5,0 1 3Agentes oxidantes Agentestensioati-vosno-inicos (tween 80) Bronopol 2-bromo-2-nitroproprano-1,3 diol maisativo contrabactrias Gram-doque contraGram+. Tembaixaativi-dade fungicida e esporicida. 5,0 7,00,01 0,1Noafetadosigni-ficativamentepela presenadeprote-nasetensioativos no-inicos.Os compostossulfidri-los(cistenaetiogli-colato),tiosulfatoe metabissulfitoso seusantagonistas. Seinativanapre-senade0,1%de cloridratodeciste-na. ClorexidinaBactriasGram +eGram- (poucoativa contraPseudo-monas spp) Poucoativa contra fungos. 5,0 8,00,01 0,1Tensioativosanini-cos, gomas, alginato de sdio. Inativadaparcial-menteporlecitinae Tween 80. Cloretodebenzalc-nio BactriasGram +ealgumas Gram - 4,0 100,05 a 0,1Agentesaninicos, sabes,nitratos, metaispesados, citrato,protenas. Podeseradsorvido pormateriaisplsti-cos. Inativado por lecitina e Tween __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 30ConservanteEspectroanti-microbiano pH timoConcentrao usual(%) Incompatibilidades Diazolidinil Uria (Germall II) Efetivocontra BactriasGram + e Gram -. Apesardeapre-sentaruma certaaoanti-fngica,sere-comendautiliza-loemassocia-ocompara-benosououtro conservante comatividade antifngica. 3,0 9,00,1 a 0,5compatvelcoma maioriadosingredi-entescosmticos. Seinativapordilui-o. Dimetilodimetil hidantona (DMDMhidantona, Glydant) Amploespectro contra bactrias 4,0 9,00,15 0,6Compatvelcom tensioativosanini-cos,catinicos, no-inicoseprote-nas. Seinativapordilui-o e filtrao. Etanol (lcool etlico)Bactriase fungos cido>10Podeserinativado poragentesno inicos. Olcoola95% incompatvelcom gomaarbica,al-bumina,cloretos, cidocrmicoe permanganato. Fenoxietanol (Phenoxetol, Chemynol F) Nota:comerciali-zadotb.naformade misturascompara-benos. BactriasGram negativas Ativocontra Pseudomonas emaltascon-centraes Amplafaixade pH 0,5 a 2Seinativapordilui-oeusodeagen-tesemulsificantes no-inicos tal como o Tween 80 Glutaraldedo (Glutaral,Ucarci-de 250) Paraprodutosrinse off( so enxaguados equenopermane-cememcontatopro-longado com a pele) Bactericidamuitoefetivofrentebactrias Gram+eGram - Biocidadeam-pla eficcia 3,0 9,00,01 0,1Estvelem temperaturasabaixo de38oC.a presenade amnia,aminas primriasouprote-nasnaformulao podereduzirsua eficcia.Imidazolidinil Uria(Germall 115) BactriasGram-+eGram-, incluindoPseu-domonas 3,0 9,00,1 0,5Sedecompeem temperaturasacima de 160o C. compatvelcoma maioriadosingredi-entescosmticos. Seinativapordilui-o. Metilcloroisotiazoli-nona e metil isotiazo-linona (Kathon CG) Ativocontra bactrias,fun-gos e leveduras 4,0 8,00,035 0,15Inativado em pH alto (>8,0)poraminas, sulfitosemercapta-nos. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 31ConservanteEspectroanti-microbiano pH timoConcentrao usual(%) Incompatibilidades Parabenos Metilparabeno(Ni-pagin) Propilparabeno(Ni-pasol) Etilparabeno(Nipa-gin A) Butilparabeno(Nipa-butil, Chemynol B) Ativocontra bactriasGram +,fungosele-vedura. No apresentam boaatividade contrabactrias Gram - . 3,0 9,5Metilparabeno:0,02 0,3 Propilparabeno: 0,02 a 0,1 Etilparabeno:0,05 0,1 Butilparabeno:0,01 0,1 Normalmente soutilizados naformade associaes Suaativadesere-duznapresenade tensioativosanini-cos,noinicos, metilcelulose,gela-tinaeprotenas. Soincompatveis comlcalisesais deferro.Seinati-vampordiluioe usodetensioativos no inicos tal como o tween 80. Quaternium 15 (Dowicill 200) Efetivocontra bactriasGram positivasene-gativas,incluin-doPseudomo-nas. 4,0 - 100,02 0,3Seinativapordilui-o e filtrao. Triclosan (Irgasan DP-300) Ativocontra bactriasefun-gos 4,0 8,00,1 0,3Neutralizadopor Tween e Lecitina FormaldedoFungosebact-riasGram+e Gram- 3,0 a 10,00,02 a 0,2 Proibidoouso emprepara-esnaforma deaerossis. Amonaco,lcalis, guaoxigenada, protenas,iodo, permanganatode potssio,taninos, ferroesaisdeme-tais pesados. Misturas (Blends) de conservantes ConservanteEspectroantimicrobiano pH timoConcentra-ousual(%) Incompatibili-dades Butilparabeno+Etilpara-beno+Metilparabeno+ Propilparabeno+Fenoxi-etanol (Chemynol,Phenonip, Phenova, Uniphen) Amplo espectro Abrangefungos,leve-duras,bactriasGram +eGram--,comboa atividadecontraPseu-domonas 3,0 8,00,2 0,8Idemparabe-nosefenoxie-tanol Propilenoglicol+diazoli-diniluria+metilparabe-no + Propilparabeno (Germaben II Efetivocontrabactrias Gram+,Gram-econ-tra bolores e leveduras. ........0,25 1,0Compatvel comamaioria dosingredien-tesdasformu-laescosmti-castaiscomo protenas,ten-sioativos. DMDMhidantona+Io-dopropinil butilcarbamato (Glydant Plus) Ativocontrabactrias, bolores e leveduras Estvelemampla faixade pH 0,05 0,15........................ Isopropilparabeno+Iso-butilparabeno+Butilpa-rabeno (Liquapar Oil) Amploespectrocontra bactriasGram+, Gram -, bolores e leveduras 4,0 8,00,3 0,6Ligeiramente inativadopor agentestensio-ativosnoini-cos. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 32Misturas (Blends) de conservantes ConservanteEspectroantimicrobiano pH timoConcentra-ousual(%) Incompatibili-dades Metilcloro-isotiazolinona e metil isotiazolinona (IsocilPC1,5%,Zonen MI) Amploespectromicro-bicida 3,0 - 9,00,05 0,1Substncias alcalinas,ami-nas e sulfitos 2-fenoxietanolep-cloro metoxifenol (Emercide 1199) AmploAmpla faixa 0,3 0,5Podeserligei-ramenteinati-vadoportensi-oativoscatini-coseno-inicos Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sdio, cido ascrbico (vitamina C), o BHT e o BHA promo-vemorebaixamento do potencial de oxi-reduo, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos aer-bios e de anaerbios facultativos. Dessa forma,atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua pro-priedadequelantetambmpotencializaaaopreservante,removendoonsbivalentesnecessriosestabilidadeda parede celular dos microorganismos. Portanto,a associao destas substncias com conservantes aumenta a eficcia preservante. importante considerar que a conservao de preparaes cosmticas e bases gal-nicasdependerdaescolhaadequadadosistemaconservante.Aeficciadosistemacon-servantedependerdoespectrodeatividadeantimicrobianodoconservanteescolhido,da faixa de pH da formulao, compatibilidade com outros ingredientes da formulao e de fato-res dependentes da tcnica de preparo (ex. temperatura).A utilizao de um sistema conservante contemplando a associao de conservantes eficazescontrafungosebactriasgrampositivasegramnegativas(ex.parabenos+ imidazolidiniluria;parabenos+fenoxietanol;parabenos+Bronopol)corretamente formuladosseriamaiseficazdoqueautilizaodeum nico sistema conservante formado porexemplosomentepelostradicionaisparabenos(metilparabenoepropilparabeno).Os parabenossobonsconservantespormsomaisativoscontraboloreselevedurase tambmcontrabactriasGrampositivas,nosendoeficazescontrabactriasGram negativas, incluindo contra a Pseudomonas. 6. CRITRIOS PARA ESCOLHA DE EXCIPIENTES PARA CPSULAS DURAS 6.1.. Introduo Acpsulagelatinosaduraaformafarmacuticaslidaoraldeeleionafarmcia magistral.Aopopelacpsuladevidoprincipalmentesuaversatilidade.Ascpsulas permitem a veiculao de misturas de ps, lquidos anidros, massas semi-slidas e at mes-mo de outras formas farmacuticas de menor volume. Alm disso, possvel preparar cpsu-lasdeliberaomodificadataiscomo,deliberaoentricaeliberaolenta(AllenJr., __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 332002). A mistura de ps pode ser veiculada diretamente na cpsula sem envolver um proces-so de granulao ou compresso prvio. Essa facilidade no preparo aliada possibilidade de seprepararumpequenonmerodeunidadesporlotefazcomqueacpsulasejaaforma farmacutica de escolha para o preparo de frmulas individualizadas na farmcia e em estu-dos clnicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabrican-tedecpsulasdemonstraramaprefernciadospacientespelacpsulaemrelaosde-mais formas orais slidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990). Segundo esses estudos, as cpsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepes de efetividade e fa-cilidade de deglutio, sendo tambm moderadamente correlacionada com a percepo de convenincia.UmestudoindependenterealizadoporHussainem1972demonstrouuma maior adeso de pacientes psiquitricos s cpsulas em relao as demais formas farmacu-ticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cpsula no efeito placebo. Outra caracters-ticaque aumenta a convenincia na utilizao das cpsulas a disponibilidade de prepar-las em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicaes (Mal-lory&Schaefer,1977).Ascpsulastambmsoformasfarmacuticasconvenientespara mascarar sabores objetveis de determinados frmacos, uma vez que quando encapsulados seussaboresdesagradveisnosopercebidosdevidoaoisolamentoproporcionadopela parede da cpsula (Orelli & Leuenberger, 2004). Porumoutrolado,ascpsulasapresentamalgumasdesvantagensemrelaoao comprimidos.Umadelasquandosenecessitaadministrarumagrandequantidade de de-terminada substncia, nesse caso o tamanho da cpsula para se veicular uma determinada quantidade de uma mistura de ps ser comparativamente maior do que o comprimido, onde a mistura de ps sofre compresso. Uma outra desvantagem da cpsula o fato que a pro-duo de cpsulas economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leu-enberger, 2004). Portanto, h um nmero razes diferentes de ordem econmica, tecnolgica e de marketing para se formular na forma de cpsulas ou comprimidos. Contudo, na prtica magistral a cpsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulaes individualizadas. Emboraascpsulasgelatinosasdurassejamrelacionadascomoumaformafarma-cuticasimples,odesenvolvimentodeformulaesparacpsulaspoderepresentarsignifi-cantesdesafiosaoformulador(Guoetal.,2002).Porexemplo,aseleodosexcipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessrios para o preeenchimento da cpsula;problemastaiscomocompatibilidadedosingredienteseestabilidade;misturados ps e homogeneidade; fluidez dos ps e lubrificao, so frequentemente observados e pre-cisam ser levados em considerao durante o desenvolvimento das formulaes. A habilida-deparamedircomacurciavolumesprecisosdeumpougranuladoeahabilidadede transferir tais slidos para os invlucros das cpsulas so fatores determinantes na variao __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 34de peso e para o grau de uniformidade de contedo (Guo et al., 2002). A complexa relao entre os parmetros de formulao (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cp-sulas,etc)easmedidasdedesempenho(ex.uniformidadedecontedoetaxadedissolu-o)determinaanecessidadedaavaliaolaboratorialdaformulao.Casoostestes laboratoriais realizados no sejam satisfatrios, a formulao deve ento ser reformulada. Um ponto chave em comum na formulao de cpsulas e comprimidos a taxa de dis-soluo in vitro do frmaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato gastrin-testinal, o frmaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste de dissoluo o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas prepa-raes e para orientar o desenvolvimento de novas formulaes slidas de uso oral (Orelli & Leuenberger, 2004).Embora a dissoluo in vitro possa ser relevante sob certas condies paraaprediodaperformancedomedicamentoinvivo(Munday & Fassihi, 1995), por um outro lado existe um nmero de exemplos da ausncia de correlao entre as caractersticas de dissoluo e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta diferena na correlao in vi-vo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificao biofarmacutica (SCB), o qual classifica as substncias em relao sua solubilidade e permeabilidade. Estas proprie-dades influenciam diretamente na absoro do frmaco. Portanto, o desenvolvimento de uma formulao eficiente na forma de cpsulas neces-sita levar em considerao aspectos farmacotcnicos e biofarmacuticos, contemplando as-sim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados.__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 356.2.SistemadeClassificaoBiofarmacutica(SCB)nodesenvolvimentodeformas farmacuticas orais Em1995Amidonecolaboradoreselaboraramumsistemadeclassificaobiofarmacutica (SCB) para classificar os frmacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio aquosoepermeabilidadeintestinal.Baseadonestascaractersticas,assubstnciasfarma-cuticasforamdivididasemquatroclasses,conformerelacionadonoquadroabaixo.Avia oral a via de escolha para administrao de medicamentos. Esta via no entanto, apresenta limitaesdeabsoroeportantodebiodisponibilidade*.Ofrmacopresentenaformafar-macutica liberado no fluido gastrintestinal para formar uma soluo. Esse processo limi-tado pela solubilidade. Uma vez que o frmaco se encontra na forma de soluo, ele atraves-sa as membranas das clulas que revestem o trato gastrintestinal. Esse processo limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o frmaco absorvido atinge a circulao sistmica. Em resumo, a absoro oral e portanto a biodisponibilidade so determinadas pela extenso da solubilidade e permeabilidade do frmaco. *Biodisponibilidade:avelocidadeeaextensonaqualofrmacoouoseugrupamentoteraputicoabsorvidoa partir da forma farmacutica, ficando disponvel no seu stio de ao. Portanto a biodisponibilidade so determinadas pela extenso da solubilidade e permeabilidade do frmaco. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 36Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB) ClasseSolubilidadePermeabilidadeCorrelao in vivo / in vitro (IV/IV) I Anfiflico AltaAltaHavercorrelaoIV/IVseavelocidadede dissoluo for menor que a velocidade de esva-ziamentogstrico,deoutromodonohaver correlao ou ela ser limitada. II Lipoflico BaixaAltaHavercorrelaoIV/IV,seavelocidadede dissoluoinvitroforsimilaravelocidadede dissoluoinvivo,excetoseadoseformuito alta. III Hidroflico AltaBaixaCorrelaoIV/IVdaabsoro(permeabilidade) comavelocidadededissoluolimitadaou ausente. IV Hidrofbico BaixaBaixaCorrelao IV/IV limitada ou ausente. Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000. O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade atravs das membranas biolgicas biodisponibilidadedofrmaco.baseadonafraorealabsorvidadofrmaco,noleva em considerao aspectos relacionados estabilidade qumica ou metablica do mesmo. No SCB,asolubilidadeumafunodadoseedovolumedofluidogastrintestinaldisponvel. Umfrmacoconsideradodealtasolubilidadequandoasuadoseposolgicamaisalta solvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade no entan-to, baseada na frao percentual absorvida conhecida das substncias. Uma substncia consideradadealtapermeabilidadequandoafraoabsorvida>90%.Apermeabilidade pode ser determinada atravs da utilizao de modelos in vitro tais como as clulas Caco-2. Nas Classes I e II, a disponibilidade da substncia ir controlar a taxa de absoro, a per-meaonoconsideradafatorlimitanteparaestasclasses.NaClasseIadissoluoea velocidade de esvaziamento gstrico ir controlar a taxa de absoro da substncia. Para a Classe II a solubilidade controlar a dissoluo, sendo a absoro limitada pela solubilidade. A permeabilidade ir controlar a absoro de substncias pertencentes Classe III e IV (A-midonet.al.,1995).reconhecidoqueataxadedissoluotem um impacto insignificante na biodisponibilidade de frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quan-do a dissoluo de suas formulaes suficientemente rpida (Kaus et al., 1999). Como re-sultadodesseconhecimento,vriasagnciasregulatriasincluindoaFoodandDrugAdmi-nistration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalncia de formula-__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 37escontendofrmacosdaClasseIsejademonstradapeladissoluoinvitro,frequente-mente chamados biowaivers (United States Food and Drug Administration, 2000; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001).OSCBforneceaoformuladoracapacidadeparajulgaracontribuiorelacionada taxa de dissoluo, solubilidade e permeabilidade intestinal na absoro oral de um frmaco (Amidon et. al.,1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta impor-tantenodesenvolvimentodeformasfarmacuticasorais,umavezqueelepermiteajustar padres de dissoluo para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivaln-cia in vivo e permite o desenvolvimento mecanstico de formas farmacuticas (Lobenberg & Amidon, 2000).Na farmcia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parmetro de orienta-oimportantenaparaescolhacriteriosadeexcipientesquecontribuamparaumadissolu-oeabsoroadequadasdofrmacoveiculado.Porexemplo,frmacosdaClasseI(alta solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponi-bilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipien-te. Porm frmacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a disso-luo como fator limitante da absoro e por isso em se tratando de um frmaco apresenta baixasolubilidade,recomendveloptarporexcipientesqueauxiliemnadissoluotalco-mo, a lactose (ou outro excipiente solvel) e a utilizao de agentes molhantes e desintegran-tes. Os frmacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam absoro limitada pela permeabilidade. Os frmacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabili-dade) podem apresentar srios obstculos biodisponibilidade oral, e alguns podem ser me-lhorformuladosnaformasolubilizadataiscomoemlquidosanidrosemassasemi-slida para posterior encapsulao. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 38Classificao Biofarmacutica de alguns frmacos e doses posolgicas usuais FrmacoSolubilidade (mg/mL) Classebiofarmacutica Dose posolgica mxima usual (mg) No. dose (Do)* Acetazolamida0,1IV25010 cido acetilsaliclico3,33III5000,601 Aciclovir10III2000,08 Albendazol0,01II400160 Alendronato de sdio10III700,028 Allopurinol0,1IV1004 Alprazolam0,01I20,8 Amilorida, cloridrato1III50,02 Amitriptilina, HCl100I250,001 Amoxacilina4III5000,5 Anlodipino, besilato1I100,04 Atenolol26,5III1000,015 Atorvastatina0,01II1032 Atropina, sulfato2000III10,000002 Azatioprina0,01IV5020 Azitromicina0,01N/A**600240 Biperideno, HCl1I20,008 Bupropiona33I1000,012121212 Captopril100III250,001 Carbamazepina0,01II20080 Carvedilol0,01II2510 Cetirizina, cloridrato33I100,0012121212 Cloranfenicol2,5III2500,4 Cloroquina, difosfato100I1500,006 Clorfeniramina,ma-leato 160I40,0001 Clorpromazina,clori-drato 1000I1000,000 Cimetidina1III2000,80 Ciprofloxacina10III2500,1 Citalopram, HBr10I400,016 Claritromicina0,01N/A500200 Clonidina, HCl80I0,30,000015 Clofazimina0,01II10040 Clomifeno, citrato1I500,20 Clomipramina,clori-drato 100I250,001 Codena, fosfato100III300,0012 Colchicina33III0,50,0001 Ciclofosfamida40III250,0025 Dapsona0,1IV1004 Dexametasona0,1III ou I0,54 Diazepam0,01II52,0 Diltiazem,HCl100I1200,0048 Digoxina0,01I e III0,250,1 Doxiciclina0,1IV1004 Ergotamina, tartarato0,3I10,0133 Etinil estradiol0,01I0,050,02 Famotidina0,1IV201,3333334 Fenofibrato0,01II20080 Finasterida0,1I50,2 Fluconazol1III500,2 __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 39FrmacoSolubilidade (mg/mL) Classebiofarmacutica Dose posolgica mxima usual (mg) No. dose (Do)* Fluoxetina, HCl33I400,005 cido flico0,1III50,2 Furosemida0,01IV e II4016 Gabapentina100III8000,032 Genfibrozila0,01N/A600240 Glibenclamida0,01II52 Griseofulvina0,1IV e II25010 Haloperidol0,01II52 Hidralazina, cloridrato40III500,005 Hidroclorotiazida1III500,2 Hidroxizina, cloridrato100N/A500,0002 Ibuprofeno0,01II400160 Isoniazida125III3000,01 Isossorbida,monitra-to 100N/A200,0008 Lansoprazol0,01N/A3012 Levamizol, cloridrato100I1500,006 Levodopa1III2501,0 