aandrico@ifsc.usp.br

SAR

- Variação de substituintes

- Aumento da estrutura molecular

- Extensão/contração de cadeias

- Variação de anéis, padrão de substituição

- Fusão de anéis

- Isósteros e bioisósteros

- Simplificação molecular

- Rigidez e flexibilidade da molécula

SAREstratégias de Otimização Molecular

VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA

PotênciaPermeabilidade

VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA

VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE

VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE

Atividade antiarrítmica otimizada com o substituinte na posição 7

Aumento da afinidade de ligação através da variação da posição do substituinte

BENZOPIRANO

VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE

VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE

VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE

Ativantesorto- e para-

ativantes fortes

ativantes moderados

ativantes fracos

VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE

Desativantes

desativantes fracos

desativantes moderados

desativantes fortes

meta-

Referência

VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE

Atividade in vitro para a COX-1 e COX-2

• Medida da lipofilia de um substituinte em relação aohidrogênio

• Valores tabelados para substituintes aromáticos ealifáticos

• Medida experimental pela comparação com o log P docomposto original

CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

Exemplo:

• Valores positivos implicam em substituintes maishidrofóbicos do que o H

• Valores negativos implicam em substituintes menoshidrofóbicos do que o H

Benzeno(Log P = 2,13)

Clorobenzeno(Log P = 2,84)

Benzamida(Log P = 0,64)

Cl CONH2

Cl = 0,71 CONH = -1,492

CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

• O valor de é somente válido para compostosrelacionados estruturalmente

• É possível calcular log P usando valores de

● P é uma medida da lipofilia total da molécula

● identifica regiões específicas da molécula que podeminteragir com regiões hidrofóbicas na cavidade deligação de proteínas

m- Clororobenzamida

Cl

CONH2

Log P(teórico) = log P(benzeno) + Cl + CONH= 2.13 + 0.71 - 1.49= 1.35

Log P (observado) = 1.51

2

CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

● Valores de para diferentes substituintes alifáticos earomáticos

(Substituintes alifáticos)

(Substituintes aromáticos)

SUBSTITUIÇÃO NO ANEL AROMÁTICO

Fármaco

Fármaco

EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR

InteraçãoFraca Interação

Forte

Extensãoda cadeia

RECEPTORRECEPTOR

1 2 3 45 6

7

8

9

1011

12 13 14150

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0 3 6 9 12 15

Ati

vida

de B

ioló

gica

No. de carbonos

HO

O

O CH3n

EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR

Maleato de Enalapril Enalapril

EXEMPLO

Enalapril 1.000x mais potente

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)

Zn Zn

Natesh, et al., Biochemistry, 43, 8718- 8724, 2004

Inibidores da Gliceraldeído-3-Fosfato Desidrogenasede Leishmania mexicana (LmGAPDH)

IC50Lm = 0,3 mM

IC50Hu > 10 mM IC50

Lm = 0,002 mM

33 vezes mais seletivo para a enzima do

parasita

Van Calenbergh et al., J. Med. Chem., 38, 3838–3849, 1995.

Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002

Merck Pfizer

Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)

O

HO O

HO O

Mevastatina(hipolipemiante)

Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)

Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002

Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002

Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR) EXPANSÃO DE ANÉIS

Desenvolvimento do cilazapril

EXPANSÃO DE ANÉIS

NH2

O

O

N

O

O

O

O

N

Cocaína Procaína

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

NH2

O

O

N

O

O

O

O

N

Cocaína Procaína

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

Lidocaína

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR PADRÃO DE SUBSTITUIÇÃO MOLECULAR

CLOROTIAZIDAAnti-hipertensivo e diurético

DIAZOXIDAAnti-hipertensivo, sem atividade diurética

SN

HN

O O

Cl

A quinina é um alcalóide que originou por estratégia de simplificação molecular planejada, os derivados antimaláricos da classe dos hidroximetilquinolínicos ou quinolinometanóis, exemplificados pela mefloquina

O processo de simplificação molecular que originou a mefloquina compreende, basicamente, a modificação do anel rubânico da quinina para o sistema piperidínico. A presença dos substituintes triflúormetila nos carbonos 2 e 8 do sistema quinolínico foi ditada por razões metabólicas

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

Guanosina Aciclovir

O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foi descoberto em 1977.

É um derivado purínico sintético, obtido por simplificação molecular:abertura do anel da guanosina como mostrado no esquema abaixo

PROPRIEDADES - ABSORÇÃO

• A variação da estrutura pode alterar o acesso ao sítio de ação

EXEMPLO

Sítio deLigação

Ligação de Hidrogênio

Interação Hidrofóbica

Interação Iônica

EXEMPLO

OTIMIZAÇÃO

EXEMPLO EXEMPLO

RESVERATROL