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José Rodrigues (aura

Pesquisador Titular Emérit~ do Laboratório de Doenças Parasitárias (Medicina Tropical)

do Instituto Oswaldo Cruz, Fiocruz, Rio de Janeiro.

Especialista em Clínica Médica e Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Universidade de Londres.

Doutor e Livre-Docente em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Facu1dade de

Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Pós-Doutorado pelo Nationallnstitute of;tJealth (NIH), Estados Unidos.

Professor Emérito da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Membro Titular da Academia Nacional de Medicina e da Academia Brasileira de Ciências.Pesquisador 1 A do CNPq.

Membro da Ordem Nacional do Mérito Científico da Presidência da República do Brasilno grau de Comendador (2000) e Grã-Cruz (2008).

Segunda edição -Volume 2

Ampliada e Atualizada

Dinâmica das Doenças

Infecciosas e Parasitárias

*** ~& GUANABARA~~.A KOOGAN

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.Capa:

Renato de Mello.Editoração eletrônica: I lera--.Projeto gráfico: Editora Guanabara Koogan

.Ficha catalográfica

C893s2. ed.

Coura, José RodriguesDinâmica das doenças infecciosas e parasitárias I José Rodrigues Coura. -2. ed. -Rio deJaneiro: Guanabara Koogan, 2013.

ISBN 978-85-277-2249-0

1. Infecção -Sínteses, compêndios, etc. 2. Doenças transmissíveis -Sínteses, compêndios, etc.3. Doenças parasitárias -Sínteses, compêndios, etc.

CDD: 616.9CDU: 616.9

13-0747.

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Alexandre C. Linhares, Eliete C. Araujo e Maria Cleonice A. Justino

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~ ~ IntroduçãoQ,/o ( ---,--_! --~-

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Figura 164.1 Micrografia eletrônica dos rotavírus visualizados em es-pécime fecal de criança diarreica.

Os rotavirus representam a mais importante causa de gas-trenterite grave na infância, tanto nos países desenvolvidos

-como naqueles em desenvolvimento (Kapikian et ai., 2001).U\ O marcante impacto global da doença causada por esses

Ig agentes virais se traduz em pelo menos 125 milhões de episó-V" dios diarreicos a cada ano, daí resultando aproximadamente

~ 500.000 óbitos (Pa,rashar et ai., 2009). Convém assinalar que90% dessas ocorrências fatais incidem nas re~ões menosdesenvolvidas do planeta, estimando-se que os rotavírus seassociem a 20% de todos os óbitos associados a diarreia entrecrianças com idades inferiores a 5 anos (Parashar et ai., 2003;Parashar et ai., 2009).

Diante da magnitude global da doença causada pelos rota-vírus, prevalece o conceito de que o acesso a uma vacina eficazé o único recurso em perspectiva visando ao seu efetivo con-trole e à sua profilaxia (Linhares e Bresee, 2000; Parashar et ai.,2003). Registre-se que a incidência das gastrenterites por rota-vírus alcança índices similares se estabelecida uma compara-ção entre as regiões industrializadas e aquelas em desenvol-vimento. Assim, resultaria inexpressivo o impacto decorrenteda eventual implementação de medidas visando, por exemplo,ao saneamento básico e às práticas de higiene (De Zoysa eFeachem, 1985; Bresee et ai., 1999).

O grave cenário da morbimortalidade associada às gastren-terites por rotavírus justificou plenamente todo o esforço glo-bal com vistas ao advento de um imunizante eficaz, fato queculminou com o recente advento de duas vacinas licenciadas,RotaTeq e Rotarix (WHO, 2007). Com efeito, estima-se quedaí sobrevenha, em bases conservadoras, a prevenção de pelomenos 326.000 óbitos a cada ano (Miller e McCann, 2000).

..Breve histórico

a técnica de contraste negativo à microscopia eletrônica. Apresen<;:~ de nítida camada proteica dupla observada em suaconfor~ação estrutural levou à denominação subsequente deduovírus. Posteriormente se consagrou a terminologia deri-vada do latim, rotavírus, em alusão ao típico aspecto radiadoque exibem as partículas (Figura 164.1).

Cabe ressaltar, também, os achados primordiais deMiddleton et ai. (1974) em Toronto, Canadá, que detectaramos rotavírus a partir de biopsias e aspirados duodenais proce-didos em pacientes diarreicos.

No Brasil, o primeiro registro dos rotavírus associados aosquadros diarreicos infantis ocorreu no Pará, em 1976, a par-tir de investigações envolvendo pacientes sob tratamento emum ambulatório público de pediatria (Linhares et ai., 1977).Estudos subsequentes em outras regiões do país consubstan-ciaram a relevância que assumem esses agentes virais na gênesedas gastrenterites infantis agudas (Candeias et ai., 1978; Coiroet ai., 1983; Pereira et ai., 1983; Linhares, 1997).

A rigor, a descoberta dos rotavírus nos primórdios dadécada de 1970 representou um marco histórico ao introdu-zir os agentes vírais no até então obscuro cenário etiológicodas gastrenterites agudas; aliás, conquista alcançada com oadvento da microscopia eletrônica como "ferramenta" diag-nóstica (Flewett e Woode, 1978).

A descoberta dos rotavírus humanos/ocorreu em 1973,caracterizando-se como um evento fortuito. Bishop et ai.(1973), procedendo a estudos de natureza enzimática emseções ultrafinas da mucosa duodenal de crianças diarrei-cas, detectaram, à microscopia eletrônica (ME), considerávelnúmero de partículas virais no interior de vesículas citoplas-máticas dilatadas. Esses patógenos virais foram chamadosoriginalmente de orbivírus, uma vez que reservavam simila-ridade morfológica com integrantes de gênero antes identifi-cado (Kapikian et ai., 2001).

Flewett et ai. (1973), no Reino Unido, pesquisaram a asso-ciação desses agentes virais com quadros de gastrenterite agudana infância. Tais achados, diferentemente daqueles atribuídosa Ruth Bishop em Melbourne, Austrália, decorreram do exameprocedido em extratos fecais de crianças diarreicas, utilizando

Os rotavírus se constituem em um gênero distinto -oRotavirus -na família Reoviridae. As partículas comple-tas apresentam diâmetro de aproximadamente 75 nanôme-tros (nm), ou 100 nm se incluídas as projeções da superfícieviral. As partículas completas exibem uma estrutura icosaé-drica típica integrada por três camadas proteicas concêntri-cas: capsídeos externo e interno envolvendo o core viral; este,

..Agente etiológico

Rotaviroses 1899Capítulo 164

intimamente associado ao genoma de ácido ribonucleico,dupla "fità' (dsRNA), com 11 segmentos ou genes totalizando18.550 pares de bases (Figura 164.2). Cada um desses segmen-tos regula a síntese de uma determinada proteína viral (VP,viTal protein), à exceção do 112, associado a dois polipeptídiosdistintos (Kapikian et ai. In: Knipe et ai., 2001). Em conjunto,identificam-se 6 proteínas estruturais (VPl, VP2, VP3, VP4,VP6 e VP7) e 5 designadas não estruturais (NSP, non-structu-ral), quais sejam, NSPl, NSP2, NSP3, NSP4 e NSP5. As proteí-nas VP7 (uma giicoproteína ou antígeno G) e VP4 (sensível àprotease, P) constituem o capsídio externo e são reconhecidascomo indutoras de anticorpos neutralizantes. Ao todo, essacamada de localização mais externa consiste em 260 trímeros,representados pela VP7, e 60 dímeros (as proteínas VP4) queprotraem da superfície viral, constituindo as típicas projeçõesda partícula completa. Sabe-se que a VP4, uma vez sob cliva-gem por ação da tripsina pancreática, desdobra-se nos compo-nentes antigênicos VP5* e VP8*, subunidades proteicas asso-ciadas à virulência dos rotavírus, uma vez que desencadeiam oprocesso de penetraçã9 viral na célula (Konno et ai., 1993).

Entre as proteínas caracterizadas como não estruturais, porconseguinte, implicadas de maneira transitória na replic~çãoviral intracelular, destaca-se a NSP4 -produto do geli'e 10 -,cujo potencial enterotoxigênico desencadearia processo diar-reico secretório na vigência da infecção pelos rotavírus (Ballet ai., 1996; Estes, 2003). Tal propriedade biológica, até entãoapenas demonstrada em modelos experimentais murinos,suscita particular interesse nas estratégias visando à obtençãode uma vacina eficaz contra rotavírus (Linhares e Bresee, 2000;McCormacke Keam, 2009).

A classificação dos rotavírus em grupo, subgrupo e soro-tipo se condiciona a alguns determinantes antigênicos básicosde sua estrutura. A proteína VP6, componente dominante docapsídeo interno, medeia a definição de grupo e subgrupo.Presentemente são reconhecidos pelo menos 5 (talvez 7) gru-pos o~ espécies, segundo Van Regenmortel (2001), distribuí-dos entre os seres humanos e outros mamíferos, bem comoem aves: A, B, C, D, E, F e G. Admite-se que os rotavírus inte-grantes do grupo A, particularmente, reservam importân-cia epidemiológica, daí serem o foco central das estratégiasde vacinação implementadas até então (Cunliffe et ai., 2002;McCormack e Keam, 2009). A propósito, esse grupo comportaquatro variantes distintas (ou subgrupos), também mediadaspela natureza antigênica da VP6: I, 11, 1+11, não I e não 11.

A propriedade das proteínas VP7 (glicoproteína, produtodo segmento de dsRNA 7, 8 ou 9) e VP4 (sensível à protease,gene 4) quanto à indução de anticorpos neutralizantes justi-fica o critério binário então adotado com vistas à classificaçãodos rotavírus em diferentes sorotipos/genótipos (Estes, 2001).Quando se aplica tal dualidade às inúmeras amostras virais atéentão detectadas a partir do homem e dos animais, identifi-cam-se pelo menos 23 e 32 distintos tipos G e P, respectiva-mente (Matthinjnssens et aI., 2009; Solberg et ai., 2009). Essamultiplicidade se consubstancia, vale ressaltar, em modernastécnicas de sequenciamento dos génes virais mais relevan-tes, daí se configurando os citados múltiplos genótipos G e P.Aliás, a diferença da ordem de pelo menos 10 a 12% no tocanteà sequência de nucleotídios dos genes mais relevantes enseja adistinção entre os vários genótipos. Conquanto os genótipos Gem geral correspondam exatamente aos sorotipos homólogos-estes, caracterizados empregando-se procedimentos labo-ratoriais de neutralização ou anticorpos monoclonais -, talidentidade plena não se configura no tocante aos tipos P. Até opresente se definiu o sorotipo correlato de apenas 12 a 13 entreos 23 e 32 genótipos caracterizados. A nomenclatura vigenteaplicada à classificação binária das amostras de rotavírus com-preende, em sequência, as especificidades P [sorotipo (se dis-ponível) e genótipo entre colchetes] e G. Como exemplo, con-sidere-se amostra víral protótipo designada "Wà', de origemhumana, classificada como sorotipo PIA, genótipo (tambémP) 8 e tipo Gl; a nomenclatura desse rotavírus seria: PIA[8]Gl. Tendo por base recentes análises filogenéticas envolvendoos 11 genes, de vários rotavírus do grupo A, ora alguns investi-gadores prOP;õem um sistema de classificação que compreendaa totalidade.do espectro antigênico viral, ou seja, as proteínasVP1, VP2, VP3, VP4, VP6, VP7, NSPl, NSP2, NSP3, NSP4 eNSP5/6 (Matthijnssens et ai., 2008).

