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PTC 04/2012

Parecer Técnico Científico de

Tecnologias em Saúde (PTC-MS):

Tomografia por Emissão de Pósitron

(PET) em pacientes com Linfoma

ii

MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Ciência e Tecnologia

Parecer Técnico Científico de Tecnologias em Saúde (PTC-MS):

Tomografia por Emissão de Pósitron (PET) em pacientes com

Linfoma

Brasília – DF

Setembro/2012

iii

2012. Ministério da Saúde.

É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para

venda ou qualquer fim comercial.

A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica.

Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa

decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS).

Informações:

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Ciência e Tecnologia

Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar, sala 852

CEP: 70058-900, Brasília – DF

Tel.: (61) 3315-3633

E-mail: [email protected]

[email protected]

Home Page: http://www.saude.gov.br/rebrats

Elaboração:

Juliano Julio Cerci

Evelinda Trindade

Revisão:

José Cláudio Meneghetti

Sérgio Muller

Clarice Petramale

PALAVRAS-CHAVE: Linfoma, PET,

Conflitos de Interesse:

Nenhum dos autores recebeu qualquer patrocínio da indústria para a execução deste Parecer Técnico

Cientifico de Múltiplas Tecnologias em Saúde que possa ser incluído como conflito.

Contatos:

Dra Evelinda Trindade

Núcleo de Avaliação de Tecnologias da Saúde / Diretoria Executiva - InCor-HC/FMUSP e

Diretoria Clínica e Superintendência do Hospital das Clínicas da FMUSP

Diretora, Grupo de Planejamento e Incorporação de Tecnologia e Insumos Coordenadoria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos de Saúde

Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo.

[email protected] e-mail:[email protected]

mailto:[email protected]


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iv

Parecer Técnico Científico de Tecnologias em Saúde (PTC-MS): Tomografia por Emissão de Pósitron (PET) em pacientes com Linfoma

Resumo Executivo

Intensidade das recomendações: A

Tecnologias: Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET).

Indicação: Estadiamento de pacientes com linfoma.

Caracterização da tecnologia: Os exames diagnósticos aprovados no Brasil para estadiamento de pacientes com linfoma são os métodos convencionais de tomografia computadorizada, exames de sangue, biópsia de medula óssea e cintilografias.

Pergunta: “A utilização de PET em pacientes com linfoma é mais custo-efetiva em relação às alternativas disponíveis no SUS e qual a estimativa de impacto orçamentário?”

Busca e análise de evidências científicas: Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Tripdatabase, Scielo

(via Bireme) e Lilacs (via Bireme) e no Sistema de Informação da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias em Saúde (SISREBRATS). Para a avaliação da qualidade da evidência, utilizaram-se os modelos para avaliação da qualidade de revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados propostos pela Colaboração Cochrane (Jadad e colaboradores).

Métodos para avaliação econômica: (1) Foram comparados custos e ressarcimentos segundo a Tabela do SUS do uso de recursos observados em estudos clínicos realizados em um hospital universitário do Brasil. (2) As probabilidades de desfechos observadas nos estudos clínicos brasileiros foram utilizadas para construir um modelo comparando as alternativas diagnósticas convencional e com PET/CT, onde custos observados e ressarcimentos segundo a Tabela do SUS foram aplicados visando estimar a relação de custo-efetividade e impacto orçamentário. A análise de sensibilidade foi realizada, variando os custos, ressarcimentos e a qualidade de vida.

Resumo dos resultados dos estudos selecionados: Foram encontrados sete estudos clínicos na pesquisa em forma de artigos completos que

abordavam avaliação de custo-efetividade da PET em pacientes com linfoma. Somente seis ensaios clínicos atenderam aos critérios de inclusão para a revisão. Não foi encontrado nenhum estudo randomizado controlado sobre PET em nenhum cenário clínico. Desta forma, concluímos que uma revisão narrativa da literatura seria a única maneira de apresentar uma visão geral sobre o

assunto. Todos os estudos demonstraram relação de custo-efetividade aceitável para a utilização de FDG-PET em pacientes com linfoma. Embora o número de estudos disponíveis seja limitado, há uma demonstração consistente do custo-efetividade da FDG-PET em pacientes com linfoma.

Resumo das considerações econômicas: Os estudos clínicos brasileiros observaram 198 pacientes com linfoma, durante 15± 5 meses 26,5

±12 meses, respectivamente, com custo total incluindo estadiamento e tratamentos de R$ 12.389.231,01 mediante a estratégia diagnóstica convencional ou R$ 12.283.997,01 com PET/CT. Isto resultou no custo médio de R$ 62.571,87 convencionalmente e R$ 62.040,39 com PET/CT. A PET diagnosticou corretamente 27% mais casos e levou à uma economia institucional de -0,85%. O respectivo ressarcimento SUS do programa dos 198 pacientes foi de R$ 5.373.399,92, equivalendo à média de R$ 27.138,38 para estadiamento e tratamentos. Caso o custo operacional da PET/CT, R$ 2.037,00, seja reconhecido como possível montante de ressarcimento, o valor total resultaria em uma margem de 6% de aumento dos ressarcimentos do somando o total de R$ 5.702.684,60.

Assumindo a mesma distribuição de morbidade, uso de recursos e custos dos casos observados nos estudos clínicos brasileiros, o programa de estadiamento dos 12.510 novos casos previstos, de 9.640

v

LNH e 2.870 LH, custaria R$ 374.349.553,66 convencionalmente para diagnosticar e tratar corretamente 8.444 casos e com o auxílio da PET/CT , 4,3% mais econômica para diagnosticar e tratar corretamente 10.737 pacientes custaria R$ 358.385.280,08. Desta forma, foram construídos modelos com o auxílio do software TreeAge™, onde houve vantagens econômicas de R$ 8.405,00 e R$ 10.160,00, respectivamente, da acurácia adicional de 8,7% e 9,8% da PET/CT em prevenir internações e biópsias, reclassificando corretamente 21% mais pacientes com LH e 45% mais pacientes com LNH após a 1ª. linha de tratamento. A influência das variáveis de tratamento dominou as análises de custos e ressarcimentos, representando de 87% a 95% dos totais. A comparação à estratégia convencional de diagnósticos nos ressarcimentos igualmente favorece a estratégia com a PET/CT, com 9,35% superior acurácia e economias incrementais de R$ 2.013,82, mostrando relação média de custo-efetividade de R$ 31.552,24 com a PET/CT versus R$ 33.435,54 sem a utilização da PET/CT. Aplicando-se a variação do ressarcimento dos tratamentos e estadiamentos ± desvio padrão e premissas de valores extremos, resultou em um aumento de valor médio esperado de ressarcimento total de R$ 41.227,73 para R$ 44.382,96 para cada paciente. Esta última estimativa permanece robusta mesmo com a variação extrema da probabilidade de qualidade de vida dos doentes. Assim, a relação de custo-efetividade máxima da CT foi de R$ 42.102,29 com 79% de reconhecimento correto dos estadios, em comparação com 89% de efetividade da PET/CT e sua relação máxima de custo-efetividade de R$ 39.571,29.

Conclusões:

Os resultados da PET demonstraram 8,7% e 9,8% maior acurácia no estadiamento e na avaliação de resposta do que métodos convencionais de imagem, e, assim, melhorou a condução de 10,25% a 40% dos casos.

Em comparação com a estratégia convencional de diagnósticos, custos e ressarcimentos da estratégia com a PET/CT apresentaram vantagens econômicas que igualmente a favorecem tanto no estadiamento inicial e ao término do tratamento.

Recomendações:

( ) Intervenção altamente recomendada - evidência conclusiva quanto aos benefícios (X) Intervenção recomendada com ressalvas - evidências demonstram benefícios tanto no estadiamento

inicial quanto ao término do tratamento, mas mais estudos com avaliação de custo-efetividade são necessários

( ) Intervenção não recomendada - evidências são conclusivas quanto à ausência de efeito ou dano da intervenção

( ) Intervenção não recomendada - evidências sugerem ausência de efeito ou dano da intervenção, mas mais estudos são necessários

( ) Intervenção não recomendada - estudos não disponíveis

vi


Lista de Siglas

AEs - Eventos adversos (Adverse Events)

ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária

AGMe- Avaliação Global Médica Estática

BSA- Superfície Corporal Atingida pela Doença (Body Surface Area)

CAP -Coeficiente de Adequação de Preço

CIs -Intervalo de confiança (Confidence Interval)

DECIT - Departamento de Ciência e Tecnologia

DLQI - Índice de Qualidade de Vida Dermatológica (Dermatology Life Quality Index)

MS - Ministério da Saúde

MTX - Methotrexate

NMSC- Câncer de pele não-melanoma (Non Melanoma Skin Cancer)

NNT - Número Necessário de Pacientes que se Necessita para Tratar (Number Necessary To Treat)

NNH- Número Necessário para Ocorrer Dano (Number Necessary to Harm)

PASI - Índice de Área e Gravidade da Psoríase (Psoriasis Area and Severity Index)

PASI-50 (50% de redução do Score de gravidade PASI)




PMVG - Preço Máximo de Venda ao Governo

PUVA- Psoralênico associado ao ultravioleta A

SCTIE -Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos

TNF - Fator de Necrose Tumoral (Tumor necrosis factor)

UV- Ultravioleta

vii


Sumário

Pergunta ................................................................................................................................................ viii

1. INTRODUÇÃO .......................................................................................................................................... 1

Aspectos Epidemiológicos ....................................................................................................................... 1

2. DESCRIÇÃO DA DOENÇA ......................................................................................................................... 2

2.1 Condição Clínica, Etiopatogenia e Definições ................................................................................... 2

2.2. Diagnóstico e Medidas Observacionais ........................................................................................... 2

2.3 Instrumentos de Avaliação Clínica .................................................................................................... 3

3. MÉTODOS DE AVALIAÇÃO E ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS .................................................................. 5

4. MÉTODOS ................................................................................................................................................ 8

4.1. Estratégia de Busca .......................................................................................................................... 9

4.2. Critérios de Inclusão e Exclusão ....................................................................................................... 9

5. RESULTADOS ........................................................................................................................................... 9

6. CONSIDERAÇÕES ECONÔMICAS ........................................................................................................... 15

7. INTERPRETAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS ............................................................................... 27

8. RECOMENDAÇÕES ................................................................................................................................ 29

9. LIMITAÇÕES ........................................................................................................................................... 29

10. AS IMPLICAÇÕES PARA NOVAS PESQUISAS ........................................................................................ 29

11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................................................... 30

Lista de Tabelas e Quadros

Quadro 1: Identificação da Proposta e Pergunta Estruturada para Elaboração do PTC-MTS viii

Quadro 2: Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação – Brasil 1 Quadro 3: Insumos e cálculo de custos para o exame com a PET/CT 19

Tabela 1 - Classificação histológica do linfoma de Hodgkin pela Organização Mundial de Saúde (OMS) 3

Tabela 2 – Estádios clínicos do linfoma de Hodgkin - Classificação de Ann Arbor (1971) modificada após Encontro de Cotswold (1988)

4

Tabela 3 – Estratégia de Busca e Resultantes 8 Tabela 4 – Resumo dos Estudos de Custo-Efetividade Resultantes 12 Tabela 5 – Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil 14 Tabela 6 - Avaliação do estadiamento inicial: Distribuição relativa dos casos por estádios e mudanças do

estadiamento pela PET (198 pacientes observados nos estudos clínicos*) 15

Tabela 7 - Avaliação dos custos operacionais no HC/FMUSP para estadiamentos e tratamentos dos 198 pacientes com linfomas:

17

Tabela 8 - Uso de Recursos Diagnósticos e Terapêuticos de primeira linha, após estadiamento 17 Tabela 9 - Códigos e Ressarcimentos dos Procedimentos diagnósticos na Tabela do SUS para estadiamento

inicial dos 198 pacientes com linfomas: 18

Tabela 10 - Códigos e Ressarcimentos dos Procedimentos Utilizados de Recursos Diagnósticos e Terapêuticos após estadiamento inicial

18

viii


Enquadramento

Contexto

Este documento contém um Parecer Técnico-Científico de Tecnologias em Saúde (PTC - MS)

elaborado pela Divisão de Medicina Nuclear, Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Hospital

das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (NATS-HC/FMUSP), técnicos da

Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo e do Departamento de Ciência e Tecnologia da Secretaria

de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde (DECIT/SCTIE/MS) e revisado

pelas respectivas equipes, para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da

relação de custo-efetividade da Tomografia por Emissão de Pósitrons com Fluor-Deoxi-Glicose (FDG-

PET) em pacientes com linfoma, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde

(SUS). Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e dos demais

gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação.

Pergunta

O objetivo deste PTC-MTS é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre

a relação de custo-efetividade da Tomografia por Emissão de Pósitrons com Fluor-Deoxi-Glicose

(FDG-PET) em pacientes com linfoma e as estimativas de impacto orçamentário.

Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se

apresentada no Quadro 1:

Quadro 1: Identificação da Proposta e Pergunta Estruturada para Elaboração do PTC-MTS

População / Indicação Clínica: Pacientes com Linfoma.

Intervenção e tipo de tecnologia a ser avaliada: FDG-PET

Comparação: Alternativas convencionais para o estadiamento de Linfoma.

Desfechos (resultados em saúde): Deve ser avaliada a definição de conduta nos pacientes

com linfoma.

Parâmetros: Acurácia e custos.

Instituição proposta: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de

São Paulo.

Instituição demandante: Departamento de Ciência e Tecnologia da Secretaria de Ciência

Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde (DECIT/SCTIE/MS).

Pergunta: “A utilização de PET em pacientes com linfoma é mais custo-efetiva em relação às

alternativas disponíveis no SUS e qual a estimativa de impacto orçamentário?”