Levofloxacina10III7500,0666667 Levonorgestrel0,01I0,750,3 Levotiroxina sdica0,15I0,10,003 Lisinopril, 2H2O33III200,0024242424 Loratadina0,01N/A104 Lorazepam0,08I50,25 Losartan potssico100III1000,004 Mebendazol0,01II500200 Medroxiprogesterona, acetato 0,01II104 Metformina, cloridrato100III5000,02 Metotrexato0,01III2,51,0 Metildopa10III2500,1 Metilprednisolona0,01N/A3212,8 Metoclopramida, cloridrato 1000III e I100,00004 Metoprolol, tartarato1000I1000,0004 Metronidazol10III5000,2 Minociclina, HCl33N/A1000,01 Mirtazapina1I450,18 cido nalidxico0,1IV50020 Niclosamida0,01II500200 Nicotinamida100III500,002 Nifedipina0,01II104 Nitrofurantona0,19IV1002,11 Noretindrona0,01I10,4 Nortriptilina, HCl33N/A750,009 Nistatina4III1000,1 Oxcarbazepina0,01IV600240 Oxibutinina, cloreto100I50,0002 Paracetamol0,1IV50020 Paroxetina, HCl1I400,16 Penicilamina100III2500,01 Espironolactona0,01II2510 Fenobarbital1III e I1000,4 Fenitona (base)0,01II5020 Fenitona sdica100I1000,004 Pravastatina sdica33I800,00969697 Praziquantel0,4II6006 __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 40FrmacoSolubilidade (mg/mL) Classebiofarmacutica Dose posolgica mxima usual (mg) No. dose (Do)* Prednisolona0,1I50,2 Primaquina, fosfato66,7III e I150,0009 Prometazina, cloridrato 1000I250,0001 Propoxifeno, HCl100N/A650,0026 Propranolol, cloridrato 33I400,00 Propiltiouracil1III500,2 Pseudoefedrina, HCl2000III600,00012 Piridoxina, cloridrato222,2III250,0005 Pirimetamina0,01IV e II2510 Quinino, sulfato1,2I3001 Ramipril10I100,0040 Raloxifeno,HCl0,1II602,39999999 Reserpina0,01I0,250,1 Retinol, palmitato0,01II11044 Risedronato, sdico33III350,004 Risperidona0,01II41,6 Salbutamol, sulfato33III40,0005 Sertralina, HCl3,8I1000,11 Sildenafil, citrato1I1000,11 Sinvastatina0,01II8032 Sulfadiazina0,08IV50025 Sulfametoxazol0,01IV400160 Sulfassalazina0,01II500200 Tacrolimus0,01N/A52 Tamoxifeno,citrato0,01II2013,33 Teofilina1IV3001,2 Tetraciclina, HCl33N/A5000,06 Topiramato9,8III2000,08163265 Tramadol, HCl33I500,0060 Trazodona, HCl10N/A3000,12 Triantereno0,01N/A10040 Trimetoprima0,4IV2002 Valsartan0,01II320128 Venlafaxina, HCl572I1000,001 Verapamil, cloridrato83I800,004 Varfarina1000I50,00002 Fonte: Kasim et al., 2004; Toshihide et al., 2004. *O nmero dose (Do) calculadoa partir da seguinte equao: Do = (M0/V0) Cs M0 = dose posolgica mais alta (para forma de liberao imediata). Cs= solubilidade do frmaco em mg/mL. V0 = 250mL Nota:Frmacos com o nmero dose (Do) menor ou igual a 1 so definidos como frmacos de alta solubilidade. **N/A: no determinada ou no aplicvel. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 41 7. EXCIPIENTES E FORMULAO DE PS PARA ENCAPSULAO A maioria dos produtos preparados na forma de cpsulas gelatinosas duras consiste em uma mistura do frmaco (substncia ativa) em combinao com diversos tipos de excipi-entes. A escolha dos excipientes depende de vrios fatores, entre os quais: a caractersticas e propriedades do frmaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e forma de partculas do frmaco e o tamanho da cpsula a ser utilizada (Aulton, 2005).O excipiente (do latin excipiere = excludo, exceto) embora seja considerado inerte em termos de atividade biolgica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesi-vidade, adeso), estabilidade e liberao do frmaco (Jones, 1987; Aulton, 2005).Em formulaes de ps para encapsulao, o frmaco e os componentes inertes pre-cisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de p uniforme para o preenchimen-to das cpsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formula-escomfrmacosembaixadosagem,ondeafaltadehomogeneidadepoderesultarem graves consequncias teraputicas (Allenet al., 2005).Em formulaes em que o frmaco veiculado em baixa dosagem e desta forma o-cupamumapequenaparceladovolumetotaldacpsulanaformulaofinal(normalmente inferior a 20% ), as propriedades da mistura so determinadas pelos diluentes e adjuvantes escolhidos.Deoutraforma,quandoosfrmacossoveiculadosemdoseunitriaelevada (acima de 20% do total da formulao), como exemplo 500 mg de um determinado antibiti-co, deixam pouco espao disponvel dentro da cpsula, obrigando a utilizao de adjuvantes queexeramseusefeitosmesmoembaixasconcentraessobreaspropriedadesdeen-chimento e liberao do frmaco. Em formulaes com frmacos em alta dosagem, as pro-priedades da mistura so determinadas pelas propriedades do frmaco (Aulton, 2005). 7.