No que concerne à infecção humana, registrem-se pelomenos 12 genótipos/sorotipos G e 15 tipos P diferentes envol-vidos, daí se reconhecendo, até então, pelo menos três dÚzias dediferentes combinações. Não obstante o nítido potencial quantoà ampla diversidade antigênica e genotípica das proteínas VP4e VP7 entre os rotaVÍrus que infectam o homem, a maioria dasamostrasvirais exibe as seguíntes dualidades PeG: PIA[8]Gl (apredominante), PIB[4]G2, PIA[8]G3 e PIA[8]G4. Reveste-sede particular relevância no contexto da infecção humana aemergência, em escala global, dos tipos virais dotados da espe-cificidade G9, com proteína VP4 expressa por lA[8] ou 2A[6](Gentsch et aI., 1996; Hoshino e Kapikian, 2000; Ramachandranet aI., 2000). Também há relatos em escala crescente da circu-lação das amostras emergentes G12, com amplo potencial derearranjo genético, conquanto predominantemente associadoaos genótipos P[8] e P[6] (Rahman et aI., 2007).

Os rotavírus são dotados de um tropismo celular especí-fico, infectando primariamente os enterócitos diferenciados("maduros") que integram o topo das microvilosidades dointestino delgado, em particular o jejuno. Postula-se a exis-tência de vários receptores na membrana celular, aos quaisse acoplaria a subunidade proteica VP8*, esta, consequenteà clivagem da proteína VP4 por tripsina. Essa primeira etapamediaria a entrada do vírus no citoplasma, daí sobrevindo areplicação propriamente dita. Vários experimentos em ani-mais sustentam a função receptora de moléculas da super-fície celular como: gangliosídeos, glicoproteínas, galactose,ácido siálico e integrinas, entre outros (Ciarlet e Estes, 1999;Jolly et ai., 2000; López e Arias, 2003; 2004; Seo et ai., 2008).Uma vez no interior da célula, mercê do acoplamento a

Figura 164.2 Representação esquemática da partícula completa derotavírus.

1900 Parte 2 Parte Específica

Figura 164.3 Esquema simplificado dasprincipais etapas do processo de replica-ção intracelular dos rotavfrus.

receptores específicos ou da penetração direta no citoplasma,sobrevêm fases importantes ilustradas sequencialmente naFigura 164.3, culminando com lise celular e a eclosão daspartículas virais completas, ou seja, constituídas de trêscamadas proteicas.

.PatogeniaRecentes experimentos configuram a patogênese das infec-

ções por rotavírus como mais complexa do que originalmenteestabelecido, além de suscitar o possível envolvimento demúltiplos mecanismos fisiopatológicos (Figura 164.4) (Esteset ai., 2001; Kapikian et ai., 2001). Os rotavírus infectam pri-

mariamente enterócitos diferenciados apicais das vilosidadesdo intestino delgado, em particular aqueles que integram amucosa jejunal. O processo infeccioso ocorre no sentido cefa-locaudal, ao longo de 1 a 2 dias, evoluindo desde o segmentoproximal do intestino delgado até o íleo. Estudos histopatoló-gicos envolvendo modelos animais, bem como biopsias pro-cedidas em seres humanos, denotam o desenvolvimento dasseguintes lesões:

.Achatamento e atrofia das vilosidades

.Hiperplasia das criptas

.Dilatação mitocondrial

.Infiltração da lâmina própria com células mononucleares.

1901

Capítulo 764 Rotaviroses

Figura 164.4 Mecanismos fisiopatológicos propostos das gastrente-rites por rotavírus. ..'~

.Consequente efluxo (ou secreção) exacerbado(a) parao lúmen intestinal dos íons cIo reto (CI-) e da água(Figura 164.5).

As mais recentes descobertas configuram um terceiromecanismo no tocante à diarreia por rotavírus, qual seja, oenvolvimentodo sistema nervoso autônomo intestinal comoefetivo indutor"da secreção de líquidos e eletrólitos (Lundgrenet aI., 2000; Liindgren e Svenson, 2003). Sinteticamente, pos-tula-se que o enterócito infectado por rotavírus -ou pela ente-rotoxina NSP4 -produza citocinas, prostaglandinas e óxidonitroso, todos indutores de resposta inflamatória. Recentesestudos envolvendo modelos animais suscitam a hipótese deque as proteínas VP4 e NSPl também assumem importânciana patogenia da doença causada pelos rotavírus (Ward, 2004).Além do papel inerente a determinadas proteínas virais, res-

Tais eventos determinam a lise das células dotadas decapacidade absortiva e secretora, sustentando-se que daíadvenham fenômenos osmóticos desencadeantes do processodiarreico (Kapikian et al., 2001; Mavromichalis et al., 1977).Com efeito, a extensa lesão epitelial determinada pelos rota-vírus compromete a absorção de sais e água. A esses eventossobrepõe-se expressiva depressão no nível das dissacarida-ses, em particular a lactase, daí sobrevindo má absorção doscarboidratos presentes no lúmen intestinal. A diarreia -à luzdo proposto mecanismo osmótico clássico -representariao corolário clínico do conjunto de alterações fisiopatológi-cas precipitadas pelo dano intestinal (Kapikian et al., 2001;Kerzner et al., 1977). A resolução do quadro diarreico tende aestabelecer-se uma vez desencadeada a substituição gradativados enterócitos diferenciados sujeitos à lise por enteroblastosque "ascendem" das criptas.

Experimentos conduzidos há pouco mais de uma década,levados a efeito em modelo murino, ofereceram as primeiras(e surpreendentes) evidências quanto ao desenvolvimento doprocesso diarreico ocasionado pelos rotavírus sem a necessáriaconcomitância das lesões epiteliais detectáveis à luz da micros-copia óptica comum (KohIer et al., 1990). Tais achados pio~eirQsse consubstanciaram com investigações conduzidas em 1996, asquais denotaram nitidamente a propriedade enterotoxigênicada proteína não ~strutural NSP4 em camundongos (Ball et al.,1996; Morris et al., 1999). Sustenta-se que as células infectadaspor rotavírus segregam a proteína NSP4, daí sobrevindo intera-ção com receptores específicos da superfície de outras não infec-tadas. Recentes experimentos com a linhagem celular CaCo2(origem, carcinoma de cólon), demonstraram que a NSP4 ínte-rage com as integrinas <Xlj31 e a2j31, daí se configurando novosreceptores para essa enterotoxina viral (Seo et alo 2009). Esseevento primordial precipita uma série de mecanismos molecu-lares que culminam com diarreia caracterizada como secretora.Sequencialmente, tais mecanismos compreendem, em síntese:

.Desestabilização da membrana celular

.Aumento das concentrações intracelulares de íon cálcio(Ca++) oriundo do retículo endoplásmico

Figura 164.5 Representação esquemática simpli-ficada do proposto mecanismo secretor na diarreiapor rotavírus. Adaptada de Estes, 2003.

1902 Parte2 Parte Específica

salte-se o reconhecimento de receptores para algumas dessassubstâncias nos neurônios, daí resultando despolarização damembrana e aumento no efluxo dos fluidos e eletrólitos, umavez ativado o sistema nervoso entérico (Lundgren e Svensson,2001). Em termos gerais sustenta-se o concurso de múltiplosmecanismos na gênese do processo diarreico consequente àinfecção pelos rotavírus.

Recentes experimentos consubstanciaram o fato de quea infecção por rotavírus não se restringe aos enterócitos dasmicrovilosidades da mucosa do intestino delgado, hoje sereconhecendo claramente o potencial de disseminação viralsistêmica, ou seja a viremia (Blutt et ai., 2003; 2007; Chitambaret ai., 2008). Com efeito, o uso de técnicas sensíveis permitea detecção de vírions (partículas completas), antígeno oumesmo o seu ácido nucleico em soro, líquido cefalorraqui-diano, fígado, coração, pulmão e rins.

95% das crianças, por volta do seu terceiro ano de vida, já seinfectaram por rotavírus (Biritwun et aI., 1984; Kapikian et aI.,2001). Vários estudos demonstram que a ocorrência das infec-ções assintomáticas por rotavírus se situa em particular aolongo dos primeiros 3 a 4 meses de vida das crianças, sobre-vindo, a partir de então, os reconhecidos quadros tipicamentediarreicos (Huilan et aI., 1991; Kapikian et aI., 2001). A propó-sito, postula-se a existência de.pelo menos'3.qeterminantes docaráter em geral assintomático das infecções entre neonatos,como segue: -~, ' '

.Transferência passiva de anticorpos maternos

.Amostras virais naturalmente atenuadas

.Imaturidade anatomofisiológica intestinal (Gorzigliaet aI., 1986; Haffejee, 1991; Linhares et aI., 2002a).

Uma vez que exposições sucessivas aos rotavírus conferemimunidade crescente, denota-se mais expressiva incidência dadoença causada por esses enteropatógenos dos 6 meses aos2 anos de idade (Velázquez et aI., 1996).

Em termos globais, estimativas oriundas de múltiplasinvestigações nos âmbitos hospitalar e ~mbulatorial asso-ciam os rotavírus a 11 a 71 % (média, 33%) das gastrenteritesconfiguradas como clinicamente graves entre crianças comidades inferiores a 3 anos (Cook et aI., 1990). A par disso,acumulam-se dados indicativos de que esses enteropatóge-nos virais se associam a aproximadamente 40% das diarreiascaracterizadas como nosocomiais em enfermarias pediá-tricas (Gusmão et aI., 1995; Pacini et ai., 1987; Rodriguezet ai., 1983; Widdowson et ai., 2000).

