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Desenvolvimento de medicamentos

fitoterápicos no Brasil: desafios e conquistas

Profa. Dra. Tania M. B. Bresolin

Universidade do Vale do Itajaí- UNIVALI, Itajaí-SC, Brasil

Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas

Itajaí (SC) 24 – 27 Outubro 2016



Oportunidade

Desafios Tecnológicos

Cenário Regulatório – Legislação, Proteção

Intelectual

Possibilidades e Exemplos de Interação

Universidade X Empresa

Lei da Biodiversidade (Lei

No 13.123, de 20 de maio de

2015)

Programa

Nacional de

Fitoterápicos

(Port Interm

2960/08)

Mercado anual

U$ 25 bilhões

(5% A.L.)

Estímulo à

pesquisa e

produção

Decreto No 8.772, de 11 de maio de 2016

SISGen – cadastro de

pesquisa científica e

desenvolvimento tecnológico

http://www.jornaldaciencia.org.br/edicoes/?url=http://jcnoticias.jornaldaciencia.org.br/25-regulamentada-a-nova-lei-da-

biodiversidade-desafios-e-perspectivas-para-pd-no-brasil/

OPORTUNIDADES

Resolução Normativa Nº 034, de 01 de

setembro de 2014 - Política de

Propriedade intelectual - CNPq

http://www.cnpq.br/web/guest/view/-/journal_content/56_INSTANCE_0oED/10157/2118692

ACESSO À BIODIVERSIDADE

Lei No. 13,123, 20 de maio, 2015 –acesso aos recursos

genéticos e ao conhecimento tradicional

“Fundo Nacional de Repartição e Programa

Nacional de Repartição de Benefícios”

Discriminaliza pesquisadores, estudantes e instituições de

pesquisas

Autorização prévia para pesquisar foi subsituída pelo registro

do pesquisador no SISGen (ainda não disponível);

Facilita o depósito de patentes no INPI;

Segurança legal, estimulando o investimento privado em P,

D & I.

Fonte: Ministério do Meio Ambiente, 2015

A lei também busca a repartição de benefícios a partir da

exploração econômica desenvolvida a partir do acesso

Lei No. 13,123, 20 de maio, 2015 –acesso aos recursos geéticos e ao

conhecimento tradicional

VALORIZA AS EMPRESAS QUE RESPEITAM LEI

Reduziu a burocracia e o tempo de desenvolvimento de

novos produtos;

A taxação de repartição de benefícios é clara, objetiva e

ocorre somente se houver exploração econômica;

A repartição tem um único responsável, somente no ponto

final da comercialização;

Encoraja a regularização das empresas;

Acordos setoriais protegem os setores com menos

capacidade para pagar os benefíciosFonte: Ministério do Meio Ambiente, 2015


Lei No. 13,123, 20 de maio, 2015 –acesso aos recursos geéticos e ao

conhecimento tradicional

Repartição de benefícios

a) Monetário, 1% (um) por cento da receita líquida anual obtida

com a exploração econômica do produto ou material

reprodutivo, ressalvada a hipótese de redução para até 0,1% no

caso de celebração de acordo setorial entre o setor produtivo e

a União, na forma prevista na legislação.

b) Não monetário

i. Projeto para conservação ou uso sustentável de biodiversidade ou para proteção e

manutenção de conhecimento, inovação ou prática de população indígena, comunidade

tradicional ou agricultor tradicional;

ii. Transferência de tecnologia;

iii.Disponibilização em domínio público (ou seja, sem proteção por direito de propriedade

intelectual ou restrição tecnológica) do produto desenvolvido a partir do acesso;

iv.Licenciamento, livre de ônus, do produto desenvolvido a partir do acesso;

v. Capacitação de recursos humanos em temas relacionados à conservação e ao uso

sustentável de patrimônio genético ou conhecimento tradicional associado; e

vi.Distribuição gratuita em programas de interesse social do produto acabado ou

material reprodutivo desenvolvido a partir do acesso.


Lei da Inovação - Lei 10.973/04

Componentes da Lei de Inovação:

1 - Medidas para a construção de ambientes

especializados e cooperativos de inovação

2. Mecanismos autorizativos que estimulem a participação

das ICT no processo de inovação

3. Medidas de estímulo à inovação nas empresas

4. Apoio ao inventor independente

Resolução Normativa Nº 034, de 01 de setembro de 2014

Política de Propriedade intelectual - CNPq

Estimula o papel dos Centros de Inovação Tecnológica (NITs);

Exclui a participação do CNPq nos ganhos econômicos da

exploração comercial de criações resultantes de projetos

promovidos em parceria.