1

Parecer Técnico Científico de Tecnologias em Saúde (PTC-MS):

Tomografia por Emissão de Pósitron (PET) em pacientes com Linfoma

1. INTRODUÇÃO

Aspectos Epidemiológicos

Os linfomas são neoplasias malignas, originárias dos gânglios (ou linfonodos), organismos

muito importantes no combate a infecções. Linfoma é a quinta neoplasia mais freqüente nos EUA1

e reúne um grupo heterogêneo de neoplasias da linhagem linfóide, distribuídas em duas principais

categorias: Linfoma de Hodgkin (LH) e Linfoma não Hodgkin (LNH). Há mais de 20 tipos diferentes

de linfoma não-Hodgkin. Entre os linfomas, LNH é o tipo mais incidente na infância. Por razões

ainda desconhecidas, o número de casos duplicou nos últimos 25 anos, principalmente entre

pessoas com mais de 60 anos. O linfoma pode ocorrer em qualquer faixa etária; no entanto, o

Linfoma de Hodgkin é mais comum na idade adulta jovem, dos 15 aos 40 anos, atingindo maior

freqüência entre 25 a 30 anos. A incidência de novos casos permaneceu estável nas últimas cinco

décadas, enquanto a mortalidade foi reduzida em mais de 60% desde o início dos anos 70 devido

aos avanços no tratamento. A maioria dos pacientes com linfoma pode ser curada com

tratamento atual.

De acordo com a média das taxas brutas encontradas nos 17 Registros de Câncer de Base

Populacional (RCBP) do Brasil que possuem mais de três anos de informações consolidadas, no

ano de 2012 esperavam-se 9.640 casos novos de linfoma não Hodgkin (LNH), 5.190 em homens e

4.450 em mulheres, e, para o Brasil, estimou-se que o número de casos novos de LH em 2009 foi

de aproximadamente 1.600 para o sexo masculino e 1.270 para o sexo feminino2.

De fato, foram observados números de pacientes vindos a óbito em hospital próximos à

metade destas estimativas, de acordo com a Base de Dados de Morbidade Hospitalar do Sistema

Único de Saúde, DATASUS3. Estes óbitos estiveram relacionados com dez vezes maior número de

internações e que veio crescendo em média 10% ao ano, desde 2008 (ver Quadro 1). Com uma

média de permanência acima de 10 dias, o programa para Linfomas necessitou recursos da ordem

de 123.000 dias de internação hospitalar, cujos valores somaram R$ 27 milhões em 2012,

mostrando tendência de 17% maiores valores que o ano de 2010.

Quadro 2: Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação – Brasil

Período:Jan/2008-06Mai/2013: No. AIH Pagas por Lista Morb CID-10 e Ano processamento Projeção

2013 Lista Morb CID-10 2008 2009 2010 2011 2012 06Mai2013

.. Doença de Hodgkin 1897 2986 3171 3594 4.043 1.709 4.317

.. Linfoma não-Hodgkin 9478 9821 10302 11398 12.443 5.079 12.831

Soma 11.375 12.807 13.473 14.992 16.486 6.788 17.149

% Maior que ano anterior

11,2%

10,1%

2

Cont. Quadro 2: Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação – Brasil

Período:Jan/2008-06Mai/2013: Valor Total por Lista Morb CID-10 por Ano processamento Projeção

2013 CID-10 2008 2009 2010 2011 2012 06Mai2013

.. Doença de Hodgkin

R$ 6.006.982,91 R$ 7.550.111,12 R$ 7.468.207,60 R$ 8.263.351,49 R$ 8.710.324,03 R$ 4.039.354,37 R$ 10.204.684,72

.. Linfoma Não-Hodgkin

R$ 12.674.058,71 R$ 14.249.716,31 R$ 15.486.720,24 R$ 18.563.535,15 R$ 18.118.685,52 R$ 8.303.731,55 R$ 20.977.848,13

Soma R$ 18.681.041,62 R$ 21.799.827,43 R$ 22.954.927,84 R$ 26.826.886,64 R$ 26.829.009,55 R$12.343.085,92 R $31.182.532,85

2. DESCRIÇÃO DA DOENÇA

2.1. Condição Clínica, Etiopatogenia e Definições

Os linfomas reúnem um grupo heterogêneo de neoplasias da linhagem linfóide,

distribuídas em duas principais categorias: Linfoma de Hodgkin (LH) e Linfoma não Hodgkin (LNH).

Entre os linfomas não-Hodgkin, o qual o Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) corresponde

a 30%, sendo considerado um dos subtipos mais agressivos4. No linfoma de Hodgkin (LH), descrito

inicialmente por Thomas Hodgkin5 em 1832 (As células diagnósticas típicas do LH foram descritas

independentemente por Carl Sternberg e Dorothy Reed, em 1898 e 1902, respectivamente.), em anos

recentes, após estudos moleculares comprovarem que, na maioria dos casos, tratava-se de um

tumor do tecido linfóide da linhagem B, pôde-se corretamente classificá-lo como um linfoma. Esta

denominação ainda hoje está presente na mais recente classificação dos tumores da Organização

Mundial da Saúde6,7.

2.2. Diagnóstico e Medidas Observacionais

O diagnóstico definitivo de linfoma é feito por biópsia da lesão alvo, estudo anátomo-

patológico e caracterização histopatológica, muitas vezes necessitando de diferenciação com

imunohistoquímica4.

O diagnóstico do linfoma refere-se à presença das células tumorais características e de um

número variável de células mononucleares dentro de um grande infiltrado inflamatório composto

por células reacionais, sendo que apenas um pequeno número de células (cerca de 2%) das

massas tumorais corresponde a células malignas.

3

Os linfomas apresentam uma distribuição bimodal com um pico de incidência em pacientes

entre 15 e 34 anos e outro em pacientes acima dos 60 anos, sendo os homens ligeiramente mais

acometidos que as mulheres8.

Foram propostas inúmeras classificações histológicas para linfomas e com o avanço da

imunohistoquímica, durante a década de 80, foi possível demonstrar que o fenótipo das células

neoplásicas não era uniforme. No caso de LH, a maioria dos casos apresentava expressão dos

antígenos CD30 e CD15, mas alguns, na ausência destes, apresentavam expressão de CD20, um

antígeno de linfócito B. Em decorrência destas observações, em 1994 Harris e cols.9 propuseram

uma nova classificação histológica, resultante da associação dos aspectos histomorfológicos com o

fenótipo das células tumorais. Esta classificação denominada REAL (Revised European-American

Classification of Lymphoid Neoplasms) divide os pacientes com LH em duas categorias: LH clássico

(com CD30 e CD15 positivos, CD 20 negativo) e LH com predominância linfocitária nodular (CD20

positivo com rara expressão de CD30). O LH clássico, devido a diferenças na apresentação clínica,

foi ainda subdividido em três tipos histológicos de prognóstico similar – esclerose nodular,

celularidade mista e depleção linfocitária – e um quarto tipo de aparente melhor prognóstico – LH

rico em linfócitos (ver Tabela 1). Esta proposta de classificação, baseada em aspectos morfológicos

e fenotípicos, foi publicada em 2001 pela Organização Mundial da Saúde, não tendo sido

modificada até o presente momento7.

Após a confirmação histológica de linfoma, é fundamental avaliar a extensão da doença

(estadiamento) para a definição de conduta terapêutica mais adequada e determinação do

prognóstico10.

Tabela 1 - Classificação histológica do linfoma de Hodgkin pela Organização Mundial de Saúde (OMS)

LINFOMA DE HODGKIN Incidência

Linfoma de Hodgkin predominância linfocitária nodular (LHPL) 5%

Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) 95%

Esclerose nodular 70%

Celularidade mista 20%

Depleção linfocitária 5%

Rico em linfócitos 5%

2.3 Instrumentos de Avaliação Clínica

O estadiamento clínico convencional do linfoma inclui história clínica, exame físico, exames

por métodos de imagem como a tomografia computadorizada (TC) de pescoço, tórax, abdome e

pelve, e laboratoriais, como a biópsia de medula óssea (BMO). As diretrizes internacionais

recomendam a tomografia por emissão de pósitrons acoplada à tomografia computadorizada

utilizando o radiofármaco 18F-fluorodesoxiglicose (FDG-PET ou FDG-PET/CT). A avaliação

laboratorial complementar (hemograma, DHL, função renal e hepática), sorologias para hepatites

4

B e C e para HIV são , ecocardiograma; eventualmente endoscopia digestiva alta e tomografia ou

ressonância magnética do crânio são realizadas se necessário11,12.

Os princípios básicos do sistema de estádios para linfoma acordados durante a conferência

de Ann Arbor em 1971 e modificados em Cotswolds em 1988 é utilizado até os dias atuais13.

Baseado em avaliações realizadas ao momento do diagnóstico (Tabela 2), este sistema classifica os

pacientes em quatro estádios: acometimento de um único linfonodo ou uma única cadeia

linfonodal (estádio I); acometimento de duas ou mais cadeias linfonodais não contíguas do mesmo

lado do diafragma (estádio II); acometimento de cadeias linfáticas em ambos os lados do

diafragma ou baço (estádio III); e acometimento extranodal, mais freqüentemente pulmão, fígado,

ossos e medula óssea, com ou sem comprometimento linfonodal associado (estádio IV).

O acometimento extranodal (pulmão, pleura, pericárdio, pele, osso, entre outros) por

contigüidade de cadeias linfonodais acometidas pode ocorrer nos estádios I a III e não caracteriza

estádio IV. Este padrão de acometimento é designado pela letra “E”, por exemplo, IIE.

Para cada estádio, a ausência de sintomas sistêmicos é designada pela letra “A”, enquanto

que a presença de sudorese noturna, febre acima de 38oC sem etiologia definida, perda de mais

de 10% do peso em seis meses são designados pela letra “B”, por exemplo, IIIB. A presença de

massas linfonodais com mais de 10 cm são denominadas de “bulky” e designadas pelo sufixo “X”

(exemplo IV x).

O estadiamento clínico convencional inclui história clínica, exame físico, tomografia com

contraste via oral e intravenoso (do pescoço, tórax, abdome e pelve) e biópsia bilateral de cristas

ilíacas. No entanto nas últimas décadas a PET-FDG revolucionou o estadiamento de pacientes com

linfoma14,15,16.

Tabela 2 – Estádios clínicos do linfoma- Classificação de Ann Arbor (1971) modificada após Encontro

de Cotswold (1988)

Estádio: acometimento de linfonodos

I Comprometimento de uma única região linfática ou estrutura linfóide (I) que pode estar acompanhado pelo envolvimento localizado de um órgão ou sítio extra-linfático por contigüidade (IE)

II Comprometimento de duas ou mais regiões linfáticas do mesmo lado do diafragma (II), que pode estar acompanhado pelo envolvimento localizado de um órgão ou sítio extra-linfático por contigüidade (IIE)

Obs: Número de sítios anatômicos comprometidos deve ser anotado (ex.: II4)

III Comprometimento de regiões linfáticas em ambos os lados do diafragma (III), que pode estar acompanhado pelo envolvimento localizado de um sítio ou órgão extra-linfático por contigüidade (IIIE)

III1 – comprometimento do baço e/ou de linfonodos hilares, esplênicos, celíacos e portais.

III2 – comprometimento de linfonodos para-aórticos, ilíacos e mesentéricos.

Estádio: acometimento de linfonodos

IV Comprometimento multifocal de um ou mais órgãos ou tecidos extra-linfáticos, com ou sem comprometimento linfonodal associado.

5

3. MÉTODOS DE AVALIAÇÃO E ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS

Vive-se na medicina e principalmente na oncologia um novo paradigma, atribuindo-se

especial importância para informações funcionais obtidas a partir de métodos de imagem

baseados no metabolismo e fisiologia, além das tradicionais informações morfológicas obtidas a

partir de métodos de imagem baseados em anatomia, como a tomografia computadorizada (TC) e

ressonância magnética (RM).

A tomografia por emissão de pósitron (PET) utilizando 2-[Fluoro18]-2-deoxi-D-glicose (FDG)

como único método de avaliação in vivo da atividade metabólica de glicose promoveu um inegável

avanço na área da oncologia. A principal vantagem do acompanhamento de pacientes oncológicos

com a PET é que as alterações metabólicas podem ser detectadas precocemente em relação às

alterações estruturais, tendo em vista o maior número necessário de células comprometidas para

detecção de alterações anatômico-estruturais e, portanto maior tempo de evolução. Assim, a PET

auxilia (1) no diagnóstico de neoplasias diferenciando tumores benignos de malignos, (2) no

estadiamento, (3) na avaliação da resposta terapêutica e também (4) na avaliação de recidiva

tumoral de pacientes oncológicos.

A constatação dos resultados consistentes da PET auxiliando na tomada de conduta de

pacientes de forma custo-efetiva contribuiu para a rápida disseminação desta tecnologia. Nos

últimos anos, observou-se um aumento importante no número de equipamentos instalados em

vários países, principalmente nos mais desenvolvidos e em instituições com acesso a aceleradores

de partículas (cíclotrons), que produzem os traçadores emissores de pósitrons utilizados na

realização de exames PET. No Brasil, a metodologia foi inicialmente introduzida em 1998 com

gama-câmaras modificadas e, a partir de 2001, com equipamentos PET-dedicados.

A PET é uma técnica tomográfica na qual são geradas imagens da distribuição do marcador

radioativo (radiofármaco) no organismo. O radiofármaco é administrado aos pacientes e se

concentram em tecidos relacionados às suas características farmacológicas específicas, com

liberação concomitante de pósitrons. Quando o pósitron emitido encontra com um elétron, ocorre

a aniquilação de ambos, e a massa destas duas partículas sub-atômicas transforma-se em dois

fótons de mesma energia (511 KeV), projetados em sentidos opostos. São justamente estes fótons

gerados que serão detectados pelos cristais do equipamento e esta energia será utilizada no

Estádio: sintomas sistêmicos A Ausência de sintomas sistêmicos

B Presença de sintomas sistêmicos - febre (38°C); sudorese noturna abundante; perda de mais de 10% do peso corporal nos últimos 6 meses

E Envolvimento extra-nodal por contigüidade

X Bulky – massa tumoral 10cm no maior diâmetro em qualquer sítio comprometido, ou massa mediastinal > que 1/3 do diâmetro transverso do tórax (nível T5 –T6)

6

processo de formação de uma imagem. Esta é uma demonstração clara de como a matéria pode

transformar-se em energia, conforme demonstrado na célebre equação (E =M x C2) formulada por

Albert Einstein em 190517.