Pelo men~ três extensas investigações conduzidas naAmérica Lati~a, Africa e Asia consubstanciam o expressivoimpacto da enfermidade causada pelos rotavírus. Estudosconduzidos por O'Ryan et ai. (2001), envolvendo três paísesda América do Sul, indicam que os rotavírus determinam 29a 39% dos quadros diarreicos infantis, no âmbito de consultó-rios médicos. Se consideradas as hospitalizações, esses autoresregistram taxas de prevalência que ascendem a 71 %. Steeleet ai. (2003), a partir do exame de 30.000 amostras fecais nocontinente africano, demonstraram que 20 a 40% das gas-trenterites infantis primariamente detectadas nos hospitais serelacionam com os rotavírus. Na Asia, o estabelecimento deextensa rede envolvendo 36 hospitais distribuídos em 9 paí-ses desse continente relacionou os rotavírus a 45% dos qua-dros diarreicos agudos entre crianças com idades inferiores a6 anos (Bresee et aI., 2004).

Com base nos raros estudos longitudinais conduzidos, osíndices relativos à incidência das gastrenterites leves ou mode-radas por rotavírus se situam entre 6 e 24%; com outros indi-cadores, registra-se 0,15 a 0,8 episódio diarreico por criança/ano (Bem et aI., 1992; De Zoysa e Feachem, 1985; Unhareset ai., 1989).

No tocante à oéorrência temporal é nítido padrão sazo-nal que assumem nos países de clima temperado, com maiorexpressão nos meses mais frios, ou seja, ao final do outono,inverno e primavera (Cook et ai., 1990; LeBaron et aI., 1990;Ryan et ai., 1996). Em contrapartida, tais picos de incidênciainexistem ou não se revelam tão marcantes nas zonas tropi-cais e subtropicais do planeta, onde as infecções por rotavírusocorrem ao longo de todo o ano (Cook et aI., 1990; Cunliffeet ai., 1998; Kapikian e Chanock, 2001; Bernstein, 2009).Recente meta-análise abrangendo 26 estudos em países tro-picais demonstrou que fatores climáticos locais como tempe-ratura média, precipitação pluviométrica e umidade relativa

.EpidemiologiaAo longo das 3 décadas que então sucedem a descoberta pio-

neira dos rotavírus, inúmeros estudos consubstanciaram a ocor-rência universal desses enteropatógenos, além de estabeleceremnitidamente o seu papel na gênese das gastrenterites mais graves,quais sejam, aquelas determinantes da desidratação. Não raro seatribui (em sen~do figurado) à doença causada por rotavírus ocaráter "democrático': pelo fato de tal condição mórbida acome-ter praticamente todas as crianças com idades até 2 a 3 anos, qual-quer que seja a raça ou condição socioeconômica envolvida. Umaspecto digno de nota no contexto da complexa epidemiologiadas infecções por rotavírus reside nos índices similares quanto àmorbidade, se comparados os países desenvolvidos àqueles emdesenvolvimento. No tocante aos indicadores de mortalidadeem um cenário pré-advento da vacina, o impacto da gastrente-rite infantil por rotavírus se revela sobremodo mais expressivonaquelas regiões menos desenvolvidas do planeta, refletíndo-seem aproximadamente um óbito a cada 250 nascidos vivos (Millere McCann, 2000; Molbak et aI., 2001; Parashar et aI., 2009). Paratanto concorrem, entre outros determinantes, as eventuais difi-culdades relativas ao acesso à terapia de reidratação, bem comoo número ainda expressivo de crianças desnutridas nas regiõesmais pobres do mundo. Estimativas formuladas por Parasharet ai. (2003), compreendendo estudos publicados de 1986 a 2000,oferecem resultados que bem denotam a relevância epidemio-lógica das gastrenterites por rotavírus em escala global. Assimse configura o sombrio cenário epidemiológico global associadoaos rotavírus em crianças com idades inferiores a 5 anos:

.Episódios requerendo apenas tratamento domiciliar,111 milhões ,

.Visitas a ambulatórios, 25 milhões.Hospitalizações, 2 milhões. Desse total emergem 352.000

a 592.000 óbitos (mediana, 440.000).

A dimensão anual desse impacto associado aos rotaví-rus não se altera significativamente à luz de estimativas maisrecentes estabelecidas pela Organização Mundial da Saúde(WHO, 2007), a saber:

.Gastrenterites agudas em geral, 114 milhões

.Visitas médicas, 2,5 milhões.Hospitalizações, 2,4 milhões.Óbitos, aproximadamente 527.000.

A par do notório caráter onipresente inerente à enfermi-dade registram-se estudos sorológicos indicativos de que


determinam mais efetivamente o padrão sazonal, conquantoem menor magnitude se comparados às regiões temperadas(Levy et ai., 2008).

A ampla dispersão dos rotavírus denota efetiva transmissãointer-humana facilitada pela reconhecida estabilidade dessesvírus no meio ambiente. Com efeito, sustenta -se que os rotavírusprimariamente se transmitem de pessoa a pessoa por via fecal-oral, conquanto haja evidências circunstanciais configurando apossível transmissão respiratória desses agentes virais, via for-mação de aerossóis. Estima-se a excreção de até um trilhão departículas virais infecciosas por mililitro de matéria fecal na faseaguda da doença (Kapikian et ai., 2001).

O advento dos anticorpos monoclonais com especificida-des para os diferentes sorotipos de rotavírus, bem como técni-cas fundamentadas na biologia molecular, imprimiram novadimensão à epidemiologia das infecções por rotavírus, con-ferindo-lhes maior complexidade ensejando a elucidação deaspectos até recentemente obscuros. No contexto global reve-la-se notória a expansão quanto à diversidade antigênica des-ses agentes virais, particularmente se consideradas as amostrascirculantes nos países, em desenvolvimento (Cunliffe et ai.,2002; Gentsch et ai., 1996; Ramachandran et ai., 2000; Santose Hoshino, 2005). Em conjunto, os rotavírus pertencentes aosgenótipos P[8]Gl, P[4]G2, P[8]G3 e P[8]G4 representamaproximadamente 90% das amostras circulantes nos países declima temperado, o primeiro deles quase que invariavelmentepredominando sobre os outros três. Múltiplas investigaçõesdenotam que, em geral, um determinado tipo prevalece ampla-mente sobre os demais durante 1 a 2 anos, emergindo a partirde então uma nova variedade antigênica dominante (IturrizaGómara et ai., 2003; Kapikian et ai., 2001). Na Asia, Africa eAmérica do Sul, a distribuição dos tipos circulantes de rotaví-rus assume padrão diverso daquele documentado nos paísesdesenvolvidos, observando-se, nesses continentes, mais ampladiversidade antigênica, assim como expressiva ocorrência desorotipos caracterizados como incomuns. Especificamente,cabe ressaltar: P[4]Gl e P[6]G9 (Argentina); P[3]Gl,P[6]Gl, P[6]G2, P[6]G3, P[6]G4, P[6]G9, P[8]G5, P[8]G9e P[8]GI0 (Brasil); P[4]Gl, P[4]G4 e P[6]Gl (Bangladesh);P[6]G2 (Guiné-Bissau); P[6]Gl, P[6]G9, P[II]G9 e P[II]GI0(fndia); P[6]G3 e P[6]G8 (Malaui);e P[6]G4 (Africa) (Gentschet ai., 2004; Mascarenhas e Linhares, 2005). Particularmenteintrigante se constitui a presente emergência de amostras comespecificidade antigênica G9 em vários países, fato que justi-fica a importância epidemiológica ora atribuída a esse soro-tipo, daí decorrendo implicações em potencial no tocante àsestratégias vacinais (Bányai et ai., 2004; Ramachandran et ai.,1998; Ramachandran et ai., 2000). Assinale-se a expansão.crescente do tipo G12, com especificidade P[8] ou 'P[6], daítambém decorrendo a necessidade de monitoramento con-tínuo e a longo prazo das amostras virais circulantes na eraque sucede a introdução em larga escala das vacinas contrarotavírus.

A multiplicidade antigênica leva à formulação de algumashipóteses no que concerne à evolução dos rotavírus oriundosdo homem, com possível reflexo no terreno epidemiológico:

.Mutações genéticas pontuais (point mutations)

.Rearranjos genômicos envolvendo rotavírus de origenshumana e animal

.As reconhecidamente raras situações de transmissãoentre espécies (Gentsch et ai., 2004; Iturriza Gómaraet aI.. 2003).

Já decorrem quase três décadas desde a primeira detecçãode rotavírus no Brasil em Belém, Pará (Unhares et aI., 1977;Unhares et ai., 1982; Unhares, 2000). Ao longo desse períodoinúmeros estudos se desenvolveram no país, bem denotando aimportância dos agentes virais em questão na gênese das gas-trenterites infantis agudas. Cabe registrar que a maioria dasinvestigações compreendeu crianças com idades inferiores a5 anos, particularmente as hospitalizadas e aquelas sob trata-mento em regime de ambulatório. Os índices de prevalênciadaí resultantes (4,5 a 66,0%) denotam a diversidade metodo-lógica e temporal que permeou os múltiplos estudos condu-zidos até então (Pereira et ai., 1993; Santos e Gouvea, 1997;Linhares, 2000; Linhares, 2004). Raras investigações longitu-dinais ocorreram no seio da comunidade, cabendo assinalarincidências médias de gastrenterites associadas aos rotavírusentre 0,2 e 1,3 episódio por criança ao ano (Guerrant et ai.,1983; Unhares et ai., 1989; Linhares et ai., 1994).

A distribuição temporal das infecções assume caracterís-ticas peculiares no Brasil, de vez que, nas áreas tropicais dasRegiões Norte e Nordeste não se observam picos quanto àincidência. Em contrapartida, nítido comportamento sazonalse delineia nos estados das Regiões Centro-Oeste, Sudeste eSul (Pereira et ai., 1993). Cabe assinalar que em Belém, Pará,não obstante os rotavírus ocorram ao longo de todo o ano,delineiam-se frequências mais expressivas naqueles mesessecos e corit,menores índices pluviométricos (Figura 164.6).