PROTEÇÃO INTELECTUAL

1) Estimula a repartição de benefícios econômicos provenientes da

exploração comercial de propriedades intelectuais;

2) Evite restrições para o desenvolvimento de novas tecnologias e

inovações baseadas no conhecimeto relacionado com a proteção

solicitada;

3) Dê visibilidade às soliticações de depósito/registro de proteção de

propriedade intelectual e sua eventual conceção, licenciamento e

comercialização;

4) Busque o licenciamento e comercialização para a proteção

intelectual;

5) Busque opções para o uso e transferência de tecnologia que possa

contribuir para o desenvolvimento econômico e social do país.

http://www.cnpq.br/web/guest/view/-/journal_content/56_INSTANCE_0oED/10157/2118692



Oportunidade



Intelectual



QUESTÕES DE QUALIDADE - DESAFIOS

Produção de fitoterápicos é mais complexa devido à

variabilidade biológica;

O material vegetal pode ser identificado incorretamente;

Pode variar a composição fitoquímica (sazonal, localização,

etc);

Pode estar contaminado com substâncias indesejáveis;

Condições de coleta, secagem e estocagem podem impactar na

composição fitoquímica;

Extração e processamento subsequente podem impactar na

composição fitoquímica;

Estabilidade pode ser difícil de definir e mensurar;

Os produtores de extratos devem possuir BPF.

MARCADORES

Droga Vegetal- herbal substances , Derivado Vegetal -

herbal preparations e Fitoterápico - herbal medicinal products

- Complexidade na composição- elevado número

de componentes de distintas classes químicas

- Desafio analítico – distintos comportamentos

analíticos

- Concentrações muito baixas- especialmente no

produto acabado

- Estabilidade dos componentes

Perfil cromatográfico x determinação de marcadores

Análise multivariada

Marcadores

Substâncias ou classes de substâncias (ex, alcaloides, flavonoides,

ácidos graxos, etc.), usados como referência no controle de qualidade

de matérias primas vegetais e fitoterápicos, preferencialmente

apresentando correlação com o efeito terapêutico (BRASIL, 2014).

I – marcadores ativos: quando o constituinte ou grupo(s) de

constituintes são relacionados ao efeito terapêutico (ex Senosídeos -

Senna alexandrina; Silimarina - Silybum marianum; Kavalactonas -

kava; Escina -Aesculus hippocastanum; Hipericinss - Hypericum

perforatum; Flavonoides -Crataegus oxyacantha);

II – marcadores analíticos: quando não foi demostrada a relação dos

constituinte ou grupo(s) de constituintes com a atividade terapêutica

do fiotcomplexo (Ex .: ácidos valerenicos -Valeriana officinalis;

Echinacosídeos - Echinacea purpurea)

BRASIL. ANVISA. RDC N° 26, DE 13 DE MAIO DE 2014, D.O.U. 14/05/14.

European Medicines Agency (EMA). Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances,

herbal Preparations and herbal medicinal products /traditional herbal medicinal products, EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2, 31,

March 2011.

Marcadores

- Específico para a droga vegetal ou derivado vegetal e ao mesmo

tempo, ser indicativo da estabilidade.

- Quando um marcador é instável em condições normais (“ferramenta

analítica pobre"), pode não ser adequado para a determinação do

período de validade.

- No caso de baixa concentração ou ausência de cromóforos,

potenciais marcadores podem não ser facilmente detectáveis pelos

métodos analíticos usuais.

European Medicines Agency (EMA). EMA/HMPC/41500/2010 Rev.2. Questions & answers on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal

products. May 2013.

- Se forem grupos de constituintes estruturalmente relacionados a separação seletiva

é dificultada (ex. taninos, proantocianidinas, saponinas, etc.).

- Geralmente - grupo de metabólitos secundários (flavonoides, saponinas, terpenos,

fenois etc). Entretanto, excepcionalmente, marcadores do grupo de metabólitos

primários (carbohidratos, aminoacidos / proteinas, ác. graxos,, etc.) podem ser

aceitáveis - determinação específica (ex., carboidratos linhaça, ác. graxos Serenoa

repens).

Marcadores

Escolha de marcadores

- Revisão da literatura sobre componentes conhecidos

(ausência de características físicoquímicas);

- Monografias farmacopeicas e "drafts" (Pharmeuropa);

- Viabilidade analítica do marcador para a droga

vegetal e para o derivado vegetal;

- Adequação aos estudos de estabilidade;

- Substâncias de Referência: disponibilidade, qualidade

e custo.

http://www.diapharm.com/english/pr.html?action=details_article&id=73

http://www.diapharm.com/english/pr.html?action=details_article&id=73



Oportunidade



Intelectual



CENÁRIO REGULATÓRIO

(BRASIL, 2014 – RDC 26): São considerados fitoterápicos ou Produtos Tradicionais Fitoterápicos somente aqueles obtidos pelo uso exclusivo de matéria prima ativa vegetal

Não são considerados fitoterápicos as composições quecompreeendem substâncias ativas isoladas, ou altamentepurificadas, seja de origem sintética, semi-sintética ou natural, ouassociações destes com outros extratos.