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cpsulas com mistura de ps: Osprincipaisfatoresqueinfluenciamnaspropriedadesdospseconsequenteen-chimentodecpsulasdurasso:obomfluxo,ausnciadeadesoecoesividade(Aulton, 2005).O bom fluxo do p o fator mais importante para o enchimento uniforme das cpsulas einfluenciadiretamentenaqualidadedoproduto,porexemplo,nauniformidadedepesoe uniformidadedecontedo.Paraseobterumaformulaodepscombomfluxosonor-malmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose microcristalina) e um deslizante (ex. dixido de silcio coloidal = Aerosil 200). A reduo da adeso dos ps ao __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 42equipamento de encapsulao pode ser realizada por meio da utilizao de lubrificantes (ex. estearatodemagnsio,talco).Paraaumentaracoesividadeemelhoraracapacidadede formar aglomerados de ps, os diluentes mais utilizados so a lactose, o amido de milho e a celulosemicrocristalina.Acelulosemicrocristalinaaumentaacompactabilidadedaformula-o,portantoemformulaes com doses elevadas de frmacos recomendvel a sua adi-o em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente da mistura. Para formula-escomdosagensbaixasdefrmacos,alactosepodeserconvenientementeempregada em maior quantidade. Paraobtenodeumamisturahomogneaeuniforme,idealqueadensidade e o tamanho de partculas do frmaco e dos excipientes sejam similares. Este fator particular-menteimportante,quandoumfrmacoveiculadoembaixadosagemmisturadocomuma quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais, relacionado ao frmaco e excipiente geral, um nmero maior de partculas menores que 50m (ex. mais que 20% das partculas de p) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar avariabilidadenopesodascpsulasapsoenchimento.Emcontrapartida,psgrosseiros comamaioriadaspartculasmaioresque150mapresentamnormalmenteexcelente pro-priedades de fluxo. No entanto, essa caracterstica pode resultar em aumento da variao do peso entre as cpsulas preenchidas ( Podzeck & Jones, 2004). O ideal para o preenchimento de cpsulas que o tamanho mdio das partculas do p esteja entre 50 e 100 m ( Podzeck & Jones, 2004). A forma das partculas de p pode influenciar todas as etapas na manipulao de ps, principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cpsulas, determinados formatosdepartculaspodemsercrticosparamanipulao.Substnciasconstitudaspor partculasemformadeagulhaoude bastes, incluindo todos os ps contendo materiais fi-brosos ou partculas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura e enchi-mentodascpsulas(Podzeck&Jones,2004).Areduodotamanhodestaspartculas,a granulao e a adio de excipientes com partculas de formato arredondado,como a celu-losemicrocristalinaeamidodemilhodessecadopodeseralgumasvezestil(Podzeck& Jones, 2004).Ps com materiais fibrosos como os que podem ocorrer em fitoterpicos po-dem bloquear o preenchimento das cpsulas durante a manipulao e produzirem uma gran-de variao de peso entre as cpsulas. Nessa situao, os resduos fibrosos devem ser re-movidos da mistura de ps atravs da tamisao (Podzeck & Jones, 2004). A adeso dos ps no equipamento de encapsulao um problema srio e de difcil soluo,podendocausarumamaiorvariabilidadedepesoentreascpsulas.Asprincipais razes para a adeso da formulao no equipamento so as grandes foras de adeso oca-sionadas por partculas muito finas de ps, um baixo ponto de fuso do p (< 100oC) e a ten-__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 43dnciadedeterminadospsemabsorverumidade(ex.pshigroscpicos)(Podzeck&Jo-nes, 2004).A utilizao de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina e amido pr-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da for-mulao pode ser utilizada para previnir problemas com substncias de baixo ponto de fuso (Gohil, 2002). Ps que apresentam a tendncia a absorver umidade no devem ser mistura-dos com excipientes que contm grande quantidade de gua como, celuloses e amidos. Ex-cipientes absorventes ou ento excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose ani-dra ou o manitol devem ser preferidos nessa situao (Podzeck & Jones, 2004). 7.1.1. Foras eletrostticas em ps e pellets Amanipulaodecpsulasgelatinosasdurasepspodeapresentarumcertograu de dificuldade quando a mistura de ps ou os pellets produzem foras eletrostticas que fa-zemcomqueocorraflutuaoouqueaspartculastendemaescapartornandorduaa manipulao. Para solucionar este problema atravs da neutralizao das foras eletrostti-cas, podemos adicionar mistura de ps o lauril sulfato de sdio em concentraes at 1% (Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente aos demais ps. Para soluo desse problema na encapsulao de pellets, Chopra e colaboradores recomendam a adio de 1% de talco farmacutico (Chopra et al., 2002). Uma dica para efetuar essa mistura, con-sisteemadicionaraquantidadecorrespondentedetalcoemumsacoplsticocontendoos pellets e em seguida agitar bem. 7.1.2. Excipientes que influenciam na liberao dos frmacos veiculados em cpsulas A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegrao de uma cpsulaedaliberaodoseucontedootipodeformulaoencapsulada,aqual,ideal-mente, deveria ter carter hidroflico e dispersvel (Jones, 1987).Os fatores que podem ser