Uma ca~ácterística digna de nota na epidemiologia dasinfecções por rotavírus reside na multiplicidade dos sorotiposcirculantes em várias regiões, destacando-se nitidamente aocorrência das amostras caracterizadas -sob o enfoque global-como incomuns ou atípicas. Inúmeros relatos registram aidentificação de rotavírus com especificidades antigênicas dostipos Gl, G2, G3 e G4, o primeiro representando, em média,40% das amostras caracterizadas. Por outro lado, registre-se adetecção, em vários estados, de tipos não usuais como G5, G8 eGI0, em frequências de até 25% entre as amostras caracteriza-das. (Araujo et ai., 2001; Cardoso et ai., 2001; Costa et ai., 2004;Gouvea et ai., 1994; Gouvea e Santos, 1999; Leite et ai., 1996;Unhares et ai., 1988; Mascarenhas et ai., 1998; Mascarenhaset ai., 2002; Santos et ai., 2001; Stewien et ai., 1994; Timenetskyet ai., 1994; Timenetsky et ai., 1997). Assume particular rele-vância epidemiológica nesse contexto a recente emergênciados rotavírus dotados da especificidade G9, refletindo umatendência global. Demonstrou-se elevada prevalência dogenótipo G2P[4] (cerca de 75% das amostras) nos primeirosanos que sucederam a introdução em caráter universal davacina contra rotavírus no Brasil, fato que suscitou hipótesequanto à possível pressão seletiva exercida pelo imunizante(Leite et ai., 2008; Nakagomi et ai., 2008). Em contrapartida,acumulam-se nítidas evidências quanto ao padrão de ocorrên-cia cíclica desse genótipo específico, particularmente se con-siderada recente revisão sobre a dinâmica de flutuação dessetipo ao longo de 26 anos (Oliveira et ai., 2008) (Figura 164.7),Investigações sobre as gastrenterites agudas entre neonatoshospitalizados na cidade de Belém, Pará, sustentaram o con-ceito quanto à natureza aparentemente avirulenta dos rotaví-rus com especificidade genotípica P [ 6], estando, nessa situaçãoespecífica, amostras predominantemente classificadas comoG2 (Unhares et ai., 2002a).

...Breves notas sobre a epidemiologiadas infecções por rotavírus no Brasil

Parte Específica1904 Parte 2

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Figura 164.6 Distribuição mensal das gas-trenterites por rotavírus durante teste comuma vacina em Belém, Pará, Brasil. Adaptadade Unhares et 01., 1996.

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1990

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1991

Mês e ano

JFMAMJJA

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Dados acerca do impacto das rotaviroses no Brasil, emcenário precedente ao advento da vacinação universal, funda-mentam-se em estimativas relativamente conservadoras, nãoraro inferidas a partir de estatísticas oficiais. Avaliações ini-ciais quantificaram em pelo menos 88.000 as hospitalizaçõescausadas por rotavírus entre crianças com idades inferiores a5 anos, a cad,ano, daí advindo o mínimo de 1.700 a 2.000 óbi-tos (Linhare$";.et ai., 2000). No tocante à mortalidade por rota-vírus, análises mais precisas configuram maior impacto que oanteriormente dimensionado, refletido em mais de 3.000 óbitosa cada ano (Constenla et ai., 2008). Recentes análises indicaramuma redução de 48% (Figura 164.8) nas hospitalizações por gas-trenterite aguda entre crianças com idades inferiores a 1 ano,uma vez comparada a média dos índices que prevaleciam em1998 a 2005 àquele durante 2007 (pós-introdução da vacina nosetor público) (Lanzieri et ai., 2010). A Secretaria de Vigilânciaem Saúde do Ministério da Saúde estabeleceu uma rede nacio-nal dirigida à vigilância das gastrenterites por rotavírus, a partirda qual se consolidarão indicadores representativos do impacto

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Figura 164.7 Dinâmica da ocorrência temporal dos tipos de rotavíruscirculantes em Belém, Pará, durante 26 anos (1982-2007). A, Vigilâncianacional; 8, Estudo longitudinal; C, Estudo em hospital; D, Teste com a

RRV-TV; E, Infecção nosocomial/comunidade; F,lnfecção neonatal; G,Estudo em São Luís; H, Vigilância em hospital; I, Rota-O06, fase 11 coma Rotarix; J, Rota-203, vigilância pré-ensaio; K. Surto em Rio Branco;L, Estudo Salobo; M, Rede nacional de vigiltJncia.Vacina contra rotavírus introduzida no setor público em março de 2006.

Figura 164.8 Tendência temporal de hospitaliza-ções por gastrenterite, de acordo com a idade, Brasil,

1998-2007.Fonte: Datasus, Brasil -Estudo 112368

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associado à enfermidade. Paraescala nacional, procedimentospadronizados estabelecidos emOrganização Mundial da Saúde

induz resposta imune de caráter predominantemente homo-típico, com a mediação de tal imunidade pelos anticorposdirigidos às proteínas VP7 e VP4 do tipo infectante. Os pro-cessos infecciosos subsequentes (reinfecções) resultariam emimunidade de espectro mais abrangente, aparecendo o fenô-meno da proteção cruzada ou heterotípica (Arias et aZ., 1994;Gema et aZ., 1990; Ward et aZ., 1996). Tais observações sus-tentam algumas das estratégias atuais visando à obtenção deuma vacina contra rotavírus, particularmente aquelas que sevalem de preparações monovalentes envolyendo vírus de ori-gem humana (De Vos et ai., 2004). O estímulo propiciado pelavacina assumiria o papel de uma "reinfecção induzidà: daídecorrendo resposta imune ampla e notoriamente limitantedos quadros diarreicos dotados de maior gravidade. Com orecente advento do caráter enterotóxico atribuído à NSP4,acrescem-se aos determinantes da resposta imune os anticor-pos específicos para essa proteína não estrutural dos rotavírus(Ball et ai., 1996).

Os estudos acerca do papel da imunidade mediada porcélulas nas infecções por rotavírus ainda são limitados, amaioria deles restrita a experimentos envolvendo o modeloanimal murino (Offit, 1996; Offit e Dúdzik, 1988). Ora seaceita como plausível a hipótese de que os linfócitos citotó-xicos T CD8+ e CD4+ do trato gastrintestinal med~ariam, emessência, a resolução do processo infeccioso, cabendo o caráterprotetor propriamente dito aos anticorpos específicos (Francoet ai., 1996; Franco e Greenberg, 1995). Além da imunidade denatureza celular, há observações ainda controversas, tambémconferindo ,à produção das toxinas antivirais interferona gamae fator de ~,crose tumoral alfa potencial protetor em face dasinfecções PQr rotavírus (Ramsey et ai., 1993; Ward, 1996).

Uma vez que a maioria das infecções por rotavírus nos pri-meiros meses de vida assume caráter assintomático, admite-sehaver imunidade passiva consequente à transferência dos anti-corpos maternos, quer através da placenta, quer via secreçãoláctea (Linhares et ai., 1989; Matsui et ai., 1989; Offit e Clark,1985). Não obstante as controvérsias concernentes ao possí-vel papel protetor do aleitamento natural, evidências indicamque elevados níveis de anticorpos neutralizantes no colostromaterno resultam em infecções neonatais menos frequentes(Zheng et ai., 1991). A par das propriedades inerentes às imu-noglobulinas específicas contidas na secreção láctea, susten-ta-se que fatores não imunes, como certas glicoproteínas, con-correm para o potencial protetor atribuído ao leite humano(Newburg et ai., 1998j YoIken et ai., 1992). Cabe ainda regis-trar, no âmbito da proposta imunidade passiva, mecanismoestabelecendo que a IgG materna transferida em expressivaquantidade ao lúmen intestinal do recém-nascido incorre naneutralização viral, via fenômeno de transcitose, antes que seestabeleça o processo infeccioso no enterócito (Ward, 1996).Clemens et ai. (1993), em Bangladesh, obtiveram dados derelevância epidemiológica singular ao demonstrarem que,em crianças alimentadas exclusivamente ao seio materno,"adiam-se" literalmente as infecções por rotavírus do primeiropara o segundo ano de vida.

.Quadro clínicoAntes de a doença se instalar há um breve período de incuba-

ção (em geral 1 a 3 dias), configurando espectro cuja amplitudeabrange desde as formas subclínicas até a gastrenterite grave,eventualmente fatal como decorrência da desidratação que seinstala (Kapikian et ai., 2001; Raebel, 1999). As formas assinto-

.ImunidadeAinda precisam ser elucidados os mecanismos determinan-

tes da resposta imune nas infecções por rotavírus, não obstanteos vários estudos envolvendo modelos animais e o própriohomem. Ainda persistem obscuros os efetivos indicadores deproteção embora haja crescentes evidências, na esfera clínica,conferindo papel protetor aos anticorpos sistêmicos ou àquelesproduzidos na mucosa intestinal (locais), bem como à imuni-dade mediada por células (Offit, 1996; Kapikian et aI., 2001).Alguns estudos prospectivos demonstram que a infecção natu-ral protege contra ulterior doença resultante das eventuais rein-fecções, daí o primeiro episódio diarreico por rotavírus em geralse caracterizar como mais grave do ponto de vista clínico (Bhanet aI., 1993; Bishop et aI., 1983; Velazquez et aI., 1996; Ward,1996). A par disso, tais observações denotam o caráter protetortransitório e/ou incompleto inerente à infecção natural. ..

Investigações compreendendo modelos animais e'experi-mentos in vitro revelam que imunoglobulinas séricas [classeG (IgG) ou A] e anticorpos neutralizantes parecem exercerpapel protetor contra a rotavirose, particularmente se especí-ficas para as proteínas VP4 e VP7 (Greenberg, 2004; Hoshinoet aI., 1988; Ward et aI., 1996). Sustenta-se que as elevadas con-centrações sistêmicas desses anticorpos resultam em exsuda-ção para a mucosa intestinal, potencializandoo citado caráterprotetor (Jiang et aI., 2002). Merece particular ênfase o poten-cial imunogênico inerente à proteína viral VP6, admitindo-seque os anticorpos para esse determinante antigênico -pre-sentes nas secreções entéricas -a rigor refletem o potencialneutralizante da IgA na mucosa do intestino delgado (Offitet aI., 1986; Ward et aI., 1996). Há evidências atribuindo à IgAproduzida por linfócitos B diferenciados presentes na lâminaprópria intestinal papel determinante na proteção diante dasinfecções sintomáticas por rotavírus (Coulson et aI., 1992;Kapikian et aI., 2001; Matson et aI., 1993). Uma vez que a pro-dução da IgA presente na mucosa intestinal reserva caráterfugaz, a consequente função protetora mediada por essa classede imunoglobulinas também se caracteriza como transitória.Investigadores na Austrália e nos EUA associaram níveis detec-táveis de IgA fecal contra rotavírus a sensível redução na taxade infecções sintomáticas causadas por esses enteropatógenos(Coulson et aI., 1992; Matson et aI., 1993). A IgA sérica espe-cífica para rotavírus em essência reflete os níveis dessa imuno-globulina presentes no lúmen intestinal, devido ao fenômenoda transudação. Ainda na imunidade se descreve mecanismode interação no interior dos próprios enterócitos da mucosaintestinal, envolvendo IgA específica para a VP6 viral compartículas (ainda) incompletas que são agregadas por essesanticorpos no complexo designado viroplasma (Desselberger,1998). Recentemente se atribuiu a essa IgA não neutralizantecontra a proteina conservada VP6 o papel de mediadora adi-cional na proteção (Corthesy et aI., 2006). Tal mecanismoaparentemente refletiria um efeito antiviral intracelular dessaimunoglobulina durante o processo de transcitose.