São caracterizados pelo conhecimento de sua eficácia e riscos de seu uso, bem como pela reprodutibilidade e consistência de suaqualidade.

BRASIL. ANVISA. RDC N° 26, DE 13 DE MAIO DE 2014, D.O.U. 14/05/14.

Europa permite a adição de vitaminas e minerais– Brasil:

Medicamento Específico (RDC nº 24/2011)

European legislation

Extratos padronizados: São ajustados (adição de excipientes) para alcançar uma

quantidade declarada de constituintes com atividade terapêutica conhecida (ex silimarin

em Silybum marianum). Portanto, estes extratos são tratados da mesma maneira que

os IFAs, incluindo por exemplo, o estudo de dissolução para formas sólidas orais.

DER nativo X-Y:1, com x % de marcador - a faixa de tolerância do marcador é definida

nas monografias específicas, estando usualmente entre 5% e 10% (GMESP, 2016).

Extratos quantificados: são ajustados (mistura de lotes) para alcançar uma faixa

definida de marcador que contribui para a atividade terapêutica (ex hipericinas totais

em Hypericum perforatum).

DER nativo X-Y:1, com x a y % de marcador (conforme monografia farmacopeica)

(GMESP, 2016).

Outros (caracterizados): os components com atividade terapêutica são desconhecidos

e é essencialmente definido pelo processo de produção e especificação - DER–

maioria dos extratos (ex: Valerianae radix extrato seco etanólico 60% (V/V):

equivalente a x-y mg Valerianae radix)

DER nativo X-Y:1, correspondendo a, no mínimo, x % de marcador conforme

monografia farmacopeica (os IFAVs que não possuem monografia serão discutidos

caso a caso) (GMESP, 2016).

GUIDELINE ON DECLARATION OF HERBAL SUBSTANCES AND HERBAL PREPARATIONS1 IN HERBAL MEDICINAL PRODUCTS2 9 /TRADITIONAL

HERBAL 10 MEDICINAL PRODUCTS, Rev. 1, 2009.


Reflection paper on the level of purification of extracts to be considered as herbal

preparations (EMA, 2010)

Extratos Refinados – European Pharmacopeia

Extração com um determinado solvente proporciona uma concentração

típica de constituintes no material extraído.

Materiais indesejáveis podem ser removidos após extração por razões de

segurança e/ou para melhorar a atividade farmacológica de extratos e

também por razões de qualidade.

No caso de extratos padronizados e quantificados, processos de

purificação podem ser aplicados com o objetivo de aumentar o teor

de constituintes com conhecida atividade terapêutica ou

marcadores ativos.

Capsicum Oleoresin, Refined and Quantified

Ginkgo Dry Extract, Refined and Quantified

Bilberry Fruit Dry Extract, Fresh, Refined and Standardised


De acordo com a Lei no. 9279/96, uma patente deve

satisfazer os requerimentos de novidade, atividade

inventiva e aplicação industrial, além de ser

suficientemente descrita, segundo a avaliação de um

especialista na área. No entanto,a patente não pode ser

derivada de modo óbvio a partir do estado da arte.

Solicitações que não proporcionem uma contribuição minima

para a socieddade não serão concedidas.

Zalfa, V.M.A.; Reis, A.L.A.; Gemal, A.L. Rev. Bras. Farm., 91(1):46-57,2010


Expirar o prazo da patente original - fabricante deposite

patentes de novas aplicações “patentes secundárias” para a

mesma substância

- novos sais, ésteres, polimorfos, isômeros óticos, metabolitos e

formulações novas, por exemplo, comprimidos de liberação

modificada (Grubb, 2004).

Lei Nº 9279/96 (Lei da Propriedade Industrial) - Brasil

A concessão de patentes para produtos e processos

farmacêuticos- deve ser previamente aprovada pela –

ANVISA

No Brasil, o preço dos medicamentos é controlado pelo

governo por meio da Câmara de Regulação do Comércio

de Medicamentos - CMED

Jannuzzi , A.H.L.; Vasconcellos, A.G.; de Souza, C.G. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro,

24(6):1205-1218, jun, 2008


Lei Nº 9279/96 (Lei da Propriedade Industrial) - Brasil

Art. 10 – Não é considerado invenção:

IX – o todo ou parte de organismos vivos e materiais

biológicos encontrados na natureza, ou mesmo dela

isolados, incluindo o genoma ou germoplasma de

organismos vivos e processos biológicos naturais.