O radiofármaco mais utilizado na PET é a FDG marcada com Flúor-18 (2-[Fluoro18]-2-deoxi-

D-glicose). A FDG é um análogo da glicose, e assim como a glicose é transportada para o meio

intracelular pelas proteínas transportadoras de glicose (GLUT). No intracelular a hexoquinase

catalisa o processo de fosforilação tanto da glicose como da FDG, no entanto, diferentemente da

glicose que prossegue na via glicolítica ou na formação de glicogênio, a FDG-6-P permanece no

meio intracelular proporcionalmente à taxa glicolítica, como um composto relativamente estável.

A maioria das células tumorais apresenta um número aumentado das GLUT e também das

enzimas glicolíticas e por isso apresentam alta concentração de FDG quando comparadas às

células normais.

No entanto, as imagens PET não apresentam definição anatômica rica em detalhes e

durante muitos anos fez-se a correlação visual das imagens PET e TC para a interpretação conjunta

dos dados. Apesar de historicamente os métodos de imagem anatômica e funcional terem se

desenvolvido independentemente, foi justamente a busca por fornecer uma avaliação mais

completa e precisa que determinou a integração destas duas modalidades em um único sistema18.

Em meados dos anos 90, o desenvolvimento do primeiro PET dedicado com TC integrado por

Beyer e cols.19 representou uma evolução na tecnologia de imagens combinadas. Os primeiros

pacientes foram avaliados em um protótipo de PET/CT na Universidade de Pittsburgh, em meados

de 1998 e os resultados obtidos estimularam o interesse comercial de se desenvolver este

conceito20,21,22,23,24.

Desde então houve uma rápida modernização dos equipamentos pelas mais variadas

indústrias fabricantes de PET/CT. O desempenho exigido da TC e da PET depende do tipo de

estudo que será realizado. Uma vez que o desempenho da PET é o maior fator limitante, em

termos estatísticos de qualidade de imagem, resolução espacial, digitalização e duração do estudo,

geralmente é indicado o equipamento com o melhor desempenho possível da PET.

Apesar do CT ser um exame com excelente definição anatômica, agregando informações

importantes sobre a relação entre os órgãos e as estruturas vasculares, a detecção de

acometimento linfonodal pela CT apresenta limitações significativas por se basear em critérios

exclusivamente morfológicos25,26,27,28,29. Linfonodos não acometidos por linfoma podem estar

aumentados de tamanho por outras patologias não neoplásicas assim como linfonodos

acometidos por linfoma, mas ainda com tamanho dentro do limite da normalidade não serão

classificados como acometidos.

A cintilografia com Gálio-67 foi amplamente utilizada como método de imagem funcional

para caracterização de linfoma30. No entanto a PET-FDG superou a cintilografia com Gálio devido a

algumas vantagens importantes. Embora exista uma literatura comparativa relativamente

7

pequena, a PET apresenta maior sensibilidade e especificidade que a cintilografia com Gálio no

estadiamento em linfomas31,32. A PET apresenta melhor resolução energética, espacial e

consequentemente imagens de melhor qualidade, de mais fácil interpretação do que as imagens

da cintilografia com Gálio-67. Apesar do custo da cintilografia com Gálio ser menor do que a PET, o

menor tempo para realização da PET (cerca de 20 minutos versus 48 horas), é um importante

aspecto prático que deve ser considerado. Além disso, a exposição cumulativa às radiações da PET

é inferior a de Gálio-67, de particular importância em avaliações que sejam imprescindíveis em

pacientes gestantes ou crianças.

Paul33 em 1987 foi o primeiro a relatar a captação anormal de FDG em cinco pacientes com

LNH utilizando uma gama-câmara convencional. Quatro anos após, em 1991, Okada e cols34 e

Leskinen-Kallio e cols35 demonstraram a correlação entre o grau de captação de FDG em pacientes

com LNH, com o grau de malignidade e atividade proliferativa tumoral. Posteriormente, diversos

outros autores confirmaram estes achados em pequenas séries de casos posteriormente. Em

1994, Newman26 confirmou os excelentes resultados da PET na avaliação de uma população mista

de pacientes com linfoma (11 LNH e cinco LH).

No decorrer da década de 90, inúmeros trabalhos foram publicados indicando a

superioridade da PET-FDG na avaliação dos pacientes com linfoma, em relação aos outros

métodos de imagem36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49. Como já dito, a vantagem do PET Scan sobre os

outros métodos anatômicos reside no fato dos critérios PET-FDG para malignidade não serem

baseados apenas em alterações morfológico-anatômicas, mas também na atividade metabólica

tecidual. As células tumorais apresentam atividade metabólica bastante aumentada quando

comparadas às células normais, tornando-se facilmente detectadas pela PET-FDG. No entanto

como a FDG avalia a atividade glicolítica e não é específica para células neoplásicas, nos casos

onde ocorre um aumento do consumo de glicose também apresentam concentração aumentada

de FDG, como processos inflamatórios e infecciosos.

O uso da FDG-PET no estadiamento inicial do LNHDGCB tem a capacidade de agregar

informações metabólicas à TC, aumentando a acurácia no estadiamento inicial. O método tem a

capacidade de detectar acometimento sistêmico e extra-nodal em doença presumidamente

localizada (15-20%), resultando em aumento (upstaging) do estadio inicial em uma população

variável de pacientes (entre 8 e 20%) de acordo com a literatura11,12. A PET apresenta, ainda, alta

capacidade de detecção do envolvimento de medula óssea pela doença, com sensibilidade e

especificidade variáveis11.

A Figura 1 mostra o estadiamento inicial de quatro pacientes com LH do estudo clínico,

cada um representando um dos estádios de doença pela PET-FDG.

É importante ressaltar que apenas cerca de 2% das massas linfomatosas em LH

correspondem a tumor em si, sendo o restante decorrente do processo inflamatório

desencadeado pelas células neoplásicas. Assim, é fundamental realizar a PET antes do início de

8

qualquer tratamento, inclusive antes da administração de corticóides que reduz drasticamente a

atividade metabólica do processo inflamatório associado ao linfoma.

Figura 1 - Estadiamento inicial com PET-FDG. Nota-se concentração de FDG em órgãos de acúmulo fisiológico como miocárdio e sistema pielocalicial. A – paciente portador de LH, estádio clínico I onde nota-se comprometimento de sítio linfonodal

no mediastino (seta azul). B - paciente portador de LH estádio clínico II, notando-se comprometimento linfonodal no

mediastino e peri-hilar bilateral (seta azul). C - paciente portador de LH, estádio clínico III com comprometimento em cadeias cervicais,

mediastino(seta azul), axila esquerda e baço (seta vermelha). D - paciente portador de LH, estádio clínico IV com comprometimento em múltiplas cadeias

linfonodais, mais evidentes no abdome, baço (seta vermelha), além de extenso comprometimento ósseo com infiltração da medula óssea (seta azul).

4. MÉTODOS

Foi realizada uma busca sistemática da literatura científica publicada no PubMed/Medline,

EMBASE, Cochrane, Health Technology Assessment (HTA) Database/INAHTA e Database of

Abstracts of Reviews of Effects (DARE) no Centre for Reviews and Dissemination/University of York,

Tripdatabase, Scielo (via Bireme) e LiLACS (via Bireme) e no Sistema de Informação da Rede

Brasileira de Avaliação de Tecnologias em Saúde (SISREBRATS). Foram pesquisados os seguintes

termos nestas bases de dados on-line: ("custo-efetividade" E "linfoma") em [Todos os Campos] na

opção de busca avançada. Os dois autores do estudo selecionaram independentemente os

resultados da pesquisa. A pesquisa foi ainda revisada manualmente comparando-se as referências

dos estudos identificados e artigos de opinião relevantes.

Os critérios de inclusão de estudos foram: (1) publicação em uma revista com corpo de

revisores (peer reviewed); (2), inclusão de mais de 11 pacientes humanos com LH, e (3) utilização

de FDG-PET. Comunicados pessoais, relato de caso e resumos de conferências foram excluídos.

As características dos estudos, variabilidade, resultados e a qualidade dos estudos foram

extraídos para avaliação de qualidade por metodologia padrão (Diretrizes metodológicas:

Elaboração de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde50; Assessment of Multiple

Systematic Reviews - AMSTAR).

9

4.1. Estratégia de Busca

Considerando-se a proposta solicitada no Quadro 1, e as Diretrizes metodológicas para

elaboração de pareceres técnico-científicos para o Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência,

Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência e Tecnologia50 – as seguintes

estratégias foram construídas ativando limites de maneira a incluir apenas os sub-conjuntos

específicos, como segue na Tabela 3.

Tabela 3 – Estratégia de Busca e Resultantes

Search Items Query:

#1 lymphoma 62043

"lymphoma"[MeSH Terms] OR "hodgkin disease"[MeSH Terms] OR ("lymphoma"[ All Fields] AND "hodgkin"[All Fields] AND "disease"[All Fields]) OR "non hodgkin"[All Fields] OR "hodgkin disease"[All Fields] OR ("hodgkin"[All Fields] AND "lymphoma"[All Fields]) OR "hodgkin lymphoma"[All Fields]

#2 positron emission

tomography 49019

"positron-emission tomography"[MeSH Terms] OR ("positron-emission"[All Fields] AND "tomography"[All Fields]) OR "positron-emission tomography"[All Fields] OR ("positron"[All Fields] AND "emission"[All Fields] AND "tomography"[All Fields]) OR "positron emission tomography"[All Fields]

#3 cost-

effectiveness 81187

"cost-benefit analysis"[MeSH Terms] OR ("cost-benefit"[All Fields] AND "analysis"[All Fields]) OR "cost-benefit analysis"[All Fields] OR ("cost"[All Fields] AND "effectiveness"[All Fields]) OR "cost effectiveness"[All Fields]

#4 #1 and #2

and #3 8 Added to builder

4.2. Critérios de Inclusão e Exclusão

Os critérios de inclusão de estudos foram: (1) publicação em uma revista com corpo de

revisores (peer reviewed); (2), inclusão de mais de 11 pacientes humanos com linfoma, e (3)

utilização de FDG-PET. Comunicados pessoais, relato de caso e resumos de conferências foram

excluídos.

5. RESULTADOS

Foram encontrados sete estudos clínicos na pesquisa em forma de artigos completos que

abordavam avaliação de custo-efetividade da PET em pacientes com linfoma. Somente seis

ensaios clínicos atenderam aos critérios de inclusão para a revisão51,52,53,54,55,56,57 (Tabela 1). Não

foi encontrado nenhum estudo randomizado controlado específico sobre PET, exceto para medir

10

os efeitos de medicamentos. Desta forma, concluímos que uma revisão narrativa da literatura

seria a maneira apropriada de apresentar uma visão geral sobre o assunto.

Os primeiros estudos de análise de custo-efetividade da PET foram realizados em

populações incluindo diversos subtipos de linfoma em diferentes cenários clínicos. Em 1997, o

estudo realizado por Hoh e cols.44 avaliou sete pacientes com LH e 11 com linfoma não-Hodgkin

(LNH) em estadiamento inicial ou reestadiamento após a terapia. A estratégia de investigação com

PET e tomografia computadorizada realizada apenas em casos selecionados aumentou a acurácia

diagnóstica de 83% para 94%; determinando redução de custos para o estadiamento em

aproximadamente U$ 1.669 por paciente.

Klose e cols.53 apresentaram resultados semelhantes sobre o impacto da PET no

estadiamento inicial de linfoma com avaliação por CT e PET em 22 pacientes com diversos

subtipos de linfoma. Os autores relataram que a PET aumentou a acurácia de 82% para 100% e

também aumentou os custos totais do programa do estadiamento, porém a relação de custo-

efetividade incremental (ICER) da PET foi de € 3.133, dentro da faixa aceitável.

Em 2002, a Scottish Health Technology Assessment Program54 publicou estudo sobre o

impacto econômico da PET na avaliação de massa residual baseado em estudos clínicos prévio em

pacientes com linfoma. O modelo escocês relatou que no reestadiamento apenas com CT 36% dos

pacientes receberam radioterapia (RT) de consolidação desnecessária. Se os pacientes com CT

positiva fossem submetidos à PET, apenas 6% dos pacientes receberiam terapia de consolidação

desnecessária, e se a CT não foi utilizada na investigação apenas 4% dos pacientes seriam

submetidos à RT desnecessária. Este modelo demonstrou que a PET sem CT, ou em pacientes com

CT positiva foi extremamente custo-efetivo. A análise de sensibilidade probabilística demonstrou

que a FDG-PET sozinha fornece o maior número esperado de anos de vida adicionais e menor

custo esperado em todos os cenários e parece ser rentável para praticamente todos os valores

plausíveis, considerando custo por ano de vida superior a $ 5.000. Combinando os procedimentos

de PET e CT é ainda mais rentável do que a estratégia sem PET.