Persistem controvérsias quanto à imunidade sorotipo-es-pecífica na infecção natural por rotavírus. O conceito vigentesustenta que a infecção primária por ess~s agentes virais (quera natural, quer aquela induzida por vacinas experimentais)

tanto

ora se implementam, emepidemiológicos e laboratoriais

protocolo genérico da própria(Bresee et aI., 2002).


máticas ocorrem com relativa frequência entre neonatos, lac-tentes com idades inferiores a 3 meses e adultos (Champsauret aI., 1984; Cravioto et aI., 1990; Linhares et aI., 1989, Linhareset aI., 2002a; Schorling et aI., 1990; WHO, 2007). Em sua apre-sentação clássica, o quadro clínico instala-se abruptamente,caracterizando-se como manifestações primárias os vômitose a febre, daí sobrevindo diarreia aquosa profusa não sangui-nolenta (Linhares et aI., 1983; Rodriguez et aI., 1977; Steinhoff,1980; Gray et aI., 2008; Wildi-Runge et aI., 2009). A diarreiaem geral persiste por 3 a 8 dias, com emissão de fezes "em jato",de aspecto gorduroso, coloração amarelo-esverdeada e odorcaracterístico (Poulton e Tarlow, 1987; Gray et aI., 2008). Aexcreção viral precede o início da doença propriamente dita,alcança um pico entre 72 e 96 h subsequentes à emergência dossintomas, podendo se estender ao longo de 10 dias, ultrapas-sando até mesmo a resolução clínica (Staat et aI., 2002; WHO,2007; Gray et aI., 2008). A presença de muco no conteúdo fecalse registra em aproximadamente 25% dos casos (Mc Cormack,1982), sendo rara a associação com sangue, o que suscita ahipótese da concomitância de infecção com enteropatóge-nos bacterianos e/ou parasitários (WHO, 2007), acarretandoagravamento do quadro clínico apresentado, conformec estu-dos conduzidos por Chow et aI. (2009). Os vômitos assumemparticular relevância no contexto clínico, com diversos estu-dos demonstrando maior coexistência de vômito e diarreiaem gastrenterites por rotavírus comparadas àqueles quadrosintestinais de outras etiologias (Kim et aI., 2005; Coffin et aI..2006; Staat et aI., 2002). A par disso, seu surgimento pode pre-ceder o quadro diarreiéo e apresentar-se de caráter incoercí-vel, dificultando a reidratação oral. O mecanismo pelo qual osrotavírus causam vômitos permanece desconhecido. Em gerala febre assume caráter moderado, admitindo-se, contudo, queocorra hipertermia pronunciada (temperatura axilar?; 39,0°C)em pelo menos 30% das crianças acometidas de gastrenteritecausada por rotavírus (Rodriguez et aI., 1977). Tanto os vômi-tos como a febre persistem, em geral, por 24 a 48 h, enquantoa diarreia não raro se prolonga até 1 semana após o inícioda sintomatologia, exceto em situações de intolerância à lac-tose, nas quais o quadro diarreico pode prolongar-se devidoà extensa lesão no epitélio intestinal causada pelos rotavírus.Investigações conduzi das por Staat et aI. (2002) ofereceramdados relevantes à luz de correlação existente entre intensidadeda excreção viral e ocorrência da tríade sintomática clássica[vômitos (V), febre (F) e diarreia (D)]. Com efeito, tais inves-tigadores demonstraram -em um contingente de 234 criançascom gastrenterite por rotavírus -que a detecção desses ente-ropatógenos ocorria mais frequentemente (56%) entre aquelascom as três manifestações clinicas (V, D e F) registradas nocurso da doença. Por outro lado, registraram-se fre<tuênciasinferiores quanto à excreção viral se dois sintomas/sinais ocor-riam no mesmo indivíduo, a saber: 38% (D, V), 19% (D, F) e13% (V; F). Os indices mínimos, por sua vez, associaram-se àssituações em que apenas um sintoma/sinal ocorria de modoisolado no mesmo paciente, como segue: 3% (D), 11% (V) e6% (F). Em conjunto, tais observações suscitam a hipótese deque o espectro clínico na doença por rotavírus guarda relaçãodireta com a intensidade da excreção viral. Além do quadroclínico clássico, caracterizado por vômitos, diarreia e febre, emmenor frequência observam-se cólicas abdominais e manifes-tações respiratórias; estas, ocasionalmente envolvendo otitemédia e quadro pneumônico. O processo como um todo nãoraro culmina com desidratação isotôrnca, cuja intensidadeem geral varia de leve a grave, graças à acessibilidade à tera-

pia de reidratação (Mc Cormack et ai., 1982; Pickering, 1985;Rodriguez et ai., 1977; WHO, 2007; ACIP/CDC, 2009).

Alguns autores relacionam as infecções por rotavírus comprocessos mórbidos atípicos como: encefalites (Yoshida et ai.,1995; Barnes e Bishop, 1997), doença de Kawasaki (Matsunoet ai., 1983), exantema súbito (Saitoh et ai., 1981), intussus-cepção (Konno et ai., 1977; Mulcahy et ai., 1982; Nicolas et ai.,1982), hepatite transitória (Oishi et ai., 199.1); morte súbita(Yolken e Murphy, 1982), pneumonia (Santosham et ai., 1983),laringite aguda (Nigro e Mindulla, 198~), enterocolite necroti-zante (Mogilner et ai., 1983), púrpura trombocitopênica imune(Siddiqui e Chitlur, 2010), pancreatite aguda (Kumagai et ai.,2009), apendicite (Alder et ai., 2009) e miocardite e pneumo-nite (Grech et ai., 2001); não obstante prevaleça, na maioria doscasos, o caráter circunstancial da associação. A multiplicidadedessas condições mórbidas confere suporte a recentes acha-dos oriundos de experimentos envolvendo modelos animais,a partir dos quais se demonstrou nítida viremia nas infecçõespor rotavírus (Blutt et ai., 2003; 2007). Recentes relatos ques-tionam acerca da real natureza patogênica dos rotavírus notocante ao sistema nervoso central, postulando-se a sua even-tual condição de mero contaminante ou õ simples transportedo ácido nucleico viral via linfócitos (Lynch et ai., 2001).

Estudos indicam que a doença causada por rotavírus nãose manifesta de maneira mais grave entre crianças infecta-das com o HIV, tampouco incorre em excreção prolongada(Cunliffe et ai., 2001).

Do ponto de vista laboratorial, alguns achados merecemdestaque. A densidade urinária apresenta-se geralmente ele-vada, refletindo o estado de desidratação. Acidose metabólicaleve ou com~nsada também se revela uma condição comum.Raramente se denota elevação na taxa de leucócitos; entretanto,por meio da coloração de Wright, observa-se leucocitose fecalem até 30% dos casos (Rodriguez et ai., 1977; Steinhoff, 1980).

.Diagnóstico diferencial° principal diagnóstico diferencial das gastrenterites cau-

sadas por rotavírus compreende quadros diarreicos de origembacteriana, principalmente aqueles causados por Escherichiacoli enterotoxigênica, a qual se associa a evolução clínica indis-tinta das rotaviroses. Dentre os agentes virais causadores dequadros diarreicos agudos há que se considerar a possibilidadeda infecção por norovírus, sapovírus, astrovírus e adenovírusentérico. Recentes est.udos apontam maior prevalência dosnorovírus em detrimento dos demais agentes, com apresen-tação clínica muito semelhante à observada em gastrenteritespor rotavírus (Junquera et ai., 2009; Akan et ai., 2009; Wildi-Runge et ai., 2009). Parasitoses intestinais como giardíase,amebíase e quadros de alergia ou intolerância alimentarestambém devem ser considerados (WHO, 2007).

.Tratamento

ReidrataçãoNo tocante ao tratamento das gastrenterites por rotavírus,

cabe destacar que o objetivo primário é a reposição dos flui-dos e eletrólitos, cuja acentuada perda se processa via episó-dios de vômitos e diarreia. Aliás, depreende-se que na quasetotalidade das situações de diarreia, inobstante a natureza daetiologia infecciosa, a reidratação, preferencialmente por viaoral, representa tratamento básico, mesmo na vigência devômitos (Blacklow e Greenberg, 1991; Bezerra et aI., 1992).

1907Capítulo 164 Rotaviroses

de peso durante a diarreia. O aumento da ingesta de líquidosdiversos não substitui a alimentação da criança. Fórmulaslácteas especiais só são indicadas nos casos de intolerância àlactose, que eventualmente pode ocorrer após 10 a 14 dias doinício da infecção, sendo necessário o uso de fórmulas isentasdesse dissacarídio.

A ampla difusão desse procedimento terapêutico se refleteem progressivo declínio -ao longo dos anos -nas taxas demorbidade e mortalidade (Santosham e Greenough, 1991).Múltiplas formulações visando à terapia de reidratação oral(TRO) têm se constituído em objeto de estudo, quase queinvariavelmente oferecendo resultados satisfatórios quantoà eficácia (Bass, 2003). A fórmula padrão preconizada pelaOMS assim se compõe: sódio, 90 mEq/ f.; cloretos, 80 mEq/ f.;potássio, 20 mEq/ f; citrato, 10 mEq/ f.; e glicose, 111 mEq/ f.. Asolução como um todo alcança 310 mOsm/ f.. Recentemente sedemonstrou que uma preparação alternativa, contendo níveisde sódio inferiores àqueles da referida fórmula padrão, resultamais eficaz no tratamento das diarreias agudas. Tal solução,caracterizada como TRO de baixa osmolaridade, contém:sódio (75 mEq/f.), cloretos (65 mEq/f.), potássio (20 mEq/f.),citrato (10 mEq/f.) e glicose (75 mEq/f), resultando em 245mOsm/ f. na totalidade. Essa nova composição promove umaredução na duração da diarreia e diminuição no volume dasfezes, além do restabelecimento do equilíbrio hidreletrolítico,determinando assim menor necessidade de reposição intra-venosa de fluidos, em relação à utilizada anteriormente. Oacréscimo de solutos orgânicos, por exemplo, amiQoácidos, àcitada fórmula padrão não resulta em eficácia superior àquelaobtida com a preparação original; a par disso, as tentativas desubstituir glicose por sacarose não ofereceram resultados van-tajosos (Black et ai., 1981; Bhan, 1994). Em geral se administraa TRO com copos, "mamadeiras" para as crianças que as usamhabitualmente, xícaras, colheres ou, em situações especiais,sonda nasogástrica. A administração lenta da solução emgeral minimiza a frequência dos vômitos, tendendo a corrigirsatisfatoriamente o desequilíbrio hidreletrolítico no curso dasprimeiras 4 h de tratamento. Como recomendação simples eprática indica-se, para criança pesando 10 kg, por exemplo,uma colher das de chá a cada minuto. Uma vez caracterizadaclinicamente a reidratação, administra-se a TRO apenas apóscada evacuação, com o intuito precípuo de repor as perdashídricas e eletrolíticas, até que se resolva o quadro diarreicoem curso (Bass, 2003).