24(6):1205-1218, jun, 2008

Portanto, extratos de plantas ou substâncias isoladas não são

patenteáveis, porém quando moléculas isoladas ou frações

de um extrato fazem parte de uma composição farmacêutica,

na presença de outros components, tais como adjuvantes e

excipientes, pode ser considerado uma invenção, se for

suficientemente descrita. Ou seja, a solicitação deve ser

descrita de modo que um especialista na área possa reproduzí-

la



24(6):1205-1218, jun, 2008

INPI concede patentes de 2° uso médico – oportunidade

para proteção intelectual para pesquisadores que buscam

evidenciar outros usos terapêuticos (ou como pesticidas)

não conhecidos de derivados vegetais ou substâncias

naturais provenientes da biodiversidade



Jannuzzi , A.H.L.; Vasconcellos, A.G.; de Souza, C.G. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 24(6):1205-1218, 2008

Extremamente importante para a Indústria Farmacêutica;

Perda de 80% no faturamento após expirar o monopólio da

patente – Genérico;

Patente é um instrumento de reserva de mercado – para

bloquear a competição;

Argumento da Indústria: custos elevados para

o desenvolvimento de novos fármacos;

Interesse em estender o monopólio da patente;

Porém, segundo a WHO o preço de um fármaco é fixado

de acordo com o preço mais alto que um mercado pode

suportar.


Jannuzzi , A.H.L.; Vasconcellos, A.G.; de Souza, C.G. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 24(6):1205-1218, 2008

Angell M. A verdade sobre os laboratórios farmacêuticos. Rio de Janeiro: Editora Record; 2007.

St-Onge J-C. http://www.ensp.fiocruz.br/eventos_novo/dados/arq3257.doc, 2006

Marc-André Gagnon. New drug pricing: does it make any sense? Rev Prescrire June 2015; 35 (380): 457-461

Angell (2007): investimento da indústria farmacêutica é muito mais

elevado no gerenciamento e marketing do que em P&D;

St-Onge (2006): centralização da indústria farmacêutica em 15

multinacionais – interesse privado; Indústrias farmacêuticas estão

no topo do ranking das mais lucrativas;

Gagnon (2015): margens de lucros são maiores do que em outros

setores industriais;

O acesso aos medicamentos essenciais é um direito fundamental, o

qual deve ser tratado como um política pública – fármacos patenteados

podem causar aumento nos custos com o sistema de saúde.

Os EUA absorvem 43% do mercado farmacêutico, enquanto a Africa

consome somente 1% dos medicamentos produzidos no mundo;

http://www.ensp.fiocruz.br/eventos_novo/dados/arq3257.doc


Mudança dos modelos de negócio dos “blockbuster” para

os “nichebuster”

Fármacos “órfãos” – quando são indicados para o

tratamento de uma doença rara, por ex. que tenha uma

prevalência de não mais que 5 em 10 000, de acordo com

os padrões Europeus.

Vantagens:

- processo de aprovação acelerado,

- Taxas de crédito adicionais,

- Financiamento para pesquisa,

- Períodos de exclusividade de mercado mais longos,

- Ensaios clínicos para obter aprovação são menores e tendem a ser

mais baratos,

- Visa mercados com pouca ou nenhuma alternativa de tratamento, o

que limita o poder de negociação dos seguradores de saúde.



Fármacos “órfãos” - biotecnologia

Imatinib (Glivec®): 7 aprovações para comercialização

para diferentes indicações, portanto, obteve status de

fármaco-órfão 7 vezes nos EUA;

Interferon, comercializado sob 9 diferentes nomes

comerciais, obteve 33 designações como fármaco-órfão.

Mudança na dinâmica das pesquisas com fármaco-órfão nas

grandes indústrias: 17 aprovações em 2015, 6 em 2014 e 9 em

2013.

Em 2014, estudos clínicos estavam em progresso nos EUA para

7 fármacos diferentes para a mesma indicação, câncer de

pulmão, causado pelo rearranjo do gene ALK (uma anomalia

genética rara que afeta alguns milhares de pacientes)


Judicialização da Saúde cresce 727% no Brasil

De 2010 até julho de 2015, os custos da União totalizaram

R$ 1,6 bilhões no cumprimento das sentenças em favor de

pacientes.