Strobel e cols.55 avaliaram a necessidade de PET/CT ao término do tratamento em 38

pacientes portadores de LH e 30 com LNH. Todos foram submetidos a PET/CT interina (PETi)

durante a quimioterapia (após dois a quatro ciclos de quimioterapia) e PET/CT ao término do

tratamento (PETf). Foram calculados retrospectivamente os custos e o impacto das PETf chamadas

desnecessárias, ou seja, aquelas realizadas em pacientes com PETi negativa. Em 31 dos pacientes

portadores de LH a PETi foi negativa, demonstrando resposta metabólica completa ao tratamento,

também confirmada pela PETf. Os outros sete pacientes com LH apresentaram remissão parcial à

PETi. Nos pacientes com LNH, 22 pacientes apresentaram remissão metabólica completa na

avaliação com PETi, e permaneceram em resposta completa na PETf. Nos outros oito pacientes

com LNH, a PETi revelou remissão parcial em sete e doença estável em um paciente. Nenhum dos

PETi com resposta metabólica completa apresentou progressão da doença até o final da terapia.

Assim, dos 196 estudos de PET/CT realizados, 53 PETf (27,0%) foram realizados em pacientes com

11

já com resposta completa. No entanto, deve ser considerado que existem casos de progressão da

doença entre PETi negativa e PETf com doença55,58. Além disso, o Projeto Harmonização

Internacional (International Harmonization Project)58 recomenda a PETi apenas em estudos

clínicos, enquanto PETf deve ser utilizada rotineiramente para a avaliação de resposta após a

conclusão da terapia em pacientes com LNH difuso de grandes células B e LH e para documentar o

sucesso do tratamento.

Em 2008, Remonnay e cols.52 avaliaram o impacto clínico e de custo da PET na decisão de

realização de radioterapia em 97 pacientes com LH em estádio I e II e 112 de câncer de pulmão

não-pequenas células inoperável. O tratamento de cada paciente foi definido com base nas

informações apenas da CT e da CT associada à PET. As diferenças de tratamento foram

consideradas quando houve modificação do volume de radioterapia e a dose a ser utilizada, ou

mesmo o cancelamento da RT. Os custos de exames adicionais e a variação nos custos associados

às mudanças no tratamento escolhido foram calculados com base nas taxas de reembolso. Com

um custo de PET de cerca de € 800 por paciente, os tratamentos RT foram modificados em 10%

dos pacientes de LH. Houve um aumento de custo médio determinado pelo estadiamento com

PET de € 931 nos pacientes com LH. No entanto, a PET pode ser mais benéfico para os estádios III

e IV, porque sendo uma doença mais avançada possui, portanto, mais incertezas terapêuticas do

que nos estádios I e II. Infelizmente, pacientes com estádio III e IV não foram incluídos no estudo,

devido à heterogeneidade das terapêuticas entre os centros participantes. Também, as mudanças

e o impacto relacionado à RT na saúde dos pacientes a médio e longo prazo não foram avaliados.

Cerci e cols.13, em um estudo prospectivo, patrocinado pelo Ministério da Saúde Brasileiro,

investigou os custos dos métodos de imagens empregados incluindo FDG-PET na avaliação de

pacientes LH em remissão completa não confirmada (CRnc) ou remissão parcial (RP) após a terapia

de primeira linha . Dos 127 pacientes avaliados após a terapia de primeira linha foi observada em

CRnc/PR em 50 pacientes. Todos estes pacientes em CRnc/PR foram submetidos à FDG-PET que

apresentou 95,9% de acurácia neste cenário, enquanto a CT apresentou acurácia de 77,7%. Os

custos da estratégia de reestadiamento com CT em todos os pacientes associada à PET em

pacientes CRnc/PR apresentou uma redução de 19% nos custos em relação ao reestadiamento

sem PET, determinado principalmente pelo resultado da PET excluir a necessidade de se realizar

biópsias e procedimentos hospitalares nos pacientes com estudo negativo. A relação de custo-

efetividade incremental (ICER) foi de $ - 3.268. Os custos da PET representaram apenas 1% dos

custos totais do tratamento de primeira linha e reestadiamento em pacientes com LH. Os autores

concluíram que, tanto do ponto de vista clínico quanto econômico, a FDG-PET deve ser incluída

nos programas de saúde pública e privado no Brasil devido ao seu perfil custo-efetivo.

O estudo prospectivo de Cerci e cols.14, patrocinado pelo Ministério da Saúde Brasileiro,

investigando os custos, foi prolongado com o estudo na Itália visando à análise da consistência dos

resultados de acordo com a experiência dos centros e seus profissionais. O estudo incluiu os

mesmos métodos de imagens empregados originalmente incluindo FDG-PET no estadiamento

12

inicial de pacientes com LH. Dos 210 pacientes avaliados, sendo 120 brasileiros e 90 italianos, a

incorporação de FDG-PET no estadiamento inicial demonstrou presença de mais áreas de doença

em 24% dos pacientes e menos doença em 8% pacientes. Como resultado destas alterações no

estadiamento, 11% dos pacientes receberia um regime terapêutico diferente. A sensibilidade e a

acurácia de FDG-PET foi maior que o estadiamento convencional com CT (97,9% vs. 87,3% e

96,6%vs. 90,2%, respectivamente). A estratégia de estadiamento convencional sem PET custou R$

3.751, versus R$ 4.458,00 com PET com CT. A relação custo-efetividade incremental (ICER) foi de

R$ 7.389, incluindo os custos do CT. A utilização de PET no estadiamento inicial e no final do

tratamento representa um aumento de 2% dos custos totais em pacientes com HL.

13

Tabela 4 – Resumo dos Estudos de Custo-Efetividade Resultantes

Hoh et al44 Klose et al53 Bradbury I54 Strobel et al55 Remonnay et al52 Cerci et al56 Cerci et al57

País USA German Scotland Switzerland France Brazil Brazil

Ano de publicação

1997 2000 2002 2007 2008 2010 2011

Objetivo

Acurácia e custos de cuidados de saúde, incluindo FDG-PET em pacientes com LH e LNH em estadiamento inicial.

Acurácia e custos de cuidados de saúde, incluindo FDG-PET em pacientes com LH e LNH em estadiamento inicial.

Acurácia e custos relacionados com a pré-disposição de pagamento no sistema escocês.

Acurácia e custos de cuidados de saúde, incluindo FDG-PET/CT em pacientes com LH e LNH.

Efeitos do exame de PET sobre a alocação de recursos (custos e economia) no planejamento de radioterapia.

Acurácia e custos de cuidados de saúde, incluindo FDG-PET em pacientes com LH em remissão completa não confirmada (CRU) ou remissão parcial (RP) após a terapia de primeira linha.

Acurácia e custos de cuidados de saúde, incluindo FDG-PET em pacientes com LH em estadiamento inicial.

Tecnologia estudada

Not informed PET PET PET/CT PET ou PET–CT PET PET

Tipo de Avaliação

Avaliação de custo-efetividade prospectiva de série de casos consecutivos

Avaliação de custo-efetividade prospectiva de série de casos aleatórios

Análise custo-eficácia de cinco diferentes estratégias sob o modelo “Markov" de tratamento

Avaliação de custo-efetividade restrospectiva de série de casos consecutivos

Efeitos potenciais de curto prazo de PET no tratamento e custos de radioterapia



População estudada

7 LH 11 LNH

13 LH 9 LNH

194 LH 76 LNH

38 LH 30 LNH

97 stage I and II LH 112 unresectable NSCLC

130 LH 210 LH

Comparações

CT (foi realizada apenas em casos selecionados) e "atendimento usual" (incluindo combinações de tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve, exames de ressonância magnética, cintilografia com gálio, linfangiografia, laparatomias e cintilografia óssea).

A eficácia adicional e os custos de uma estratégia de diagnóstico usando PET foi comparada com uma estratégia de CT. A alternativa "nenhum diagnóstico", que não envolve custos e nenhum efeito, foi também utilizado para comparação.

Estratégias comparadas: 1 Vigilância; 2 Radioterapia de consolidação; 3 apenas CT; 4 FDG-PET após CT positiva; 5 * apenas FDG-PET (* 5 - 'PET apenas "implica que apenas o resultado do exame PET foram usados para determinar a radioterapia de consolidação ou vigilância, embora a tomografia computadorizada seja utilizada para avaliar a resposta.)

Após a aquisição de CT, a encenação interina de FDG-PET/CT foi realizada após 2-4 ciclos de quimioterapia com ou sem tratamento PET/CT final

Com base na CT, a decisão inicial de realizar ou não radioterapia foi confirmada por PET.

Estadiamento clínico convencional (ECC), procedimentos incluindo o exame físico, hemograma completo e bioquímica, tomografia computadorizada (pescoço, tórax, abdôme e pélve) e biópsia de medula óssea bilateral.

Estadiamento clínico convencional (ECC), procedimentos incluindo o exame físico, hemograma completo e bioquímica, tomografia computadorizada (pescoço, tórax, abdôme e pélve) e biópsia de medula óssea bilateral.

Horizonte de tempo

Curto prazo, 1 ano de acompanhamento


Análise de longo prazo, projeção de 30 anos de acompanhamento


Análise de longo prazo, 5 anos de acompanhamento

Análise de longo prazo, 3 anos de acompanhamento


14

Hoh et al44 Klose et al53 Bradbury I54 Strobel et al55 Remonnay et al52 Cerci et al56 Cerci et al57

Resultados Diferenças absolutas entre o padrão e alternativa proposta

Diferenças absolutas entre o padrão e alternativa proposta, com medição de investimento, o consumo pessoal de manutenção e valorização de recursos de materiais, definidas por médicos e técnicos de saúde.

CEAC: comparar estratégias (PET e CT), plotar a probabilidade de que o benefício (monetário) líquido da estratégia de PET excede a estratégia de CT, e analisá-la como uma função do limite para pagamento do sistema escocês

Diferenças absolutas entre o padrão e alternativa proposta

Mudanças induzidas no curto prazo, seja em exames (exames de PET e adicionais) ou no tratamento com radioterapia

Estratégias usando ou não PET são comparados com ECC de referência com CT, avaliar os custos unitários absolutos e benefício econômico a partir da superioridade da PET em relação ao ECC com CT

Estratégias usando ou não PET são comparados com ECC de referência com CT, avaliar os custos unitários absolutos e benefício econômico a partir da superioridade da PET em relação ao ECC com CT

Uso de recursos e custos

Comparações da média total de custos dos dois cenários em uma única instituição.

Os custos diretos dos procedimentos diagnósticos foram calculados com base no sistema de contabilidade analítica do Hospital Universitário de Ulm usando uma abordagem de micro-custeio.

Síntese literatura probabilidades, suposições baseadas em discussão com oncologistas e consulta Manual Escoces Custo de Serviços de Saúde de 2001.

Custo total em comparação com o cenário simulado em uma única instituição.

Análise por mircocusteio, custo médio de radioterapia realizada ou evitada baseada no resultado de PET (€2005)

Os custos diretos dos procedimentos diagnósticos foram calculados com base no sistema de contabilidade analítica do HC-FMUSP usando uma abordagem de micro-custeio.

Os custos diretos dos procedimentos diagnósticos foram calculados com base no sistema de contabilidade analítica do HC-FMUSP usando uma abordagem de micro-custeio.

Conclusão

Economia de custos: redução de custos para o estadiamento de linfoma em cerca de U$ 1.669 por paciente.

Relação custo-efetividade incremental de PET foi de € 3.133, dentro dos limites aceitáveis.

A estratégia de FDG-PET apenas uniformemente dá o maior número esperado de anos de vida adicionados e menor custo esperado

Total do programa de minimização de custos: Nenhum dos respondedores por PET progrediu até o final da terapia.

Aumento do custo induzido por PET em €931 em pacientes com estádio de doença I e II.

A estratégia com PET apresentou economia em 19% dos custos em relação à estratégia sem PET

FDG-PET tem maior acurácia que a CT e biópsia de medula óssea no estadiamento de pacientes com LH. Dado probabilidades observadas, a FDG-PET é altamente custo-efetiva no programa de saúde pública no Brasil.

Limitações do estudo

População de pacientes foi pequena e não uniforme; realizado em uma única instituição e nem todas as lesões foram histologicamente confirmadas.

A amostra deste estudo econômico foi relativamente pequena. Ela consistia de pacientes selecionados a partir de um ensaio clínico maior. Subutilização das instalações PET; otimização mudaria resultados conservadores em 53%.

Existem pouco dados ou ausências de algumas entradas do modelo (pesos por exemplo, de serviços públicos).

Cada imagem PET / CT tem o risco de produzir PET falso-positivos, que podem ser interpretadas como uma recorrência da doença.

Nesta fase inicial, não foi possível avaliar efeitos a longo prazo da inovação, seja em resultados de saúde ou sobre os recursos utilizados.

Comparabilidade restrita com outros estudos publicados, pelo o desenho inovador envolvendo a pré-seleção excluindo pacientes com resposta completa por CT.

Estudo realizado em equipamento de PET apenas, a utilização de equipamento de PET/CT pode produzir resultados melhores.

15

6. CONSIDERAÇÕES ECONÔMICAS

Considerando-se que linfomas, LH e LNH correspondem a cerca de 8% de todos os cânceres

no Brasil atualmente. O número de internações aumentou de 51% entre 2008 e 2012 (Tabela 5),

houve 67% maiores valores totais ressarcidos3. Importante ressaltar a melhora no tratamento e

que estes pacientes são potencialmente curáveis. O tratamento de linfomas consiste em um dos

fatores dos mais importantes da redução de causas de mortes por câncer, com 23% menos óbitos

neste período;

De acordo com a média das taxas brutas encontradas nos 17 Registros de Câncer de Base

Populacional (RCBP) do Brasil2, que possuem mais de 3 anos de informações consolidadas, estima-

se que o número de casos novos (incidência) de Linfomas não Hodgkin (LNH) esperados no ano de

2012 eram 9.640, 5.190 em homens e 4.450 em mulheres, e de Hodgkin, em 2009 foi de

aproximadamente 1.600 para o sexo masculino e 1.270 para o sexo feminino

(http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/ linfoma).

Estimativa de novos casos: esperavam-se 9.640 casos novos de linfoma não Hodgkin (LNH), 5.190 em homens e 4.450 em mulheres, para o Brasil, no ano de 2012 e foram observados 2.870 novos casos de LH, sendo 1.600 homens e 1.270 mulheres no ano de 2009.