modificadosobjetivandofacilitarabiodisponibilidadedassubstnciasativasdependemdas propriedades e caractersticas destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados na formulao. Osexcipientessofrequentementeutilizadosemmaiorproporoemumaformula-o e desempenham um papel importante na liberao do frmaco. Excipientes solveis, tal comoalactoseteoricamentepodefavoreceradissoluoadissoluodefrmacospouco solveis. Em contrapartida, a presena no excipiente de substncias adjuvantes com caracte-rsticas hidrofbicas tal como, lubrificantes em concentraes elevadas, podem eventualmen-teexercerefeitonegativosobrealiberaodofrmaco.Frmacosfacilmentesolveisso mais adequadamente misturados a diluentes insolveis, como o amido e a celulose microcris-__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 44talina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregao sem interferir na solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).Agentes desintegrantes tm sido recentemente includos em formulaes de cpsulas para auxiliar na desintegrao e na distribuio do contedo das cpsulas no estmago. En-tre os desintegrantes mais empregados em cpsulas esto o amido pr-gelatinizado, a cros-carmelose, crospovidona e o glicolato sdico de amido (Loyd Jr., et al. 2005). O amido pr-gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cpsulas duras, como ex-cipiente presente em maior quantidade na formulao, podendo ser til na reduo do coefi-cientedevariaodopesoedo tempo de dissoluo des cpsulas, aumentando a dissolu-o de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). O amido comum embora seja um desin-tegranteclssicoemcomprimidos,noproporcionabomefeitodesintegranteemcpsulas (Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sdico de amido atuam atravs do intumescimento por absoro de gua, aumentando vrias vezes seus vo-lumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de forma diferente, atra-vsdepontosdeatraodeguaparaointeriordocilindrodepcontidonacpsula.Em ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregao do cilindro de p con-tido na cpsula (Aulton,2005). Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sdio so adi-cionadosformulaoparafacilitaramolhagempelosfluidosgastrintestinaisefacilitara dissoluo e absoro de frmacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis, os melhores resultados so obtidos empregando-se um diluente solvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sdio a 1% (Aulton, 2005). O lauril sulfato de sdio tambm tem sido empregado para minimizar problemas relacionados eletricidadeestticaqueocorremduranteotrabalhocomalgunsps(USP-Pharmacists, 2005). 7.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de mistu-ras eutticas, substncias deliquescentes e substncias higroscpicas Substncias deliqescentes, higroscpicas ou que formem misturas eutticas podem eventualmenteser encapsuladas caso sejam preparadas atravs da mistura prvia de cada ingredienteproblemticoemseparadocomexcipientescompropriedadesabsorventes.Os excipientes absorventes iro diminuir a tendncia dos ps em absorver a umidade de susb-tncias higroscpicas e deliqescentes e minimizam o contato de partculas de ps, reduzin-do desta forma a tendncia de liquefao de misturas eutticas (USP Pharmacists Pharma-copeia, 2005). conveniente que a quantidade de excipiente empregada na manipulao de cpsulas com misturas eutticas, substncias deliquescentesou higroscpicas corresponda __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 45apelomenos50%dototaldaformulao(Gohil,2002). O quadro 3 relaciona os principais excipientes com propriedades absorventes. Relao de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliquescentes e subs-tncias higroscpicas Carbonato de magnsio Caolim Efetivos xido de magnsio leve xido de magnsio pesado Fosfato de clcio tribsico Menos efetivo Slica gel (dixido de silcio coloidal = Aerosil 200) Talco Lactose Relativamente inefetivo Amido Fonte: USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005. Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na preveno de misturas eutticas aquele que possui elevado ponto de fuso e grande superfcie especfica, como o xido de magnsio leve que apresenta ponto de fuso de 2800o C e o carbonato de magnsio leve que decompes somente em 350o C. importanteressaltarqueapresenadeumidadeumdosprincipaisfatoresque induzem a formao de ligao cruzada em preparaes contendo gelatina, como ocorre em formulaesnaformadecpsulasdegelatina.Aformaodeligaocruzadanagelatina pode levar a uma reduo da extenso da dissoluo das cpsulas (Singh et al., 2002). 