+1.233% com relação a 2010

O hospital Sírio Libanês investirá, em 3 anos, R$ 15

milhões em um banco de dados para o CNJ, para

informações aos juízes e o poder público


Brazil News, Setembro, 2016

http://brazil.shafaqna.com/



Oportunidade



Intelectual



Instituições de Ciência e Tecnologia (ICTs) na

interação com empresas

Incubação de Empresas em Universidades – start up

Universidades fornece um ambiente planejado:

- espaço físico para realização das atividades (salas individuais e coletivas,

laboratórios, etc),

- infra-estrutura técnica, administrativa e operacional,

- programas de qualificação,

- outros benefícios - intermediação com instituições de ensino e pesquisa,

órgãos governamentais e da iniciativa privada, apoio de consultoria para a

difusão do conhecimento e inovação.

microempresa já existente

pessoa física que deseje empreender com o objetivo de desenvolver um

projeto inovador

Brasil tem 369 incubadoras em operação, que abrigam 2.310 empresas

incubadas e 2.815 empresas graduadas, gerando 53.280 postos de trabalho.

O faturamento das empresas apoiadas por incubadoras ultrapassa os R$ 15

bilhões (ANPROTEC, 2016)

Instituições de Ciência e Tecnologia (ICTs) na

interação com empresas

Incubação de Empresas em Universidades – start up e spin off

start up

grupo de pessoas à procura de um modelo de negócios (como a

start up gera valor, ou seja, como transforma seu trabalho em

dinheiro),

repetível (ser capaz de entregar o mesmo produto em escala

potencialmente ilimitada, sem muitas customizações ou

adaptações para cada cliente)

escalável (significa crescer cada vez mais, sem que isso

influencie no modelo de negócios, mas com custos crescendo

bem mais lentamente, fazendo com que a margem seja cada vez

maior), trabalhando em condições de extrema incerteza

(EXAME, 2010).

start up - exemplos

Facebook, criado por Mark Zuckerberg e Eduardo Saverin quando

eles ainda frequentavam os corredores da Universidade de Harvard.

Zuckerberg cursava ciência da computação quando criou o

programa Facemash, que permitia que os alunos da universidade

escolhessem qual pessoa tinha a melhor aparência nas fotos.

Hoje, Zuckerberg figura na lista dos bilionários da Revista Forbes,

além de ser apontado como umas das pessoas mais influentes do

mundo.

SPIN OFF

spin-off pode ser considerado um mecanismo de transferência de

tecnologia porque ele é geralmente formado para comercializar uma

tecnologia que foi originada em um laboratório público de P&D (Pesquisa e

Desenvolvimento), uma universidade ou um empresa privada.

originador “ da tecnologia – quem traz a inovação tecnológica

através de um processo de desenvolvimento inovativo até o ponto

no qual a transferência desta tecnologia pode ser iniciada;

empreendedor – quem se esforça para criar um novo negócio que

é centrado na inovação tecnológica; quem comercializa a

tecnologia em um produto ou serviço;

a organização “mãe” – onde as atividades de P&D para criar a

inovação tecnológica ocorrem e que provém aos spin-offs

assistência em patenteamento da inovação, licenciamento

tecnológico etc.;

investidor – quem fornece os recursos financeiros para estabilizar

o spin-off e que pode providenciar alguns conhecimentos

administrativos.

SPIN OFF

empresas constituídas por professores ou pesquisadores

universitários, que desejam explorar comercialmente os

resultados das pesquisas desenvolvidas por eles na universidade;

empresas fundadas por licenciamentos universitários para

explorar comercialmente os resultados das pesquisas

desenvolvidas no meio acadêmico;

empresas dirigidas por pessoas de fora da universidade, que

decidem explorar comercialmente os resultados das pesquisas

acadêmicas.

Nanomed - spin-off originada do Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da

Universidade de São Paulo (USP) e encubada no ParqTec de São Carlos,

Nocápsula de óleo repelente (cravo-da-índia)

Vantagens: incorporação facilitada em formulação farmacêutica, maior

estabilidade frene à luz, aumento da eficácia repelente (95 minutos, em

comparação com os repelentes naturais comuns, que não chega a 30

minutos), liberação controlada na pele.

SPIN OFF

Fundada em 2003, a partir de uma relação pioneira com o Laboratório

Interdisciplinar de Eletroquímica e Cerâmica (LIEC), do Instituto de

Química (IQ) – UNESP - campus de Araraquara e UFSCAR –

Universidade Federal de São Carlos, através do programa spin-off,

com o intuito de atender ao mercado farmacêutico e cosmético

Empresa focada na condução de estudos clínicos - 42 funcionários

KOSMOSCIENCE

SPIN OFF Acadêmico

- Micro-empresa de base tecnológica, cuja missão é o

desenvolvimento de produtos inovadores e de qualidade para

a indústria da saúde, atuando principalmente na área de

química de produtos naturais.