Número de óbitos: LNH: 3.733, sendo 2.045 homens e 1.688 mulheres (2010) e LH: 483, sendo 260 homens e 223 mulheres (2010).

Tabela 5 – Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil – Período:Jan./2008-a- 06 Mai./2013

Ano processamento: 2008 2009 2010 2011 2012 Jan. a 6 Mai/2013 Proj. 2013

Total de AIH pagas por Lista MorbCID-10 e Ano processamento

No. Total de AIH pagas 11.375 12.807 13.473 14.992 16.486 6.788 17.149 .. Doença de Hodgkin 1.897 2.986 3.171 3.594 4.043 1.709 4.317 .. Linfoma não-Hodgkin 9.478 9.821 10.302 11.398 12.443 5.079 12.831

Aumento Anual

12,59% 5,20% 11,27% 9,97%

4,02%

Total de Óbitos por Lista MorbCID-10 e Ano processamento

Número de Óbitos 1.153 1.206 1.226 1.246 1.463 561 1.417 .. Doença de Hodgkin 150 199 188 178 230 86 217 .. Linfoma não-Hodgkin 1.003 1.007 1.038 1.068 1.233 475 1.200

Aumento Anual

4,60% 1,66% 1,63% 17,42%

-3,14%

Total de Dias de Permanência

No. Dias de Permanência 105.982 118.056 117.291 123.957 131.649 54.668 138.109 .. Doença de Hodgkin 17.130 24.425 24.010 27.175 27.654 12.034 30.402 .. Linfoma não-Hodgkin 88.852 93.631 93.281 96.782 103.995 42.634 107.707

Aumento Anual

11,39% -0,65% 5,68% 6,21%

4,91% Valor Total de AIH pagas por Lista MorbCID-10 e Ano processamento

Valor Total

R$

18.681.041,62

R$

21.799.827,43

R$

22.954.927,84

R$

26.826.886,64

R$

26.829.009,55 R$

12.343.085,92

R$

31.182.532,85

.. Doença de Hodgkin R$ 6.006.982,91 R$ 7.550.111,12 R$ 7.468.207,60 R$ 8.263.351,49 R$ 8.710.324,03 R$ 4.039.354,37 R$ 10.204.684,72

.. Linfoma não-Hodgkin R$ 12.674.058,71 R$14.249.716,31 R$15.486.720,24 R$18.563.535,15 R$18.118.685,52 R$8.303.731,55 R$ 20.977.848,13

Aumento Anual 16,69% 5,30% 16,87% 0,01% 16,23%

Fonte: Ministério da Saúde - Sistema de Informações Hospitalares do SUS (SIH/SUS). Situação da base de dados nacional em 06/05/2013.

16

Considerando-se que, por subnotificação, limite de acesso ao SUS ou outros

determinantes, apenas 28,5% dos óbitos preditos ocorreram em meio hospitalar3;

- o número de novos casos esperados para o Brasil2 no ano de 2012 era de 9.640 de

linfoma não Hodgkin (LNH) e 2.870 novos casos de LH, estas internações podem significar 1,25

internações por novo paciente ou 25% de casos prevalentes necessitando internação;

- estas internações3 representam mais de 100.000 dias de permanência e somaram gastos

diretos da ordem de cerca de 31 milhões de reais (Tabela 5 parte inferior);

- em 198 pacientes acompanhados por pelo menos 12 meses em um hospital universitário

brasileiro56, 78 LNH agressivo e 120 LH, descreve-se a seguir os resultados e seu impacto no

manejo e custos dos pacientes, visando embasar a prospecção para estimar o impacto

orçamentário que a substituição de CT pela PET/CT poderia ter nos casos de linfomas.

Estadiamento convencional

Todos os pacientes foram submetidos aos procedimentos de estadiamento clínico

convencional (ECC) incluindo: exame físico, hemograma completo e bioquímica, tomografia

computadorizada (CT do pescoço, tórax, abdome e pelve) e biópsia de medula óssea (BMO). As

tomografias foram seccionadas com espessura de 5 mm, após uso de contraste oral e intravenoso

em todos os pacientes. Os pacientes também foram submetidos à BMO realizada na crista ilíaca

posterior bilateralmente, e acometimento foi definido nos casos em que a presença de Reed-

Sternberg e suas variantes foram observados de forma inequívoca. O ECC de cada paciente foi

atribuído de acordo com o estadiamento de Ann Arbor system13.

Tabela 6 - Avaliação do estadiamento inicial: Distribuição relativa dos casos por estádios e mudanças do estadiamento pela PET (198 pacientes observados nos estudos clínicos*)

EstadioLNH N=78 I II III IV Negativo EC Estadio

EC Estadio I 3,85% 1,28%

5,13%

EC Estadio II 1,28% 19,23% 3,85% 1,28%

25,64%

EC Estadio III

1,28% 15,38% 1,28% 1,28% 19,23%

EC Estadio IV

50,00%

50,00%

PET(% casos) 3,85% 23,08% 19,23% 52,56% 1,28% 100,00%

Estadio LH N=120 I II III IV Negativo EC Estadio

EC Estadio I 6,10% 2,44%

1,22%

9,76%

EC Estadio II 1,22% 19,51% 3,66% 3,66% 28,05%

EC Estadio III

4,88% 12,20% 9,76% 26,83%

EC Estadio IV 1,22% 1,22% 2,44% 30,49% 35,37%

PET 8,54% 28,05% 18,29% 45,12% 100,00%

- resultando do estadiamento convencional só com CT em 31% dos pacientes LNH com

estádio de doença I/II (precoce) e 69% III/IV (tardio), LH 38% I/II (precoce) e 62% III/IV (tardio),

- e que, mediante a utilização da PET/CT, não é mais necessária a realização de biópsia de

medula óssea em casos comprovadamente com resposta completa ao tratamento e, além disso, a

17

informação da PET/CT resultou em mudanças da classificação da extensão da doença em 10,25%

dos pacientes com LNH e 31,71% com LH, sendo o Total LNH =8 Discordantes=6 Upstaging e 2

Downstaging; Total LH = 40 Discordantes; 26 Upstaging; 14 Downstaging;

- resultando em 28% agregados nos estádios I/II (precoces) e 72% III/IV (tardios), LH 37%

I/II (precoces) e 63% III/IV (tardios).

Os custos médios foram calculados de acordo com o grupo de cada estratégia definida

como: (1) estratégia I ou convencional, incluindo: exame físico, laboratorial, BMO bilaterais, CT (do

pescoço, tórax, abdome e pelve); (2) estratégia II com PET e CT, incluindo: exame físico,

laboratorial, BMO bilaterais, CT (do pescoço, tórax, abdome e pelve) e PET e (3) estratégia III ou

com simulação de PET/CT, incluindo: exame físico, laboratorial, BMO bilaterais e PET e CT em um

único exame (PET/CT) com CT com contraste.

Uso de Recursos Diagnósticos e Terapêuticos de primeira linha, após estadiamento

Considerando-se que nos estudos clínicos os casos precoces agregados nos estádios I/II

de LNH e LH necessitaram ser, respectivamente, tratados com quatro a seis ciclos de

quimioterapia com [Rituximabe, Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina e Prednisolona (R-CHOP)]

e [Doxorrubicina, Bleomicina, Vimblastina e Dacarbazina (ABVD)], respectivamente; que pacientes

com estádio III foram tratados com seis a oito ciclos de R-CHOP ou ABVD e todos os pacientes com

estádio IV foram tratados com oito ciclos de quimioterapia. A radioterapia de campo envolvido foi

incluída no tratamento na presença de doença volumosa (Bulky) com massa maior que 7 cm,

independentemente do estádio clínico. Os critérios de resposta utilizados foram de acordo com o

Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hogdkin Lymphomas59 em: Remissão completa

(RC, desaparecimento completo de todos as lesões e sintomas detectáveis no estadiamento inicial

da doença), remissão completa não confirmada (RCnc, presença de uma massa residual maior que

1,5 cm de maior diâmetro transversal que regrediu em mais de 75% na soma dos produtos dos

maiores diâmetros), remissão parcial (RP, redução maior de 50% da SPD dos seis maiores nódulos

ou massas de doença) e recidiva/progressão de doença (aparecimento de novas lesões ou

aumento das lesões presentes no estadiamento inicial). Após o tratamento de primeira linha,

todos os pacientes com RCnc/RP foram submetidos à PET–FDG e aqueles com resultados sugestivo

de LH em atividade (PET-positiva) foram submetidos à biópsia da lesão positiva para confirmação

de doença ativa.

A distribuição das necessidades de uso de recursos diagnósticos e terapêuticos para os

pacientes observados foi documentada prospectivamente, como mostrada nas Tabelas dos

estudos originais sobre LNH e LH. As Tabelas 7. e 8. a seguir copiam as informações e adicionam

as informações de ambos estudos.

18

Tabela 7 - Avaliação dos custos operacionais no HC/FMUSP para estadiamentos e tratamentos

dos 198 pacientes com linfomas:

Estadiamento Inicial: Convencional PET+CT PET/CT

Custos Unit (R$) TOTAL (R$) % TOT. (R$) % TOT. (R$) %

Biópsia R$ 1.550,00 R$ 306.900,00 41,32% R$ 306.900,00 32,93% R$ 306.900,00 33,78%

CT R$ 1.200,00 R$ 237.600,00 31,99% R$ 237.600,00 25,50% − −

PET R$ 1.330,00 − − R$ 263.340,00 28,26% − −

PET/CT R$ 2.037,00 − − − − R$ 403.326,00 44,40%

B M O R$ 374,00 R$ 74.052,00 9,97% R$ 74.052,00 0,00% − −

Laboratório R$ 398,00 R$ 78.804,00 10,61% R$ 78.804,00 8,46% R$ 78.804,00 8,68%

Ecocardiograma R$ 228,80 R$ 45.302,40 6,10% R$ 45.302,40 4,86% R$ 45.302,40 4,99%

Custo Total N= 198 R$ 742.658,40 R$ 931.946,40 R$ 834.332,40

Estadiamento: Custo Médio /paciente R$ 3.750,80 R$ 4.706,80 R$ 4.213,80

Tabela 8 -Uso de Recursos Diagnósticos e Terapêuticos de primeira linha, após estadiamento

Tratamento Inicial: Convencional PET+CT PET/CT Tratamento de 1ª.linha =

LNH=R$ 42.040,00 ou

LH=R$ 29.543,00±R$ 3.950,00

ou R$ 29.896,00±R$ 4.226,00

R$ 6.824.935,21

R$ 6.867.295,21

R$ 6.867.295,21

Custo Médio /paciente Estad.s + Trat R$ 38.220,17 R$ 39.390,11 R$ 38.897,11

Re-Estadiamento: Convencional PET+CT PET/CT

Custos Unit (R$) TOTAL (R$) % TOT. (R$) % TOTAL (R$) %

CT R$ 1.200,00

R$

237.600,00 31,99% R$

237.600,00 25,50% − −

PET R$ 1.330,00 − − R$

263.340,00 28,26% − −

PET/CT R$ 2.037,00 − − − − R$ 403.326,00 48,34%

B M O R$ 374,00 R$ 74.052,00 9,97% R$ 0,00 0,00% R$ 0,00 0,00%

Laboratório R$ 398,00 R$ 78.804,00 10,61% R$ 78.804,00 8,46% R$ 78.804,00 9,45%

Ecocardiograma R$ 228,80 R$ 45.302,40 6,10% R$ 45.302,40 4,86% R$ 45.302,40 5,43%

Custo Total N= 198 R$ 435.758,40 R$ 625.046,40 R$ 527.432,40

Re-Estadiamento: Custo

Médio/paciente R$ 2.200,80

R$

3.156,80

R$ 2.663,80

+Recursos: Custos Unit (R$) Convencional Óbitos PET/CT

No. de pacientes= Sem Massa LNH N

o.= 24 LH N

o.= 74 LNH

# LH* LNH N

o.= 58 LH N

o.=90

No. pacien.=Com Massa Residual LNH N

o.= 54

# LH N

o.= 53* 1 3 LNH N

o.= 19

# LH N

o.=30*

Biópsia da Massa Residual R$ 1.386,00 R$ 73.458,00 R$ 69.619,85 R$ 26.334,00 R$ 37.741,85

Internações hospital + proc.s ±

pré-transplante MO* R$ 4.420,00 R$ 234.260,00 R$ 222.020,00 − − R$ 83.980,00 R$ 120.360,00

Massa Residual + LNH No.= 27# LH N

o.= 25 LNH N

o.= 19# LH N

o.= 25

Tratam.2ª. linha§

R$ 50.800,00 R$ 965.200,00 R$ 1.270.000,00 R$ 965.200,00 R$ 1.270.000,00

Laboratório -Rotina de

seguimento em 02 anos R$ 7.987,00 R$ 614.999,00 R$ 936.322,15 R$ 614.999,00 R$ 936.322,15

Média seguimento ± Desvio padrão 15± 5 meses 26,5 ±12 meses 15± 5 meses 26,5 ±12 meses

Custo Total

(Tabelas 7.+8.) Estadios +

Tratamentos R$ 12.389.231,01 R$ 12.283.997,01 Economia =

Custo Médio/paciente: Estad.s + Trat. R$ 62.571,87 R$ 62.040,39 -0,85%

19

Tabela 9 - Códigos e Ressarcimentos dos Procedimentos diagnósticos na Tabela do SUS para estadiamento inicial dos 198 pacientes com linfomas

Código Estadiamento Inicial: Procedimentos diagnósticos R$ ressarcimento Valor estimado

0206010052 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE PESCOCO R$ 86,75 R$ 17.176,50

0206020031 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TORAX R$ 136,41 R$ 27.009,18

0206030010 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ABDOMEN SUPERIOR R$ 138,63 R$ 27.448,74