A reidratação por via parenteral apenas se justifica nas gas-trenterites por rotavírus mais graves, mormente na vigênciada hipovolemia, estado de choque, coma ou acentuada debili-dade que inviabilize o uso da TRO. Crianças com perdas líqui-das que extrapolem os 10 mf./kg de peso/h, vômitos incoer-cíveis, estomatite extensa, íleo paralítico ou má absorção daglicose, por exemplo, são "candidatas" à terapia intravenosa(Sack et ai., 1981). Em tais circunstâncias se estabelece admi-nistração parenteral rápida, compreendendo 20 a 50 mf/kgde soluções isotônicas (até 100 mf/kg nos casos extremos),incluindo o soro fisiológico ou o próprio lactato de Ringer,composto de: íon sódio, 130 mEq/ f.; potássio 4 mEq/ f; cloreto,109 mEq/f.; e bicarbonato (HCO3--), 28 mEq/f.. Excluídas essassituações (raras nas gastrenterites por rotavírus), preconiza-seo uso sistemático da TRO segundo as especificações clássicas(Santosham et ai., 1982; Bass, 2003).

.Sais de zinco ' ~

Durante o processo diarreico há perda maior de zinco,cuja deficiência tem sido relafãda em crianças de países emdesenvolvimento na América Latina, Africa, Oriente Médioe Sul Asiático. Este micronutriente é essencial para o fun-cionamento adequado do metabolismo, crescimento e sis-tema imunológico, além de componente central de váriasmetaloenzimas no organismo que participam da síntese deoutras enzimas. Diversos estudos têm demonstrado que asuplementação de zinco durante o episódio diarreico reduza duração, a gravidade e a incidência de diarreia nos 2 a3 meses seguintes à terapia, além de incrementar o apetite. AOMS passou a recomendar formalmente a administração dezinco, na dose de 10 a 20 mg/ dia, sob a forma de sais solúveisem água (acetato, sulfato, gliconato) durante 10 a 14 dias tãologo se inicie o processo diarreico, mantendo a medicaçãomesmo que a diarreia cesse (WHO, 2005). Esses sais de zincoapresentam sabor metálico, tendo sido utilizados como indu-tores de vômito até o início do século 20. Para administrar alactentes e crianças jovens é essencial que este gosto metálicoseja ,mascarado. Até o momento, nenhum evento adversofoi r~acionado com a administração dos sais de zinco, quedeve:m ser armazenados em local fresco, em temperaturainferIor a 30°C e ao abrigo da luz, por período não superiora 2 anos. Lactentes abaixo de 6 meses de idade devem rece-ber 10 mg/ dia de zinco e acima dessa idade 20 mg/ dia. Ossuplementos nutricionais contendo zinco devem ser formu-lados sob a apresentação de tabletes contendo 10 ou 20 mgde zinco, ou de xarope na concentração de 10 mg/5 mR ou20 mg/5 mi. O tablete deve ser administrado dissolvido empequena quantidade de leite materno ordenhado, soro oralou água limpa.

Vários outros tratamentos são configurados como alterna-tivos (ou complementares) à reidratação propriamente dita,embora ainda careçam de solidez os seus indicadores de efi-cácia. Adiante são descritos, muito sinteticamente, alguns dospropostos recu.rsos terapêuticos adicionais, objeto de experi-mentos no curso das gastrenterites por rotavirus.

.Soluções com base em arroz (mucilagens)

.AlimentaçãoA alimentação habitual da criança deve ser formalmente

mantida, respeitando sua aceitação e fracionando mais as por-ções. Caso a criança esteja sendo amamentada ao seio deve-setentar aumentar a frequência das mamadas. Manter a criançaalimentada assegura que esta receba os nutrientes necessáriosao seu crescimento e desenvolvimento, prevenindo a perda

.Vitamina A

Sabe-se que a vitamina A, administrada em caráter profilá-tico nas áreas onde prevalece a deficiência específica entre ascrianças, determina sensível redução nas taxas de morbidade!mortalidade associadas à diarreia aguda e aos quadros respira-tórios (Rahman, 2001).

Tais fórmulas, comparadas à TRO clássica, aparentementepromovem redução mais acentuada quanto ao volume das eva-cuações durante as primeiras 6 h da doença, o que permitiriamaior retenção de fluidos e eletrólitos (Gore et ai., 1992). Talefeito não persiste após as 12 h iniciais da terapia, o que confereinexpressivo valor prático ao procedimento em questão.

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gastrenterites por rotavírus, embora os resultados como umtodo não denotem consistência (Bass, 2003). Singular interessetêm os testes indicando a eficácia das imunoglobulinas obti-das da gema dos ovos de galinhas imunizadas com rotavírus;sustenta-se que esses anticorpos, administrados por via oral,reduzem o tempo da doença em modelos murinos e boVinos(Ebina et ai., 1990; Kuroki et ai., 1997).

.ProbióticosOs probióticos se constituem em culturas vivas de bactérias

não patogênicas, geralmente administradas com fins terapêu-ticos ou mesmo profiláticos. Em geral esses microrganismosnão colonizam de modo estável o intestino, daí a necessidadede sua administração contínua. Há evidências sustentando apropriedade desses produtos quanto ao estímulo da respostaimune local à conta de IgA específica para rotavírus (Majamaaet ai., 1995). Os estudos até então levados a efeito se restringemaos países desenvolvidos, a maioria compreendendo o uso doLactobacillus casei GG, cuja administração sob o regime deduas doses diárias por 5 dias, após o soro oral, parece reser-var potencial terapêutico (Isolauri et ai., 1994; Guarino et ai.,1997; Shornikova et ai., 1997; Guandalini et ai., 2000). Recenteanálise com esses lactobacilos mostrou o potencial terapêu-tico de tais probióticos; entretanto, o impacto não se revelouexpressivo no tocante à duração da diarreia propriamente dita(Van Niel et ai., 2002). Sustenta-se que os probióticos compe-tem com bactérias intestinais produtoras de urease, cuja exces-siva multiplicação parece suceder a fase osmótica das diarreiascausadas pelos rotavírus; aí residiria, essencialmen\e, Q seumecanismo de ação (Marteau, 2001). ...

.RacecadotrilEsse composto representa wna nova classe de medicação anti-

diarreica capaz de inibir a degradação das encefalinas endóge-nas, caracterizando-se como wna promissora terapia adjuvanteà reposição hídrica e eletrolitica. Estudos preliminares envol-vendo crianças e adultos resultaram na ausência de manifesta-ções neurológicas e vômitos. Nas gastrenterites por rotavírus,especificamente, observa-se significativa redução na frequênciadas evacuações, bem como nítido impacto na duração da diar-reia (Salazar-Lindo et aI., 2000). A importância desse produtose consubstancia face ao mecanismo neuronal das diarreias porrotavírus recentemente descrito (Lundgre.n et aI., 2000).

.NitazoxanidaA nitazoxanida é um novo nitrotiazólico com amplo espec-

tro de ação e eficácia comprovada contra infecções causadastanto por protozoários quanto por helmintos, tendo o seuuso aprovado pela FDA (Food and Drug Administration -EUA) no tratamento de crianças com diarreia causada porCryptospor-idium e Giardia lamblia. Estudos clínicos do tipoduplo-ceg~ randomizados e controlados têm avaliado a açãoantiviral da nitazoxanida no tratamento da gastrenterite cau-sada por rotavírus. Em 2006 foi publicado por Rossignol etai. o primeiro trabalho avaliando a eficácia da nitazoxanidano tratamento de rotaviroses em pacientes acima de 12 anos,evidenciando redução significativa na duração da diarreia.Mais recentemente, em 2008, Teran et ai. avaliaram a eficá-cia da nitazoxanida em 90 crianças com idades entre 28 diase 24 meses, portadoras de diarreia causada por rotavírus,evidenciando resultados similares com redução no tempo dehospitalização e na duração do episódio diarreico a partir daprimeira dose do fármaco em relação ao grupo controle. Sob aluz desses achados, a nitazoxanida vem sendo aventada comoalternativa para tratamento de doença diarreica por rotavírus,principalmente nos países que ainda não têm inserida em seucalendário básico de imunizações a vacina contra este agente;entretanto, são necessários outros estudos envolvendo maíornúmero de pacientes para consolidar os achados demonstra-dos até então, tanto em adultos quanto em crianças, incluindomelhor avaliação de seu mecanismo de ação, e de outros dadosclínicos como a redução dos episódios de vômito e febre.

.Fármacos antiviraisExperimentos in vitro com antivirais denotam que alguns

deles têm a propriedade de inibir a replicação dos rotavírus,destacando-se: ribavirina, isoflavinas e análogos da adenosina(De et aI., 1984; Kitaoka et aI., 1986). As investigações envol-vendo

o uso desses produtos em animais oferecem resultadosinexpressivos em termos de eficácia, daí a ampla reserva queainda

prevalece quanto à sua utilização em seres humanos(Steinhoff, 1980; Smee, 1982; Kitaoka et aI., 1986). Há expe-rimentos -também inconclusivos no tocante à plena eficácia-envolvendo inibidores da protease, potencialmente capazesde bloquear a clivagem da VP4 viral mediada pela tripsina(Vonderfecht etal., 1988).

Estudos sobre a atividade antiviral das interferonas (classes I e11) alcançaram resultados satisfatórios em bovinos (Schwers et aI.,1985); no entanto, o tratamento envolvendo camundongos diar-reicos caracteriwu-se como ineficaz (Angel et aI., 1999). Algunsinvestigadores sustentam que o uso de corticosteroides em muri-nos e bovinos com diarreia causada pelos rotavírus minimiza asintomatologia (Wolf et aI., 1981; Rhoads et aI., 1988).

.Imunoterapia passivaNo campo das gastrenterites de origem viral, a imoooterapia

passiva reserva interesse, quer no tocante ao tratamento pro-priamente dito, quer como recurso profilático. Nas diarreiaspor rotavírus, especificamente, há vários relatos indicando aadministração oral das imunoglobulinas de origens humana ebovina, bem como dos anticorpos específicos obtidos a partirda gema do ovo. Demonstrou razoável eficácia a utilização, viaoral, de imunoglobulinas humanas específicas para rotavírusem pacientes imunodeprimidos e mesmo entre crianças nor-mais

(Losonsky et ai., 1985, Guarino et ai., 1994). Em contra-partida, há registros quanto à ineficácia dessas imunoglobu-linas

orais nos casos de gastrenterite por rotavírus (Venturaet ai., 1993). Tanto o leite materno como o colostro de origembovina, ambos com elevadas concentrações de anticorpospara rotavírus, parecem exercer algum efeito terapêutico nas

.Outros recursos terapêuticos propostosOs estudos envolvendo ácido acetilsalicílico e subsalicilato

de bismuto, inibidores da síntese das prostaglandinas, oferece-ram resultados iniciais animadores. Não obstante, o advento derespostas terapêuticas nem sempre consistentes e a associaçãodesses produtos com a síndrome de Reye incorreram na con-traindicação do seu uso pela Academia Americana de Pediatria(Dodge, 1977; American Academy ofPediatrics, 1998).