- 2008 – pré-incubação e incubação USP-Ribeirão Preto –

2012 – sede própria

- Captar clientes da indústria farmacêutica, veterinária,

cosmética e de alimentos que utilizam de matéria-prima

vegetal em seus produtos

- Atua na prestação de serviços analíticos, produção de

padrões primários e P&D de novos ativos da biodiversidade

Brasileira

UNIVERSIDADE X EMPRESA

1) Projeto Aleurites moluccana– UNIVALI e Eurofarma (SP)

Financiamento: CNPq, Finep e Eurofarma

2) Projeto “Pérola dourada” - UNIVALI e Elofar (SC)

Financiamento: Elofar

3) Projeto fitocosmetico fotoprotetor - UNIVALI e Lab. Santa

Terezinha (SC)

Financiamento: Lab. Santa Terezinha, FAPESC

4) Projeto Acerola - UNIVALI e Duas Rodas (SC)

Financiamento: Duas Rodas, CNPq (RHAE)

5) Projeto fitocosmético antioxidante - UNIVALI e

Pharmagenix (SP)

Nome científico: Aleurites moluccana L.(Willd)

Nome popular:Nogueira ou Nogueira da Índia

Árvore grande porte (espécie exótica), aclimatada de SP ao RS

Tradicionalmente usada:

FebreInflamações

AsmaÚlcerasDiarréia

Reumatismo

UNIVALI-EUROFARMA

Methanolic

extract

leaves

FR.

HEXANFR. DCM

FR.

AcOEt

N-HENTRIACONTAN

,-AMIRIN

-SITOSTEROL

,-AMIRINON

2”-O-RHAMNOSYL

SWERTISIN

O

-Amirinona

A B

C D

E

2

34

5

24

25

27

1

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89

10

1112

1415

16

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21

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23

29

23

2

3

O

A

110

45

24

25

Amirinona-

C D

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30

(AM-1)

(55)

Projeto Aleurites – Resgate histórico1997

Projeto com a Eurofarma

26 grupos no Brasil – 16 enviaram deram retorno – visita – 10 grupos selecionados

Estudos fitoquímicos e farmacológicos preliminares

Sr. Carlos Picolli – Fazenda de Aleurites

2002

CNPq- Fundo Verde-Amarelo – parceria com a UFSC e o Laboratório Farmacêutico Eurofarma

2005-2007

MCT/FINEP/Ação Transversal – Cooperação ICTs-Empresas em conjunto com o Laboratório Farmacêutico Eurofarma

2008-2010

Edital CT-Biotecnologia/CT-Saúde/MCT/CNPq/Ms/SCTIE/DECIT-BIOINOVA n° 20 2007 com o Laboratório Farmacêutico Eurofarma

Estudos fitoquímicos, sazonais, farmacológico preliminar

Agronômico-botânico, isolamento marcador, técnicas de padronização, produção extrato seco em escala, farmacologia

Mecanismo ação

Farmacocinética

Toxicologia pré-clínica

Estudo Clínico – Fase I

Estudo da planta – Curso de Farmácia (Prof. Valdir Cechinel Filho – orientador e Profa. Christiane Meyre da S. Bittencourt)

Iniciação Científica , Mestrado e Doutorado

Bolsistas: alunos graduação (8) e mestrandos (10)

Equipe Univali

Profa. Christiane M. da S. Bittencourt (Curso de Farmácia): composição fitoquímica, isolamento dos marcadores

Profa. Marcia Maria de Souza (PMCF): farmacologia

Profa. Nara Lins Meira Quintão (PMCF): Farmacologia

Msc. Ticiana Camila Moura (auxiliar Lab. Farmacologia)

Profa. Ruth Meri Lucinda Silva (PMCF): tecnologia farmacêutica

Profa. Tania M. Bellé Bresolin (PMCF): Controle de qualidade

Prof. Valdir Cechinel Filho (PMCF): análise fitoquímica e Coordenação

Projeto Aleurites – Resgate histórico

Patentes

http://www.univali.br/login_handler.asp?P=2&C=24710

TRATADO DE COOPERAÇÃO EM PATENTE

PCT - BR2008/000319 - “A standardized plant extract, process for obtaining the same and uses thereof”

Depósito: 26 Outubro de 2008

EXTENSÕES : COMUNIDADE EUROPÉIA (EP 08841818), EUA (US 2010-0303907 - deferimento em

27/11/2012), CANADÁ (CA 2.703.652 , atendimento exigência julho 2013),

INTERNACIONALIZAÇÃO PATENTE

CONVENÇÃO DE PARIS

VENEZUELA - P 45938 – “Un extracto de planta estandarizado, proceso para obtenerlo y usos del

mismo”

ARGENTINA – P 080104646 - “Un extracto de planta estandarizado, proceso para obtenerlo y usos del

mismo”

CHILE – P 3154 - 2008 - “Un extracto de planta estandarizado, proceso para obtenerlo y usos del

mismo”

COLÔMBIA - CO 10-061904- “Proceso de Obtención de un Extracto Estandarizado, Extracto Obtenido,

Composición Farmacéutica, Método de Tratamiento y Uso de Dicho Extracto” (atendimento exigência

abril 2013).