0206030037 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE PELVE / BACIA R$ 138,63 R$ 27.448,74

0201010224 BIOPSIA DE GANGLIO LINFATICO 46,19 R$ 9.145,62

0205010032 ECOCARDIOGRAFIA TRANSTORACICA R$ 39,94 R$ 7.908,12

0201010275 2 X BIOPSIA DE MEDULA OSSEA R$ 200,00 R$ 79.200,00

Valor Total = R$ 195.336,90

Tabela 10 - Códigos e Ressarcimentos dos Procedimentos Utilizados de Recursos Diagnósticos e Terapêuticos após estadiamento inicial

Código Tratamento Inicial R$ ressarcimento Valor estimado

0304060011 120 x QUIMIOTERAPIA DA DOENÇA DE HODGKIN - 1ª LINHA R$ 1.258,64 R$ 1.208.294,40

0304030163 24 x QUIMIOTERAPIA DE LINFOMA NÃO HODGKIN DE BAIXO GRAU

DE MALIGNIDADE (1ª LINHA) R$ 640,00 R$ 122.880,00

0304060135 54 x QUIMIOTERAPIA DE LINFOMA NÃO HODGKIN DE GRAU DE

MALIGNIDADE INTERMEDIÁRIO OU ALTO - 1ª LINHA R$ 800,00 R$ 345.600,00

78 x 8 x RITUXIMABE (375mg /m2:: 01 adulto 1,7m2) R$ 2.613,75 R$ 1.630.980,00

Valor Total = R$ 3.307.754,40

Código Re-Estadiamento: Procedimentos de Imagem R$ ressarcimento Valor estimado

0206010052 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE PESCOCO R$ 86,75 R$ 17.176,50

0206020031 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TORAX R$ 136,41 R$ 27.009,18

0206030010 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ABDOMEN SUPERIOR R$ 138,63 R$ 27.448,74

0206030037 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE PELVE / BACIA R$ 138,63 R$ 27.448,74

0205010032 ECOCARDIOGRAFIA TRANSTORACICA R$ 39,94 R$ 7.908,12


Código +Recursos: ressarce No. pacient.=Com Massa Residual R$ ressarcimento Valor estimado

0201010577 54 x BIOPSIAS MULTIPLAS P/ ESTADIAMENTO R$ 3.034,53 R$ 163.864,62

0416020011 53 x ESTADIAMENTO CIRURGICO DA DOENCA DE HODGKIN R$ 3.342,78 R$ 177.167,34

Número e Valor Médio de AIH pagas:

54 x .. Linfoma não-Hodgkin 2012 R$ 1.627,38 R$ 87.878,59

53 x.. Doença de Hodgkin 2009 R$ 1.702,18 R$ 90.215,57


Código + R$ Ressarce Tratam.2ª. linha§ Com Massa Residual e seguimentos rotina Valor estimado

0304030171 8 x QUIMIOTERAPIA DE LINFOMA NÃO HODGKIN DE BAIXO

GRAU DE MALIGNIDADE - 2ªLINHA R$ 1.080,00 R$ 233.280,00

0304060119 19 x QUIMIOTERAPIA DE LINFOMA NÃO HODGKIN GRAU

INTERMEDIÁRIO OU ALTO - 2ª LINHA R$ 1.447,70 R$ 33.007,56

0304060038 25 x QUIMIOTERAPIA DA DOENÇA DE HODGKIN - 2ª LINHA R$ 1.258,64 R$ 162.616,29

78 x 8 x RITUXIMABE (375mg /m2:: 01 adulto 1,7m2) R$ 2.613,75 R$ 397.290,00

0206010052 198 x 4 x TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE PESCOCO R$ 86,75 R$ 17.176,50

0206020031 198 x 4 x TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TORAX R$ 136,41 R$ 27.009,18

0206030010 198 x 4 x TOMO COMPUTADORIZADA DE ABDOMEN SUPERIOR R$ 138,63 R$ 27.448,74

0206030037 198 x 4 x TOMO COMPUTADORIZADA DE PELVE / BACIA R$ 138,63 R$ 27.448,74

0201010224 (19+25) x 2 x BIOPSIA DE GANGLIO LINFATICO R$ 46,19 R$ 9.145,62

0201010275 (19+25) x 2 x BIOPSIA DE MEDULA OSSEA R$ 200,00 R$ 17.700,00

Valor Total = R$ 1.244.191,24

Valor Total (Tabelas 9.+10.) Estadios + Tratamentos Inicial e 2ª. linha =Total = R$ 5.373.399,92

Valor Médio Ressarcimentos /paciente por Estadios + Tratamentos: R$ 27.138,38

20

Assim, embora a PET seja efetiva, pois diagnostica corretamente 27% mais casos, e

minimiza 1% dos custos operacionais do hospital (Tabelas 7. e 8.), os ressarcimentos do SUS (Tabelas 9.

e 10.) para o estadiamento são 2,3 vezes inferiores aos custos, exceto para as biópsias múltiplas de

reestadiamento. Notar que o custo operacional não inclui o custo de aquisição, depreciação e

reposição do equipamento da PET, nem os honorários da equipe de saúde responsável para operação

do equipamento. O Quadro 3. mostra o kit dos insumos para o exame com a PET/CT observados no

hospital universitário. Notar igualmente que, no Quadro 3., mais da metade do custo do exame, 52%,

se encontra concentrado no pagamento ao Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares1 pela dose

do radiofármaco.

Quadro 3. Insumos e cálculo de custos para o exame com a PET/CT

PET/CT *Kit para preparo e realização do exame* Unidade Quant./ proced. Valor por Unidade

1.1 Dose de FDG por exame (1 dose = 1 exame + transporte) Und 1 R$ 1.068,00 = 52% do total 1494732/0 Fitas para mensuração de glicemia R$ 1,00

1149016/0 Água mineral com gás - pet 330 ml Und 1 R$ 0,46

0109020/3 Agulha hipodérmica descartável 15x5 Pç 1 R$ 0,11

0109330/7 Agulha hipodérmica descartável 30 x 10 Pç 2 R$ 0,15

0109877/9 Agulha intrav/cateter externo cal-22g Pç 2 R$ 4,99

0109878/0 Agulha intrav/cateter externo cal-24g Pç 2 R$ 5,42

1216022/2 Álcool à 70%, 500 ml L 1 R$ 3,14

1201019/4 Álcool etílico 1000 ml 0,01 R$ 9,80

0116010/2 Algodão hidrófilo Rolo 0,3 R$ 5,15

2404092/X Cartucho toner para impressora hp laser jet 1200 c7115x / 4000 páginas 0 R$ 3,58

0124808/x Cateter para oxigênio descartável c/masc Pç 1 R$ 1,16

4225105/9 Clips p/papeis n 2/0 0,02 R$ 0,45

4005043/1 Clorexidina alcoólica a 0,5% - 500 ml 0,03 R$ 8,57

4005030/0 Clorexidina gluconato 2% 500 ml 0,01 R$ 9,77

4387604/3 Co-604 envelope para exames - diagnósticos. Pç 2 R$ 0,25

4210125/6 Cola em bastão Pç 0,04 R$ 0,47

4015684/0 Coletor de mat.perfuro cortante (papelão) cap.7lt Pç 0,1 R$ 1,79

0126012/1 Compressa gaze estéril 7,5x7,5 (pacote 10) Pacote 10 1 R$ 1,10

2493161/1 Disco óptico Pç 1 R$ 2,57

0129540/8 Dispositivo p/infusão venosa cal-23 Pç 1 R$ 0,53

0143090/7 Equipo de macrogotas p/admin.de soro Pç 1 R$ 13,26

0115020/0 Esparadrapo de rayon 10cm larg 450cm cpm Rolo 450 cm 0,01 R$ 0,19

4210203/0 Etiqueta autoadesiva s/impr 70x23,4mm x 1200/cx Caixa 1.200 4 R$ 0,07

0131001/0 Filme radiológico p/ medicina nuclear Caixa 100 3 R$ 23,44

0115050/9 Fita adesiva cirúrgica microporos.100x10 Rolo 0,3 R$ 8,77

4225265/9 Grampo p/grampeador 26/6mm caixa c/1000 Caixa 1.000 0,00 R$ 2,70

0139395/9 Luva para procedimento (latex) não estéril tam.m( 7,5-8,0) 1 par 2 R$ 0,21

4230683/8 Papel off set 75g/m2 medindo 21,6x27,9cm Caixa 500 0,02 R$ 10,82

0301130/6 Papel p/ampliação f-3 18x24 cx c/100 Cm 25 R$ 12,20

4031614/2 Papel p/lençol em bobina 70cm larg. Cm 0,1 R$ 0,37

Peças aplicadas e contrato de manutenções pelo desgaste previsto Rateio 0,0005 R$ 442.776,00

Roupa_avental - Reprocesso Pç 1 R$ 5,30

Roupa_lençol adulto- Reprocesso Pç 1 R$ 6,85

0148425/4 Seringa de plast.desc.p/insul.1ml 100ui Pç 2 R$ 0,36

0148005/4 Seringa descartável de 150ml p/bomba de seringa Pç 1 R$ 87,90

0148030/3 Seringa descartável 5ml Pç 2 R$ 0,13

0148050/9 Seringa descartável 20ml Pç 1 R$ 0,54

1149703/8 Solução fisiológica a 0,9% 500ml Frasco 1 R$ 6,52

1101770/3 Tartarato de metoprolol 1mg/ml 5ml Ampola 1 R$ 16,39

4250140/4 Tinta p/carimbo de borracha cor roxo Frasco 0,20 R$ 0,94

0175790/8 Torneira plast. descartável de 3 vias Pç 1 R$ 2,63

2494823/X Tubo de Raios X para o tomógrafo Pç 0,0005 R$ 353.000,00

0153083/5 Tubo p.v.c med.d/int.6mm,d/ext12mm rf204 Pç 2 R$ 3,42

Total R$ 2.037,09 Fonte: Sistema de gestão de custos do Instituto do Coração, InCor, e NATS-HC/FMUSP

1 O IPEN é gerenciado técnica, administrativa e financeiramente pela Comissão Nacional de Energia Nuclear, CNEN, que é uma autarquia federal vinculada ao Ministério de Ciência e Tecnologia.

21

Dividindo-se a diferença de custo operacional um caso estadiado com o auxílio da

PET/CT em relação ao custo operacional de um caso estadiado convencionalmente pela diferença

de acurácia diagnóstica entre ambas as tecnologias, a PET/CT foi 27% mais efetiva e 1% mais

econômica (Tabelas 7. e 8.).

Entretanto, os cálculos utilizando os valores dos ressarcimentos pela Tabela do SUS (Tabelas 9.

e 10.) poderiam ser 6% maiores caso o custo operacional da PET/CT seja reconhecido como

possível montante de ressarcimento, resultando no valor total de R$ 5.702.684,60.

Desta forma, assumindo a mesma distribuição de morbidade observada nos estudos clínicos

em nosso meio, o programa de estadiamento dos 12.510 novos casos previstos, de 9.640 LNH e

2.870 LH, custaria R$ 374.349.553,66 convencionalmente para diagnosticar e tratar corretamente

8.444 casos e com o auxílio da PET/CT , 4,3% mais econômica para diagnosticar e tratar

corretamente 10.737 pacientes custaria R$ 358.385.280,08. A fonte central das economias

geradas no programa utilizando a PET/CT se encontra na sua efetividade de prevenir internações e

biópsias reclassificando corretamente 21% mais pacientes LH após a 1ª. linha de tratamento e 45%

mais pacientes com LNH. Os ressarcimentos pela Tabela do SUS para estes 12.510 pacientes

avaliados convencionalmente somariam R$ 408.898.513,23. A substituição da tomografia pela

PET/CT elevaria 3,8% na soma dos ressarcimentos, estimados em R$ 424.402.840,91.

Caso se levasse em conta apenas os custos operacionais da utilização de PET/CT no

estadiamento inicial e ao término do tratamento em todos os 2.870 pacientes brasileiros com

Linfoma de Hodgkin, haveria custos institucionais de R$ 11.692.380,00 (2.870 pacientes x (2

exames de PET/CT ao custo de R$ 2.037,00 por exame). A utilização de PET/CT no estadiamento

inicial e ao término do tratamento em todos os 9.640 pacientes brasileiros com Linfoma Não

Hodgkin, haveria custos institucionais de R$ 39.273.360,00 (9.640 pacientes x (2 exames de

PET/CT ao custo de R$ 2.037,00 por exame). Em compensação o custo atual já utilizado com CT em

Linfoma de Hodgkin é de R$ 6.888.000,00 (2870 pacientes x (duas avaliações com CT ao custo de

R$ 1.200,00 por avaliação) e em Linfoma Não Hodgkin é de R$ 23.136.000,00. Como a utilização

de PET/CT substitui a CT, haveria portanto uma diferença orçamentária institucional de R$

4.804.380,00 e R$ 16.137.360,00, respectivamente para os pacientes com LH e LNH. Entretanto, o

fato da efetividade da PET/CT em prevenir internações e invasão por biópsias desnecessárias

reclassificando corretamente 21% mais pacientes LH após a 1ª. linha de tratamento e 45% mais

pacientes com LNH, compensa o custo diferencial da tecnologia e adiciona modesta economia

para a instituição de 1% relacionada diretamente com os casos de linfoma. Economias adicionais

institucionais poderiam ser estimadas se os leitos liberados e dias de permanência fossem

contabilizados em sua utilização para admitir outros pacientes que os necessitem, proporcionando

maior acesso e resolutividade para o SUS. Esta última discussão não foi estimada devido à

incerteza em torno de possíveis ressarcimentos. Apenas os casos observados em nosso meio, suas

respostas e as probabilidades de utilização de recursos foram projetados no modelo com os

ressarcimentos.