Ora prevalece amplo consenso de que o tratamento dasgastrenterites por rotavírus se sustenta basicamente na TRO a


par do suporte nutricional. Convém assinalar a proscrição, nasgastrenterites por rotavírus em geral, quanto ao uso de antimi-crobianos, antidiarreicos à base de caolim, pectina, hidróxidode alumínio etc., assim como antiespasmódicos, entre outrassubstâncias. Algumas situações específicas, contudo, merece-rão a competente avaliação do pediatra em termos da terapiamais apropriada.

.Diagnóstico laboratorialApesar de o exame clínico ensejar um diagnóstico presun-

tivo da infecção por rotavírus, particularmente se considera-das crianças com idades inferiores a 5 anos, é fundamental oexame laboratorial para a definição etiológica. Na prática clí-nica, a pronta detecção dos rotavírus ou de seus antígenos nosespécimes fecais leva a uma conduta terapêutica apropriada,minimizando-se, por exemplo, a antibioticoterapia indevidae ainda tão usada. Quadros clínicos associados, por exemplo,aos rotavírus e à Escherichia coli enterotoxigênica evoluem demaneira indistinta, corroborando a necessidade do diagnós-tico. Paralelamente ao interesse clínico, ressalta-se a importân-cia do laboratório como instrumento fundamental para confe-rir fidedignidade aos dados de vigilância epidelhiológica.

Já que os rotavírus são excretados em altíssimas concen-traçõe~ nas fezes durante a fase aguda da doença, é muitofácil a sua detecção a partir do emprego dos múltiplos kitscomerciais, alguns deles disponíveis a custos razoáveis (Stalset ai., 1984). Os primeiros 4 dias de doença configuram operíodo ideal para a coleta dos espécimes clínicos com vistasao diagnóstico (Kapikian et ai., 2001). Note-se que a maio-ria dos procedimentos laboratoriais empregados visa essen-cialmente à detecção da proteína estrutural VP6, integrantedo capsídeo interno e comum a inúmeras amostras viraisoriundas do homem ou de animais (Parashar et ai., 1998).As considerações a seguir configuram muito resumidamenteos métodos laboratoriais em geral empregados com vistas aodiagnóstico das infecções por rotavírus.

Microscopia eletrônicaÉ um procedimento de rápida execução e elevada especifi-

cidade, desde que as partículas virais se apresentem relativa-mente íntegras no espécime fecal sob exame. A visualizaçãodireta dos rotavírus requer a prévia coloração do material comfosfotungstato de potássio ou outro corante apropriado, suce-dendo-se o exame sob o aumento de 30.000 a 50.000 vezes.Estima-se um diagnóstico positivo em 80 a 90% das amos-tras contendo rotavírus, calculando-se em 100.000 vírionspor mililitro de fezes o número mínimo necessário à viabili-zação do diagnóstico (Kapikian et ai., 2001; Steinhoff, 1980).Apesar de frequentemente considerada como "padrão ouro', amicroscopia eletrônica (ME) requer equipamento sofisticadoe custoso, além de não representar, do ponto de vista prático, ométodo ideal para o diagnóstico sistemático e em larga escala(Desselberger e Flewett, 1993; Le Baron et ai., 1990).

Ensaio imunoenz;máticoo Elisa (de enzyme-linked immunosorbent assay) consa-

grou-se como a técnica mais difundida e prática para a detecçãodos rotavírus, particularmente se imperativo o exame em largaescala de espécimes recais. O desempenho satisfatório desse sis-tema, entretanto, condiciona-se à disponibilidade de reagentesdotados de elevada pureza química e reconhecida especrncidadebiológica. Em geral utilizam-se, como sistema de "capturâ' dos

antígenos viTais, anticorpos (policlonais ou monoclonais) espe-cíficos para a proteína VP6 dos rotavírus integrantes do grupo(ou espécie) A. Alguns investigadores sustentam a importânciada utilização de soros obtidos antes e após a imunização de ani-mais com rotavírus, por minimizarem eventuais reações inespe-cíficas (Kapikian et aI., 2001).

Os múltiplos kits imunoenzimáticos de uso comercialcorrente apresentam, em sua maioria, elevada sensibilidadee caracterizam -se por rápida execução, embora nem sempredisponíveis a preços razoáveis. Convém assinalar o compro-vado valor prático de um niéfü'do. diagnóstico desenvolvidopela Fundação Oswaldo Cruz, o EIARA (enzyme immunoas-say for rotavirus and adenovirus), de ampla aceitabilidade emterritório nacional (Pereira et aI.. 1985; Pereira et aI., 1993).

Apesar de, em geral, recomendar-se a leitura das densidadesópticas com o uso espectrofotômetro, aceita-se como válidaa observação visual das reações cromogênicas com vistas aodiagnóstico de rotina.

Aglutinação com partículas de látexA prova da aglutinação com partículas de latéx;{APL) se vem

difundindo celeremente, no campo do diagnóstico rotineiro,como um recurso prático, rápido (resultados em até 5 min) e derelativo baixo custo (em geral até 3 vezes inferior àquele do Elisa),já estando disponíveis vários kits comerciais altamente satisfa-tórios. O sistema envolve, basicamente, suspensão contendomicroesferas de látex devidamente sensibilizadas com anticor-pos monoclonais para a proteína VP6. Ao contato com prepara-ções recais positivas para rotavírus, denota-se aglutinação niti-d~nte visível das partículas, se examinadas contra superfícieescurà (Brandt et aI., 1987; Pai et aI., 1985). Esse método revelasensibilidade comparável (ou ligeiramente inferior) à do Elisa,com a vantagem da execução em intervalo de tempo exíguo. Taiscaracterísticas justificam a recomendação corrente quanto a uti-lizar de rotina o método em hospitais e, sob condições adequa-das, nos consultórios médicos.

Eletroforese em gel de po/iacrilamidaP AGE (polyacrylamide gel electrophoresis) visa à detecção do

dsRNA viTal, considerando que o genoma dos rotavírus repre-senta expressiva parcela do conteúdo fecal no curso do epi-sódio diarreico. O método clássico consiste no tratamento dasuspensão fecal com o dodecilsulfato de sódio e fenol, visandoremover o componente proteico, sucedendo-se a precipitaçãodo dsRNA pelQ etanol. Uma vez ressuspenso o sedimento, pro-cede-se à eletroforese desse material em gel de poliacrilamida,daí ocorrendo a nítida separação dos 11 segmentos que inte-gram o genoma, revelados mercê da coloração pelo nitrato deprata (Herring et aI., 1982; Kapikian et aI., 2001; Pereira et aI.,1983). Tal método reserva sensibilidade comparável à do Elisa,com a vantagem de permitir a classificação das amostras viraisde acordo com os diferentes perfis genômicos ou eletroferoti-poso De um modo geral classificam-se esses padrões em curtose longos, consoante a velocidade com que migram os segmen-tos "10" e "11': Embora seja um método de particular sim-plicidade técnica, há limitações quanto à sua aplicação comorecurso diagnóstico rotineiro em laboratórios de pequenoporte nos países em desenvolvimento, face à necessidade deequipamentos específicos, nem sempre disponíveis.

Outras técnicas de diagnóstico laboratorial dos rotavírusAlém dos métodos antes referidos, cuja utilização se con-

sagrou ao longo das três últimas décadas, quer como simples


A B c Tanto o isolamento viral como a demonstração de anticor-pos específicos no soro do paciente não reservam valor práticono que concerne ao diagnóstico laboratorial da infecção porrotavírus.

.Prevenção e controleHá pelo menos três décadas que inúmeros estudos epide-

miológicos sustentam a necessidade de uma vacina eficaz comvistas ao controle e à profilaxia das gastrenterites causadaspelos rotavírus (Glass et ai., 2004; Linhaiêse Bresee, 2000; Tateet ai., 2010). Nesse contexto, dados relativos ao impacto daenfermidade nos países desenvolvidos e naqueles em desen-volvimento indicam nitidamente que eventuais intervençõesde outra natureza (saneamento, estímulo às práticas de higieneetc.) resultariam inexpressivas (Bresee et ai., 1999; Glass et ai.,2004; Linhares e Bresee, 2000). Portanto, apenas o advento deuma vacina contra rotavírus oferece perspectiva otimista emtermos do controle e da profilaxia no tocante às gastrenteri-tes graves por rotavírus. As informações a seguir contemplamsucintamente as estratégias até então adotadas nesse particular,com ênfase às vacinas recentemente licenciadas e introduzidasem escala crescente nos programas nacionais de imunizaçãode vários países (Tabela 164.1).

.;=

G2, 244 pares de bases.

Figura 164.9 Amplicons obtidos a partir da RT-PCR procedida comamostras fecais de neonatos infectados por rotavfrus em Belém, Pará.Da esquerda para a direita: (A) as duas primeiras faixas são controlesde pesos moleculares; (8) as quatro seguintes, em sequência, deno-tam os tipos G l-G4, controles; e (C) seis amostras com especificidadegenotfpica G2.

Estratégias jennerianaso desenvolvimento das primeiras "candidatas" a vacina

contra rotavírus se fundamentou em estratégia similar àquelaadotada por Edward Jenner há mais de dois séculos. A seme-lhança do que registra a história em relação à varíola, preva-lecia o conceito quanto ao possível caráter atenuado, para ohomem, dos rotavírus oriundos de animais. Não obstante,postulava-se um possível potencial protetor inerente a taisamostras, a partir da indução de anticorpos para o antígenocomum VP6, presente em rotavírus que infectam diferentesespécies (Bresee et ai., 1999).

A amostra vira! atenuada RIT 4237, de origem bovina ecom especificidade antigênica G6, representou a primeira"candidata" a vacina estudada em seres humanos, a partir deestudos pioneiros conduzidos há pelo menos duas décadas naFinlândia. Conquanto os resultados iniciais apontassem para

instrumentos diagnósticos, quer no suporte à vigilância epide-miológica e às investigações científicas, foram desenvolvidosvários outros procedimentos, alguns com o advento da b.~lo'-gia molecular. Merecem destaque:

.Contraimunoeletro-osmoforese

.Imunodifusão de antígenos e anticorpos em substratorígido

.Hibridização a partir de sondas moleculares

.Imunocromatografia

.Hemaglutinação passiva reversa

.Radioimunoensaio

.Reação em cadeia da polimerase precedida da transcri-ção reversa (RT-PCR) (Kapikian et ai., 2001).