MEXICO - MX/a/2010/004513 – (atendimento exigência janeiro 2013, concessão patente 05/09/2013)


ETAPA AGROINDUSTRIAL

ESTUDO PROSPEÇÃO AGRONÔMICA

ESTUDO DE SUSTENTABILIDADE AGRONÔMICA - TIJUCAS

SCALE-UP PROCESSO DE EXTRAÇÃO

ESTUDO REPRODUTIBILIDADE INDUSTRIAL

PRODUÇÃO LOTES PILOTO (3 x 5Kg)

DET. PARÂMETROS QUALIDADE DO EXTRATO

ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA EXTRATO

PRODUÇÃO LOTES INDUSTRIAS EXTRATO - 50Kg

Junho 2009:

6.340 kg

20 árvores


ETAPA PRÉ-CLÍNICA FARMACOLÓGICA

CONCLUÍDO

SCREENING FAMACOLÓGICO (PROVA DE CONCEITO) – MODELOS

ANIMAIS “IN VIVO”

Atividade Anti-inflamatória (8 modelos)

Atividade Analgésica (6 modelos)

Atividade Antipirética (1 modelo)

Definição de Doses Efetivas (DE50)

ELUCIDAÇÃO DO MECANISMO DE AÇÃO ANALGÉSICO E

ANTIINFLAMATÓRIO - MODELOS “IN VIVO”

Quintão, N.L.M. ; Antonialli, C.S. ; da Silva, G.F. ; Rocha, L.W. ; de Souza, M.M. ; MALHEIROS, A.; Meyre-Silva, C.; Lucinda-Silva, R.M. ;Bresolin, T. M.B. ; Cechinel- Filho,

V. . Aleurites moluccana and its main active ingredient, the flavonoid 2 -O-rhamnosylswertisin, have promising antinociceptive effects in experimental models of

hypersensitivity in mice. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, v. 102, p. 302-311, 2012.

QUINTÃO, N. L. M.; SILVA, C. M. DA ; SILVA, G. F.; ANTONNIALI, C. S. ; ROCHA, L. W. ; Silva, R.M.L.; MALHEIROS, Â.; De Souza, M.M. ; CECHINEL FILHO, V.;

BRESOLIN, T. M. B. Aleurites moluccana L. Willd leaves: mechanical antinociceptive properties of a standardized dried extract and its chemical markers. Evidence-Based

Complementary and Alternative Medicine (Online), v. 2011, p. 1-10, 2011.

Quintão, N.L.M.; Rocha, L.W. ; da Silva, G.F. ; Reichert, S. ; Claudino, V.D., Lucinda-Silva, R.M. ; MALHEIROS, A.; de Souza, M.M.; Cechinel-Filho, V.; Bresolin, T.

M.B. ; Machado, M. S. ; Wagner, T.M.; Meyre-Silva, C. Contribution of 𝛼,𝛽-Amyrenone to the Anti-Inflammatory and Antihypersensitivity Effects of Aleurites moluccana

(L.) Willd. BioMed Research International, v. 2014, 1-11, 2014.


ETAPA PRÉ-CLÍNICA TOXICOLÓGICA

ENSAIO TOXICIDADE AGUDA RATOS

ENSAIO TOXICIDADE DOSES REPETIDAS 28D RATOS

ENSAIO GENOTOXICIDADE (MICRONÚCLEO/AMES)

ENSAIO TOXICIDADE AGUDA MINIPIGS

ESTUDO FARMACOCINÉTICA BIOMARCADOR EM RATOS

ESTUDO TOXICIDADE DOSES REPETIDAS 28D MINIPIGS

ETAPA FITOQUÍMICA-

ANALÍTICA

SCREENING FITOQUÍMICO

ELEIÇÃO - ISOLAMENTO MARCADORES

DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO

METODOLOGIA ANALÍTICAS – CQ

PADRONIZAÇÃO EXTRATO

PRODUÇÃO DE PADRÃO PRIMÁRIO

DE MARCADOR EM ESCALA GRAMA


Extrato seco (folhas)

spray dryer

Teor de swertisina (pico 9): 2,5-3,1 mg/g, em base anidra

Teor de fenólicos totais (picos 1-9) expressos em swertisina: 30,4-37,2 mg/g, em base anidra

Teor de 2-O”-ramnosil swertisina (pico 8) expressos em swertisina: 16,8-20,5 mg/g , em base anidra

Cesca, T. G. ; Block, L.C. ; Machado, M.S.;; WitkowskI, C. ; Meyre-Silva, C. ; Souza, M. M. ; Quintao, N. L. M. ; Lucinda, R.M ; Silva, D. B.