22

Utilizando a distribuição, uso de recursos e custos dos casos observados copiados nas Tabelas

7. e 8., dois modelos para linfoma, de Hodgkin e Não Hodgkin, foram construídos com o auxílio do

software TreeAge™, visando elicitar a relação de custo-efetividade e a influência das variáveis nos

valores de benefícios econômicos. As figuras a seguir apresentam o exercício.

Notar que foi assumido que o paciente que apresenta Resposta Completa retoma sua vida

normalmente, com qualidade. Isto foi representado com o valor integral, 1 ou 100% de qualidade,

na variável QALY 1. Entretanto, para os pacientes que progridem ou permanecem com doença

23

residual, frente aos 168 dias de quimioterapia nos 8 ciclos, comprometendo a utilidade da metade

do ano, foi assumido QALY de 0,5 significando o período sem a atividade habitual.

As relações de custo-efetividade da PET/CT em comparação com a estratégia convencional

de estadiamento e reestadiamento resultante de ambos os modelos estão representadas nos

gráficos que seguem. As figuras mostram vantagens econômicas de R$ 8.405,00 e R$ 10.160,00

respectivamente da acurácia adicional de 8,7% e 9,8% e da PET/CT em prevenir internações e

biópsias reclassificando corretamente 21% mais pacientes LH e 45% mais pacientes com LNH após

a 1ª. linha de tratamento. Em ambos os casos a estratégia convencional é dominada pela

estratégia utilizando a PET/CT.

No caso do linfoma de Hodgkin, o tratamento de primeira linha é a variável que influencia

76% dos custos, seguida do impacto de 11,4% pelo tratamento de 2ª. linha. Na análise de tornado a

seguir, o reestadiamento e o estadiamento influenciam 6% e 1%, respectivamente.

24

Na análise de tornado para o linfoma Não Hodgkin que segue, o tratamento de primeira

linha é a variável que influencia 87% dos custos, seguida do impacto de 6% pelo tratamento de 2ª.

linha a seguir, o reestadiamento e o estadiamento influenciam 3% e 0,7%, respectivamente.

Um modelo idêntico foi também construído utilizando as mesmas premissas com os

valores dos ressarcimentos citados nas Tabelas 9. e 10., visando elucidar o impacto sobre o

orçamento do SUS por paciente, a relação de custo-efetividade resultante e quantificar a

influência das variáveis no modelo, como apresentado nas Figuras que seguem.

25

Os ressarcimentos unitários explícitos nas Tabelas 9. e 10. e as probabilidades distribuídas

nos estudos clínicos LH e LNH, agrupadas exatamente como nos 2 modelos anteriores, foram

utilizados.

Assim, o modelo acima resulta numa relação de custo-efetividade igualmente

favorecendo a estratégia com a PET/CT acurácia de 9,35% e economias de R$ 2.013,82

incrementais comparativamente à estratégia convencional de diagnósticos sem a utilização da

PET/CT, R$ 33.435,54 – R$ 31.552,24 com a PET/CT.

26

Embora os ressarcimentos do SUS sejam da ordem próxima à metade dos valores de

custo operacional, é constante a ordem da influência predominante do tratamento de primeira

linha, necessário para todos os pacientes. A segunda influência predominante e constante provém

do tratamento de segunda linha, justamente onde o número de pacientes pode ser

significativamente influenciado pela estratégia diagnóstica com a PET/CT.

Na análise para quantificar a influência das variáveis no modelo de ressarcimento do SUS,

análise de tornado, para ambos os linfomas Hodgkin e Não Hodgkin, que segue reflete-se a mesma

realização que nos estudos clínicos isolados. O tratamento de primeira linha é a variável que

influencia 76% dos custos, seguida do impacto de 11,4% pelo tratamento de 2ª. linha, o

reestadiamento a seguir e o estadiamento influenciam apenas 5,6% e 1,2%, respectivamente.

A variação do ressarcimento dos tratamentos (valor da 1ª. Linha ± desvio padrão e de 01

até 02 tratamentos de 2ª. Linha) e até 25% mais exames de seguimento em uma segunda análise

de tornado determina um aumento do valor esperado de ressarcimento total de R$ 41.227,73

(acima) para R$ 44.382,96 (abaixo).

27

A variação da probabilidade de qualidade de vida dos doentes de acordo com os valores

mínimos e máximos citados no outro estudo clínico prospectivo publicado60 e recente survey61

revisados, mantem o mesmo valor esperado de ressarcimento médio total de R$ 44.382,96 (visto

acima e abaixo variando de R$ 44.349,96 a R$ 44.427,96), apesar da ampla variabilidade alocada a

este efeito. Quando estas probabilidades extremas são multiplicadas pelas probabilidades de

distribuição dos efeitos observados no estudo clínico e usados nos braços do modelo, a CT

alcançaria um efeito máximo de 0,79, 79% de reconhecimento correto dos estádios, e isto

resultaria na relação de custo-efetividade máxima da CT de R$ 42.102,29; em comparação com

0,89 de efetividade da PET/CT, 89% de reconhecimento correto dos estádios, por uma máxima

relação de custo-efetividade de R$ 39.571,29 da PET/CT.

7. INTERPRETAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS

O método mais adequado para comparar a eficácia de diferentes estratégias em pacientes

oncológicos é um estudo clínico randomizado. No entanto, a randomização de um braço com

acurácia inferior sem PET pode ser contestada do ponto de vista ético, pois os resultados do braço

com PET incluem a eliminação de procedimentos desnecessários, a seleção da estratégia de

tratamento mais adequada, melhorando o campo de radioterapia, suspensão de tratamento

agressivo fútil com ganho em qualidade de vida. Isto também tornou o desenho do estudo para

medir o valor incremental de novas tecnologias de imagem como a PET um desafio.

28

Vários estudos têm sido publicados mostrando maior acurácia da FDG-PET do que com a

imagem convencional. Mas, apesar da falta de ensaios clínicos randomizados substanciais, a FDG-

PET é amplamente utilizada, devido ao acúmulo de evidências publicadas, consistentes embora

não randomizadas, onde há demonstração da superioridade e utilidade das imagens para uso na

rotina diária.

Os resultados da PET demonstram maior acurácia no estadiamento62,63,64,65,66,67,68, na

avaliação de resposta69,70,71,72,73,74,75 do que métodos convencionais de imagem, melhorando

assim a condução dos casos. A PET também fornece informações prognósticas importantes em

LH76,77,78 após 2-3 ciclos de quimioterapia.

A necessidade de observar os resultados científicos, em relação ao financiamento dos

exames de PET clínica e seus resultados motivou esta revisão orientada.

Nesta revisão, os estudos prospectivos foram revisados em texto pleno pelos autores. No

entanto, poucos estudos abordam o tema de custo-efetividade de FDG-PET e FDG-PET/CT. Nos 07

estudos selecionados, foi realizada análise de custo-efetividade comparando o diagnóstico e

tratamento convencional com as estratégias com utilização da PET.

Desde 1997, os membros da Rede Internacional de Agências para a Avaliação de

Tecnologias em Saúde (INAHTA)79 têm colaborado em projetos conjuntos para avaliar a difusão, a

avaliação de resultados clínicos e política da utilização de FDG-PET, relatando as estratégias de

base em avaliação de tecnologia em saúde (ATS). Desde então, as agências de ATS54 também estão

avaliando se o custo adicional da PET se compensa ao evitar procedimentos desnecessários e têm

concluído que aos pacientes com mudanças de estadiamento se tende a oferecer terapias

alternativas mais ou menos intensas ou invasivas, e isto tem se refletido internacionalmente em

decréscimo da morbimortalidade pelos linfomas. Observa-se também que os programas de

diagnóstico utilizando tecnologias PET tem consistentemente demonstrado uma relação custo-

efetiva aceitável, reduzindo a utilização de escassos recursos para o diagnóstico e tratamento do

linfoma, contendo os custos dentro de um quadro de melhoria da qualidade do programa e acesso

à assistência.

Em relação aos custos nacionais para realização de FDG-PET, é importante ressaltar que

mais de 50% do custo do procedimento está relacionado à dose de FDG. Após a quebra do

monopólio de produção estatal de radiofármaco de meia-vida curta em 2006 (Emenda

Constitucional 49/2006, exclui do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização

de radioisótopos de meia-vida curta para usos médicos, agrícolas e industriais. ), houve uma

diminuição no valor da dose. Atualmente o preço comercializado no Brasil está em torno de R$

650,00 a R$850,00, sem contar o valor do transporte da dose feito normalmente por via aérea.

Ainda assim, o custo nacional está muito acima do praticado internacionalmente. Nos EUA e

Europa o preço da dose de FDG é metade do brasileiro (U$ 150,00 a U$ 200,00). Medidas

adotadas para barateamento do custo fixo do exame teriam grande impacto no impacto

orçamentário do exame para o SUS.

29

8. RECOMENDAÇÕES

As evidências e os estudos clínicos em nosso meio favorecem a recomendação positiva

para a incorporação da tecnologia no âmbito do SUS em pacientes com linfoma, tanto no

estadiamento inicial quanto ao término do tratamento.

9. LIMITAÇÕES

A falta de um teste de referência válido, a dependência padrões de referência de PET/CT e

grandes diferenças nas práticas no processo de exame (tempo de estudos, equipamentos e

protocolos de exame, os critérios de interpretação, etc.) são limitações inconvenientes freqüentes

nas evidências publicadas. Além disso, a maioria dos estudos relacionados foi realizada com

poucos pacientes.

Em nosso meio estamos buscando continuar o seguimento dos pacientes. Entretanto estes

resultados aqui apresentados são apenas do seguimento de 24 meses. O horizonte temporal

desejado para observação significativa será no 5º. ano destes estudos, nossa meta.

10. AS IMPLICAÇÕES PARA NOVAS PESQUISAS

Estudos clínicos locais e prospectivos de custo-efetividade, por micro custeio dos recursos

assistenciais e desfechos de morbimortalidade, são desejáveis. Estima-se que os centros de

referência com PET/CT devam participar de um Registry longitudinal multicêntrico, a exemplo dos

países desenvolvidos, visando gerar conhecimentos dos aspectos epidemiológicos, patológicos e,

sobretudo, quantidades e qualidades das respostas aos fármacos existentes e novos. Estes novos

fármacos são cada vez mais dispendiosos e com ganhos restritos e, por vezes, controvertidos. Por

esta razão se torna essencial que a prescrição seja rigorosamente embasada por um diagnóstico

de estadiamento o mais apropriado possível e, a partir deste, enriquecer os conhecimentos sobre

a caracterização dos pacientes e fatores correlatos aos linfomas.

A otimização do uso dos escassos recursos do SUS para o programa é essencial para o seu

planejamento, permitir aumentar o acesso e a sua resolutividade.

30

11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66.)

2 Brasil. Ministério da saúde. Registro de Câncer de Base Populacional. Web site: http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=458. Acesso em 25/09/2012.

3 Brasil. Ministério da Saúde - Sistema de Informações Hospitalares do SUS (SIH/SUS). Web site: http://www.datasus.gov.br. Situação da base de dados nacional em 25/04/2012.

4 Isaacson PG. Haematopathology practice: the commonest problems encountered in a consultation practice. Histopathology. 2007 Jun;50(7):821-34.

5 Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med Chir Trans 1832; 17: 69–97.)

6 Cossman J, Annunziata CM, Barash S, Staudt L, Dillon P, He WW, Ricciardi-Castagnoli P, Rosen CA, Carter KC. Reed-Sternberg cell genome expression supports a B-cell lineage. Blood. 1999 15; 94:411-6.

7 Stein H, Delsol G, Pileri S, Said J. Hodgkin lymphoma. In: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press, Lyon, France, 2001, p. 237-54.).

8 Young GAR. Lymphoproliferative disorders. Pathology 2005; 37: 407–550.

9 Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JKC, Cleary ML, Delsol G, De Wolf-Peeters C, Falini B, Gatter KC, Grogan TM, Isaacson PG, Knowles DM, Mason DY, Muller-Hermelink H-K, Pileri SA, Piris MA, Ralfkiaer E, Warnke RA. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms. A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:1361-92

10 Connors J. State-of-the-Art therapeutics: Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 6400–408.

11 Moog F, Bangerter M, Diederichs CG, Guhlmann A, Kotzerke J, Merkle E, Kolokythas O, Herrmann F, Reske SN. Lymphoma: role of whole-body 2-

deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose (FDG) PET in nodal staging.Radiology. 1997 Jun;203(3):795-800.

12 Schöder H, Meta J, Yap C, Ariannejad M, Rao J, Phelps

ME, Valk PE, Sayre J, Czernin J. Effect of whole-body (18)F-FDG PET imaging on clinical staging and management of patients with malignant lymphoma. J Nucl Med. 2001 Aug;42(8):1139-43.

13 Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting [published erratum appears in J Clin Oncol. 1990 Sep;8(9):1602]. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–1636.

14 Tatsumi M, Cohade C, Nakamoto Y, et al. Direct comparison of FDG PET and CT findings in patients with lymphoma: initial experience. Radiology 2005; 237:1038–1045.

15 Allen-Auerbach M, Quon A, Weber WA, et al. Comparison between 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission tomography and positron emission tomography/computed tomography hardware fusion for staging ofpatients with lymphoma. Mol Imaging Biol 2004; 6:411–416.

16 Schiepers C, Filmont JE, Czernin J. PET for staging of Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30 (Suppl 1):S82–S88.)

17 Einstein, A. Does the Inertia of a Body Depend Upon Its Energy Content? Annalen der Physik 1905;18:639–41.

18 Lang, T.F., Hasegawa, B.H., Soo Chin, L., Keenan Brown, J., Blankespoor, S.C., Reilly, S.M., et al. “Description of a prototype emission-transmission computed tomography imaging system.” J. Nucl Med. 1992; 33, 1881-7.

19 Beyer T, Townsend DW, Brun T, Kinahan PE, Charron M, Roddy R, Jerin J, Young J, Byars L, Nutt R. A combined PET/CT scanner for clinical oncology. J Nucl Med 2000;41:1369-1379.