7.1.4. Composio bsica de um excipiente em p para cpsula Produtosdestinadosaencapsuladosnaformadep,consistemnormalmenteem misturasdasubstnciaativacomdiversostipos de adjuvantes. Os tipos de adjuvantes nor-malmente empregados na composio de excipientes para cpsulas esto descritos no qua-dro a seguir: Adjuvantes utilizados no excipiente parade cpsulas __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 46AdjuvantesDefinio / PropriedadesConcentrao usual (%) DiluentesSoadjuvantesqueparticipamemmaiorproporo dentrodeumaformulao,sendoclassicamentedefi-nidoscomomateriaisinertesadicionadosmistura comoobjetivodeaumentarovolumeatumaquanti-dade manipulvel de maneira mais fcil (Aulton, 2005). Conferemaspropriedadesnecessriasparaaformu-lao do compacto ou cilindro de p (em cpsulas). Exemplos:lactose,celulosemicrocristalina,amido, amido pr-gelatinizado, manitol. 0 100,0 Agenteslubri-ficantes Reduzem a adeso entre os ps e as partes metlicas. Exemplos: estearato de magnsio, talco. 0,1 2,0 DeslizantesMelhoram as propriedades de fluxo de ps. Exemplo: dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 0,1 1,0 (comoabsorventepara pshigroscpicose-ventualmenteempregado emconcentraesmaio-res) Agentesmo-lhantes Favorecem a penetrao de gua. Otimizam a dissolu-o de substncias pouco solveis. Exemplos: lauril sulfato de sdio, docusato sdico. 0,1 1,0 DesintegrantesProduzem a desagregao da massa de p. Exemplos:glicolatosdicodeamido(Explotab,Ex-plomido); croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol). Croscarmelosesdica: 10,0 25,0 Glicolatosdicodeami-do: 2,0-12,0 EstabilizantesMelhoram a estabilidade fsica ou qumica do produto. Exemplo:excipientesabsorventes(xidodemagnsio leve,carbonatodemagnsioleve,caulim),agentes antioxidantes (BHA, BHT, metabissulfito de sdio, etc) N/A Adaptado: Kibbe, 2000; Guo et al., 2002; Aulton, 2005;.

__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 477.1.5.Informaesbsicassobrediluenteseoutrosadjuvantesempregadoscomoex-cipientes Diluentes: a. Lactose Descrio: dissacardeo obtido a partir do leite, formado por uma molcula de glicose e outra de galactose, unidas por uma ligao glicosdica.Frmula estrutural da o-lactose Alactoseestdisponvelcomercialmenteemdiversasformas,incluindoao-lactosemonoi-dratada,ao-lactoseanidraeemmenorextensoa|-lactose.Aformadisponvelmaisco-mumamonoidratada,ealgunsfornecedoresavendememduasformas:aregularea spraydried.Alactosespray-dried preparada a partir da o-lactose monoidratada contendo uma pequena quantidade de lactose amorfa. A poro no cristalina da lactose responsvel pelo aumento da compressibilidade da lactose spray-dried. Descrio: P ou partculas cristalinas brancas ou quase brancas. inodora e apresenta gos-toligeiramenteadocicado.Absorveodores.Grausdelactoseparacompressodiretaso mais fluidos e compressveis que a lactose cristalina ou em p. Propriedades:Suaspropriedadesvariamdeacordocomaformaqumicaecomograude hidratao.Higroscopia: a lactose monoidratada estvel ao ar e no afetada pela umidade em tempe-raturaambiente.Entretantoaformaamorfa(anidra),dependendodaextensodequanto dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose monoidratada. Paramanipulaocomtendncia a absorver umidade a lactose anidra prefervel em rela-o a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004).Fluxo: a lactose monoidratada no apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente lactoseanidraelactosespraydriedqueapresentamestapropriedadeotimizada (Thomp-son, 2004). Contedo de umidade: a lactose anidra contm at 1% (p/p) em gua; a lactose monoidrata-dacontmaproximadamente5%(p/p)deguadecristalizaoenormalmenteentre4,5e 5,5% (p/p) de contedo de gua. __________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos 48Ponto de fuso:o-lactose monoidratada: 201-202o C. o-lactose anidra: 223 o C. |-lactose anidra: 252,2o C. Empregos:usada,primariamente,comodiluente(65-85%)paracomprimidosecpsulas (at100%).Alactosetambmutilizadanapreparaode diluies de frmacos potentes empregadosembaixasdoses,parafacilitarosprocessosdemistura(Ansel&Stoklosa, 2001). Solubilidade: solubilidade em gua a 25C: 1:4,63. Por ser solvel em gua, a lactose consti-tui-se em uma opo adequada para diluente de cpsulas contendo frmacos de baixa solu-bilidade. Estabilidadeeestocagem:napresenadeumidade,podeocorrercrescimentomicrobiano. Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco. Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primrio, como anfe-taminaseaminocidos,desenvolvendocormarrom,decorrente do fenmeno de condensa-o de Maillard. Esta reao ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do que a crista-lina. Reage, tambm, com compostos contendo arsnio e trinitrato de glicerila, escurecendo. incompatvel com aminocidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril. Segurana:includanoGuiadeIngredientesInativosdoFDAcomoprpriaparaousoem injetveis, comprimidos e cpsulas. contra-indicada para pacientes que apresentam intole-rncia lactose, podendo causar dores abdominais, diarria e flatulncia. b. Celulose microcristalina (Avi