; Fernandes, E. ; Ferreira, L. S. ; Lopes, N. P. ; Cechinel Filho, V. ; Bresolin, T.M.B. Validation of Stability Indicating HPLC method for the

major flavonoids in the of spray dryer leaf extract of Aleurites moluccana L. Willd. Current Pharmaceutical Analysis , 2012.

951 952 953

Comprimidos revestidos

de 250 e 500 mg extrato

seco

ETAPA FARMACOTÉCNICA

Aumento escala do DESENVOLVIMENTO FORMA FARMACÊUTICA ORAL SÓLIDA

PRODUÇÃO LOTE COMPRIMIDOS (FASE I- estudo clínico)

PERFIL DISSOLUÇÃO COMPRIMIDOS

PRÉ-FORMULAÇÃO DE LÍQUIDO ORAL (PEDIÁTRICO) E CREME

DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO MÉTODO ANALÍTICO PARA COMPRIMIDOS,

SUSPENSÃO ORAL E CREME

CESCA, T.G. ; FAQUETI, L. ; ROCHA, L.W. ; MEIRA, N.A. ; BITTENCOURT, C.M.S.; SOUZA, M.M. ; QUINTAO, N.L.M. ; Lucinda-Silva, R.M. ; CECHINEL FILHO,

V.; BRESOLIN, T.M.B. Antinociceptive, anti-inflammatory and wound healing features in animal models treated with a semisolid herbal medicine based on Aleurites

moluccana L. Willd. Euforbiaceae standardized leaf extract. Journal of Ethnopharmacology, v. 143, p. 355-362, 2012.

DONALD, R.M.; Camargo, S.S.; BITTENCOURT, C.M.S. QUINTAO, N.L.M. ; CECHINEL FILHO, V.; BRESOLIN, T.M.B.; LUCINDA, R.M. Development of an oral

suspension containing dry extract of Aleurites moluccana L. (Willd) with anti-inflammatory activity. Revista Brasileira de Farmacognosia, 2015, in press.


Aleurites moluccana

L. Wild

PERFIL DE DISSOLUÇÃO

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

% d

isso

lvid

a

Tempo (min)

Lote KA056/11 -Maior Dureza

Lote KA305/11 -Dureza Normal

Meio HCl 0,1M

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

% d

isso

lvid

a

Tempo (min)

Lote KA056/11 -Maior DurezaLote KA305/11 -Dureza Normal

Meio Tampão pH 4,5

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

% d

isso

lvid

a

Tempo (min)

Lote KA056/11 -Maior Dureza

Lote KA305/11 -Dureza Normal

Meio Tampão pH 6,8

DIFERENCIAIS & POTENCIALIDADES

ATIVIDADE ANALGÉSICA, ANTINFLAMATÓRIA COMPARÁVEL AOS AINES NÃO

SELETIVOS. p.ex. Indometacina, Dipirona, Diclofenaco, Aspirina

PERFIL DE TOLERABILIDADE / SEGURANÇA SUPERIOR A AINES NÃO

SELETIVOS E COX2-Seletivos

POTENCIAIS INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS:

DOR PÓS OPERATÓRIO

ALGIAS / LOMBALGIAS (DOR LOMBAR)

OSTEOARTROSES (CONDROPATIAS )

ARTRITE REUMATÓIDE

Projeto Aleurites

Aleurites moluccana

L. Wild

FASE 1 - concluído: Synchrophar – aprovado 2012

FASE 2- Protocolo aprovado pela ANVISA 2013 – Desistência da Eurofarma

em 2015.

FASE CLÍNICA

Edital FAPESP PIPE - 2016:

Produção de novo lote extrato seco

Planejamento de novo estudo clínico

Edital PIPE II – estudo clínico Fase 2

Profa. Dra. Tania M. B. Bresolin

[email protected]

Universidade do Vale do Itajaí- UNIVALI, Itajaí-SC, Brasil

Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas

“Se quiser chegar rápido vá sozinho, se quiser ir longe vá acompanhado....”

desenvolvimento de medicamentos fitoterápicos no … · de um extrato fazem parte de uma...

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