20 Charron M, Beyer T, Bohnen N, Kinahan PE, Dachille MA, Jerin J, Nutt R, Meltzer CC, Villemagne V, Townsend DW. Image analysis in patients with cancer studies with a combined PET and CT scanner. Clin Nucl Med 2000; 25(11): 905-910.

21 Townsend DW, Beyer T, Kinahan PE, Charron M, Dachille MA, Meltzer CC, Brun T, Jerin J, Byars LG, Nutt R. Recent studies with a combined PET/CT scanner: a synergistic approach to patient management. In: Positron Emission Tomography in

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=458

http://www.datasus.gov.br/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Isaacson%20PG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Moog%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Bangerter%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Diederichs%20CG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Guhlmann%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Guhlmann%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kotzerke%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Merkle%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kolokythas%20O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Herrmann%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Herrmann%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Reske%20SN%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sch%C3%B6der%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Meta%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Yap%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ariannejad%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rao%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Phelps%20ME%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Phelps%20ME%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Valk%20PE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sayre%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Czernin%20J%22%5BAuthor%5D

31

the Millenium. Eds: Tamaki N., Tsukamoto E. 2000; 229-244.

22 Kluetz PG, Meltzer CC, Villemagne MD, Kinahan PE, Chander S, Martinelli MA, Townsend DW. Combined PET/CT imaging in oncology: impact on patient management. Clin Posit Imaging 2001; 3(3): 1-8.

23 Meltzer, C. C., Martinelli, M. A., Beyer, T., Kinahan, P. E., Charron, M., McCook, B., and Townsend, D. W. Whole-body FDG PET imaging in the abdomen: value of combined PET/CT. J. Nucl. Med. 2001; 42, 35P.

24 Meltzer, C. C., Snyderman, C. H., Fukui, M. B., Bascom, D. A., Chander, S., Johnson, J. T., Myers, E. N., Martinelli, M. A., Kinahan, P. E., and Townsend, D. W. Combined FDG PET/CT imaging in head and neck cancer: impact on patient management. J. Nucl. Med. 2001; 42, 36P.

25 Castellino RA, Blank N, Hoppe RT, Cho C. Hodgkin’s disease: contribution of chest CT in the initial staging evaluation. Radiology. 1986;160:603-605.

26 Newman JS, Francis IR, Kaminske MS, Wahl RL. Imaging of lymphoma with PET with 2-[f-18]-fluoro-2-deoxyglucose: correlation with CT. Radiology. 1994;190:111-116.

27 Neumann CH, Robert NJ, Canellos G, Rosenthal D. Computed tomography of the abdomen and pelvis in non-Hodgkin lymphoma. J Comput Assist Tomgr. 1983;7:846-850.

28 Munker R, Stengel A, Stabler A, Hiller E, Brehm G. Diagnostic accuracy of ultrasound and computed tomography in the staging of Hodgkin’s disease. Cancer. 1995;76:1460-1466.

29 Front D, Bar-Shalom R, Epelbaum R, et al. Early detection of lymphoma recurrence with gallium-67 scintigraphy. J Nucl Med. 1993;34:2101-2104.

30 Even-Sapir E, Israel O. Gallium-67 scintigraphy: a cornerstone in functional imaging of lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: (Suppl 1): S65_81.

31 Friedberg JW, Fischman A, Neuberg D et al. PET-FDG is superior to gallium scintigraphy in staging and more sensitive in the follow-up of patients with de novo Hodgkin lymphoma: a blinded comparison. Leuk Lymphoma 2004; 45: 85_92.

32 Wirth A, Seymour JF, Hicks RJ et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography, gallium-67 scintigraphy, and conventional staging for Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Med 2002; 112: 262_8.

33 Paul R. Comparison of fluorine-18-2-fluorodeoxyglucose and gallium-67 citrate imaging for detection of lymphoma. J Nucl Med 1987;28:288–92.

34 Okada J, Yoshikawa K, Imazeki K, et al. The use of PET-FDG in the detection and management of malignant lymphoma: correlation of uptake with prognosis. J Nucl Med 1991;32:686–91.

35 Leskinen-Kallio S, Ruotsalainen U, Nagren K, Teras M, Joensuu H. Uptake of carbon-11-methionine and fluorodeoxyglucose in non- Hodgkin’s lymphoma: a PET study. J Nucl Med 1991;32:1211–8.

36 Paul R. Comparison of fluorine-18-2-fluorodeoxyglucose and gallium-67 citrate imaging for detection of lymphoma. J Nucl Med 1987;28:288–92.

37 Leskinen-Kallio S, Ruotsalainen U, Nagren K, Teras M, Joensuu H. Uptake of carbon-11-methionine and fluorodeoxyglucose in non- Hodgkin’s lymphoma: a PET study. J Nucl Med 1991;32:1211–8.

38 Okada J, Yoshikawa K, Itami M, et al. Positron emission tomography using fluorine-18-fluorodeoxyglucose in malignant lymphoma: a comparison with proliferative activity. J Nucl Med 1992;33: 325–9.

39 Kostakoglu L, Leonard JP, Kuji I, et al. Comparison of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and Ga-67 scintigraphy in evaluation of lymphoma. Cancer 2002;94:879–88.

40 Wirth A, Seymour JF, Hicks RJ, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography, gallium-67 scintigraphy, and conventional staging for Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Med 2002;112:262–8.

41 Hutchings M, Eigtved AI, Specht L. PET-FDG in the clinical management of Hodgkin lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2004 Oct;52(1):19-32.

42 Lapela M, Leskinen S, Minn HR, et al. Increased glucose metabolism in untreated non-Hodgkin’s lymphoma: a study with positron emission tomography and fluorine-18-fluorodeoxyglucose. Blood. 1995;86:3522-3527.

43 Rodriguez M, Rehn S, Ahlström H, Sunolstrom C, Glimelius B. Predicting malignancy grade with PET in non-Hodgkin’s lymphoma. J Nucl Med. 1995;36:1790-1796.

44 Hoh CK, Gaspy J, Rosen P, et al. Whole body PET-FDG imaging for staging of Hodgkin’s disease and lymphoma. J Nucl Med. 1997;38:343-348.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15363464&query_hl=6&itool=pubmed_docsum

32

45 Moog F, Bangerter M, Diedrichs CG, et al. Lymphoma: role of whole-body 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose (FDG) PET in nodal staging. Radiology. 1997;203:795-800.

46 Carr R, Barrington SF, Madan B, et al. Detection of lymphoma in bone marrow by whole-body positron emission tomography. Blood. 1998;91:3340-3346.

47 Moog F, Bangerter M, Kotzerke J, Guhlmann A, Frickhofen N, Reske SN. 18-F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography as a new approach to detect lymphomatous bone marrow. J Clin Oncol. 1998;16:603-609.

48 de Wit M, Bumann D, Beyer W, Herbst K, Clausen M, Hossfeld DK. Whole-body positron emission tomography (PET) for diagnosis of residual mass in patients with lymphoma. Ann Oncol. 1997;8 Suppl 1:57-60.

49 Romer W, Hanauske AR, Ziegler S, et al. Positron emission tomography in non-Hodgkin’s lymphoma: assessment of chemotherapy with fluorodeoxyglucose. Blood. 1998;91:4464-4471.

50 Diretrizes metodológicas: elaboração de pareceres técnico-científicos. Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência e Tecnologia. – 3. ed., revisada e atualizada – Brasília, 2011.

51 Hoh CK, Glaspy J, Rosen P, et al. Whole-body FDG-PET imaging for staging of Hodgkin’s disease and lymphoma. J Nucl Med. 1997;38:343–348.

52 Remonnay R, Morelle M, Pommier P, Giammarile F, Carrère MO. Assessing short-term effects and costs at an early stage of innovation: the use of positron emission tomography on radiotherapy treatment decision making. Int J Technol Assess Healthcare. 2008;24(2):212-20.

53 Klose T, Leidl R, Buchmann I, Brambs HJ, Reske SN. Primary staging of lymphomas: cost-effectiveness of FDG-PET versus computed tomography. Eur J Nucl Med 2000; 27: 1457–1464.

54 Bradbury I, Bonell E, Boynton J, Cummins E, Facey K, Iqbal K, et al. Health Technology Assessment Report 2: Positron emission tomography (PET) imaging in cancer management. Glasgow: Health Technology Board for Scotland; 2002. No. 1903961319.

55 Strobel K, Schaefer NG, Renner C, Veilt-Haiback P, Husarik D, Koma AY, Hany TF. Cost-effective therapy remission assessment in lymphoma patients using 2-[fluorine-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography: is an

end of treatment exam necessary in all patients? Ann Oncol, 2007;18(4):658-64.

56 Cerci JJ, Trindade E, Pracchia LF, Pitella FA, Linardi CC, Soares Jr J, Delbeke D, Topfer LA, Cucherri V, Meneghetti JC. Cost effectiveness of positron emission tomography in patients with Hodgkin's lymphoma in unconfirmed complete remission or partial remission after first-line therapy. J Clin Oncol 2010;28(8):1415-21.

57 Cerci JJ, Trindade E, Buccheri V, Fanti S, Coutinho AM, Zanoni L, Linardi CC, Celli M, Delbeke D, Pracchia LF, Pitela FA, Soares J Jr, Zinzani PL, Meneghetti JC. Consistency of FDG-PET accuracy and cost-effectiveness in initial staging of patients with Hodgkin lymphoma across jurisdictions. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011 Aug;11(4):314-20.

58 Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, Mottaghy FM, Dietlein M, Guermazi A, et al: Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: Consensus recommendations of the Imaging Subcommittee of the International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;10:25:571-8.

59 Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, et al. Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hogdkin Lymphomas. J Clin Oncol 1999;1(4)7:1244-1253.

60 Moskowitz CH,Kewalramani T, Nimer SD, et al. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol 2004;124:645–52.

61 Smith SK, Mayer DK, Zimmerman S, Williams CS, Benecha H, Ganz PA, Edwards LJ, and Abernethy AP. Quality of Life Among Long-Term Survivors of Non-Hodgkin Lymphoma: A Follow-Up Study. J Clin Oncol 2013;31:272-279.

62 Bangerter M, Moog F, Buchmann I, Kotzerke J, Griesshammer M, Hafner M, et al. Whole-body 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography (FDG-PET) for accurate staging of Hodgkin's disease. Ann Oncol. 1998;9:1117-22.

63 Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Berthelsen AK, Keiding S, et al. Positron emission tomography with or without computed tomography in the primary staging of Hodgkin's lymphoma. Haematologica. 2006;91:482-9.

64 Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, et al. Wholebody positron emission

33

tomography using 18F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin's disease. Haematologica. 2001;86:266-73.

65 Weihrauch MR, Re D, Bischoff S, Dietlein M, Scheidhauer K, Krug B, et al. Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for initial staging of patients with Hodgkin's disease. Ann Hematol. 2002;81:20-5.

66 Menzel C, Döbert N, Mitrou P, Mose S, Diehl M, Berner U, et al. Positron emission tomography for the staging of Hodgkin's lymphoma - increasing the body of evidence in favor of the method. Acta Oncol. 2002;41:430-6.

67 Pracchia LF, Chaves AA, Cerci JJ, Soares Junior J, Meneghetti JC, Buccheri V. Metabolic test with fluorine-18-fluorodeoxyglucose in staging and detection of residual tumor or recurrence in Hodgkin lymphoma. Clinics. 2007;62:121-6.

68 Cerci JJ, Pracchia LF, Soares-Junior J, Linardi CCG, Meneghetti JC, Buccheri V. Positron emission tomography with 2-[18f]-Fluoro-2-Deoxy-d-Glucose for initial staging of hodgkin lymphoma: a single center experience in brazil. Clinics. 2009;64(6):491-8.

69 Moog F, Bangerter M, Diederichs CG, et al. Extranodal malignant lymphoma: detection with FDG PET versus CT. Radiology 1998; 206:475–481.

70 Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Persistent tumor 18F-FDG uptake after a few cycles of polychemotherapy is predictive of treatment failure in non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2000;85:613–618.

71 Poulou LS, Karianakis G, Ziakas PD. FDG PET scan strategies and long-term outcomes after first-line therapy in Hodgkin’s Disease. Eur J Radiol. 2008 Mar 12. [Epub ahead of print]

72 Jerusalem G, Hustinx R, Beguin Y, Fillet G. Evaluation of therapy for lymphoma. Semin Nucl Med 2005;35:186-96.

73 Isasi CR, Ping L, Blafoux D. A Metaanalysis of 18F-2-Deoxy-2-Fluoro-D-Glucose Positron Emission Tomography in the Staging and Restaging of Patients with Lymphoma. Cancer 2005;104(5):1066-1074.

74 Mikhaeel NG, Timothy AR, O’Doherty MJ, Hain S, Maisey MN. 18-FDG-PET as a prognostic indicator in the treatment of aggressive Non-Hodgkin’s lymphoma: comparison with CT. Leuk Lymphoma 2000; 39:543–553.

75 Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, et al. Thoracic positron emission tomography using 18Ffluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood 2001; 98:2930–2934.

76 Hutchings M, Loft A, Hansen M et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52–59.

77 Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian–Danish study. J Clin Oncol. 2007;25:3746–3752.

78 Cerci JJ,Pracchia LF, Linardi CCG et al. 18F-FDG PET After 2 Cycles of ABVD Predicts Event-Free Survival in Early and Advanced Hodgkin Lymphoma. J Nuc Med 2010; 51(9):1337-43.

79 Adams EJ, Almazán C, Mørland B, Bradbury B, King R, Rheinberger P. Joint project of the International Network of Agencies for Health Technology Assessment—Part 2: Managing the diffusion of positron emission tomography with health technology assessment. International Journal of Technology Assessment in Health Care, 22:2 (2006), 149–154.

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