Este último método, com aplicação restrita primariamenteà pesquisa científica, denota sensibilidade pelo menos 100.000vezes superior àquela inerente à PAGE. A par disso, assumepresentemente importância capital nos estudos caracterizadoscomo de epidemiologia molecular, de vez que enseja a classifi-cação dos rotavírus em múltiplos genótipos, estabelecidos combase nas especificidades inerentes às proteínas VP4 e VP7 dosrotavírus (Figura 164.9).

O isolamento a partir da inoculação direta das amostrasfecais em substratos celulares suscetíveis à replicação viralrepresenta um recurso restrito aos laboratórios mais diferen-ciados tecnicamente, não tendo importância prática em ter-mos do diagnóstico rotineiro. Em geral não se obtém efeitocitopatogênico conspícuo, daí a necessidade de se utilizaremprocedimentos de imunofluorescência, ou mesmo os imu-noenzimáticos, visando conferir especificid!l.de ao achado. Autilização das culturas celulares infectadas também requer odesenvolvimento dos testes de neutralização para se deter-minar a natureza do sorotipo envolvido. A sorologia combase na detecção de anticorpos específicos para rotavírusreserva aplicabilidade restrita, com fins estritamente diag-nósticos. No âmbito da investigação científica, detectam-setais imunoglobulinas (anticorpos neutralizantes) a partirdos seguintes métodos:

.Ensaios de neutralização

.Redução de placas

.Bloqueio de focos fluorescentes

.Inibição do (em geral sutil) efeito citopatogênico

.Elisa (Hjelt et ai., 1987; Thouless et ai., 1977).

'"Tabela 164.1 Estágio atual das vacinas de vírus vivo contra rotavírus,

licenciadas ou em desenvolvimento.

Vacina Amostra viralFabricante

Licenciadas, em uso

RotarixTM

RotaTeqlO

GlaxoSmithKline

Merck

P[8]Gl, humana

Gl,G2,G3,G4,P[8]bovino-humana

P[12]Gl0, ovinaLLR Lanzhou Institute

Alternativas em fases I ou 11 de investigação

RV3 University ofMelbourne

NationallnstitutesofHealth

Bharat BiotechInternational

P[6]G3,humana, neonatal

Gl, G2, G3, G4,bovino-humana

P[ll ]G9, neonatal,bovino-humana

UK

116E


porava o gene "9" de um dos sorotipos com importânciaepidemiológica. Assinale-se que as primeiras formulaçõescontemplavam apenas a especificidade antigênica G1, a pardaquela inerente ao rotavírus animal (G6, se a WC3, ou G3,RRV). Apesar dos inúmeros testes envolvendo vacinas comessa dualidade antigênica, tornaram-se imperiosas as pre-parações no mínimo tetravalentes, ou seja, que pelo menosinduzissem proteção contra os quàtrq sorotipos reconhecidoscomo epidemiologicamente importántes (Linhares e Bresee,2000; Mascarenhas e Linhares, 2905). Daí emergiram as vaci-nas quadrivalentes, sejam as baseadas em rotavírus de origembovina (WC3), sejam aquelas oriundas da cepa RRV; símia.

No conjunto das vacinas definidas como geneticamenterearranjadas, a RRV -TV (rhesus-human, reassortant, tetra-valent rotavirus vaccine) foi a mais amplamente investigada,compreendendo estudos nos países desenvolvidos e em desen-volvimento. Em síntese, essa preparação conjuga 3 amostrasvirais geneticamente rearranjadas, com especificidades antigê-nicas para os tipos G1, G2 e G4, a par da própria RRV; reco-nhecida como G3. Como um todo, desenvolveram-se 7 estu-dos com a RRV -TV; aí consideradas as duas concentraçõesvirais por dose com que a vacina se apresentou: 4 x 104 pfus(plaque-forming units) ou 4 x 105 pfus. Essas investigaçõesabrangeram 5 países, pelo menos 15.000 crianças com idadesentre 1 e 6 meses e invariavelmente incluíam a administraçãopor via oral de 3 doses (Linhares e Bresee, 2000). Os primeirostestes com a vacina sob sua menor concentração ocorreramnos EUA, daí resultando eficácia de até 80% em relação às gas-trenterites graves por rotavírus (Bernstein et aI., 1995). De doisestud~ com essa preparação vacinal, um em Lima, Peru, eoutro,ua cidade de Belém, Pará, Brasil, resultaram indicadoresde proteção apenas parcial quanto aos episódios diarreicos emgeral: 24% e 35%, respectivamente. Considerados os quadrosclínicos moderados e graves, os níveis protetores variaram de30 a 46% em relação às crianças peruanas e brasileiras, respec-tivamente (Lanata et aI., 1996; Linhares et aI., 1996). Reanálisesubsequente desses dados configurou a expressiva eficácia de75% frente aos episódios caracterizados como muito graves emBelém, Pará, Brasil (Linhares et aI., 1999). Uma vez avaliadaem sua mais alta concentração na Finlândia, EUA e Venezuela,a RRV -TV exibiu eficácia da ordem de 50%, se consideradosos episódios diarreicos como um todo; entretanto, os níveisprotetores ascenderam a 80 a 100% em relação às formas clini-camente mais graves {Joensuu et aI., 1997; Pérez-Schael et ai.,1997; Rennels et.al., 1996; Santosham et ai., 1997).

Os resultados satisfatórios obtidos com a RRV -TV na suaconcentração mais elevada, particularmente aqueles oriundosdos estudos na Venezuela (Pérez-Schael et ai., 1997), estabe-leceram as bases com vistas ao seu licenciamento pela Foodand Drug Administration (FDA) nos EUA, em agosto de1998. Preconizou-se, pois, o uso da vacina em questão -entãodesignada comercialmente RotashieldTM (Wyeth -Laboratories,Inc., Marietta, Pensilvânia) -a crianças hígidas, sob regime de3 doses, aos 2, 4 e 6 meses de idade. Decorridos 9 meses dolicenciamento, e não obstante o elevado preço por dose (U$38.00), administrou-se a RotashieldTM a 900.000 crianças ame-ricanas, compreendendo cerca de 1,5 milhão de doses. Emjulho de 1999, os Centers for Disease Control and Prevention(CDC), Atlanta, Geórgia, EUA, recomendaram a suspensão douso desse produto, diante da emergência de intussuscepção em15 crianças (CDC, 1999a). Em outubro do mesmo ano, proce-didas análises adicionais mais amplas, acumulavam-se dadosconfigurando risco estimado em 1 para 4.300 crianças vaci-

eficácia superior a 80% entre crianças finlandesas, testes decampo subsequentes na Africa e América do Sul alcançaramníveis protetores inexpressivos (De MoI et ai., 1986; Hanlonet ai., 1987; Lanata et ai., 1989; Vesikari et ai., 1984).

Dentre as amostras virais de origem bovina, destaque-sea WC3, isolada na Pensilvânia, EUA, também caracterizadacomo sorotipo G6. A semelhança do que se registrou com avacina anterior, os primeiros estudos incorreram em resulta-dos sobremodo animadores (taxas de proteção entre 70% e100%); entretanto, ensaios clínicos na Africa, China, e mesmoem território americano, demonstraram eficácias amplamentevariáveis (Bemstein et ai., 1990; Clark et ai., 1986; Clark et ai.,1988; Garbarg-Chenon et ai., 1989; Georges-Courbot et ai.,1991). Diante de tais resultados discrepantes foram desconti-nuadas as investigações com a WC3.

Sobrevieram então avaliações com amostra viral de origemsímia, a RRV (ou MMU 18006), monovalente como as duasanteriores, e tipo G3. Testou-se essa "candidatâ' a vacina emvárias regiões do mundo, denotando-se ampla variação nastaxas de eficácia, paralelamente ao registro da febre comoum notório evento adverso pós-vacinal (Wright et ai., 1987;Christy et ai., 1988; Ukae et ai., 1994). Testes de ~fas~ 111" coma RRV na Venezuela resultaram em níveis protetores elevados,por certo em face à ampla circulação do tipo G3, homólogo aoda vacina, durante o estudo (Pérez-Schael et ai., 1990). Essesachados estabeleceram as bases do conceito então vigente deque a proteção assumia especificidade frente a cada sorotipo,dai advindo as vacinas polivalentes.

Cabe assinalar amostra viral atenuada de origem ovina, aLLR, produzida pelo Lanzhou Institute of Biological Products,na China. Segundo os pesquisadores que conceberam essavacina, trata-se de produto inócuo no tocante a reações adver-sas, imunogênico e 70% eficaz considerando a análise com3.000 crianças. Como ainda são limitados os dados sobresegurança, imunogenicidade e efetividade dessa vacina, a pró-pria OMS ainda impõe restrições quanto ao seu uso em largaescala nos programas nacionais de imunização (Fu et ai., 2007;WHO e GAVI, 2001).

Estratégias jennerianas modificadasA ampla variação na eficácia das vacinas monovalentes de

origem animal, fator responsável pela interrupção dos estudos,suscitou hipótese quanto à necessidade de preparações poliva-lentes com potencial indutor da postulada proteção sorotipo-es-pecífica (Linhares e Bresee, 2000). Em essência, e valendo-se danatureza segmentada do genoma dos rotavírus, tais estratégias-então designadas de "segunda geração" ou 'jennerianas modi-ficadas" -visavam conjugar o baixo potencial patogênico dasamostras virais de origem animal à especificidade antigênica G(relacionada com a proteína VP7) daquelas advindas dos sereshumanos. Em sentido figurado, propunha-se construir uma"quimerâ' (ou amostras geneticamente rearranjadas) contendo10 genes dos rotavírus de origens bovina ou símia, e outro -

aquele associado à VP7 -das amostras virais obtidas do homem(Kapikian et ai., 1996). Em termos práticos, tal permuta gené-tica ocorria experimentalmente in vitro, mercê do cocultivo emsubstrato celular envolvendo rotavírus de origens humana ouanimal. O uso subsequente de anticorpos monoclonais ensejavaa devida seleção das amostras geneticamente rearranjadas, reu-nidas em preparações finais polivalentes.

Essa "segunda geração" das "candidatas" a vacina contrarotavírus em geral compreendia preparações com base nasamostras WC3 ou RRV, a cujo substrato genômico se incor-


de 98% contra as gastrenterites graves por rotavírus, com pro-teção expressiva (88 a 100%) frente aos sorotipos importantesdo ponto de vista epidemiológico, quais sejam, G 1, G2, G3, G4e G9. Paralelamente, denotou-se substancial redução (59%)nas hospitalizações em geral por gastrenterite (Vesikari et ai.,2006; Vesikari et ai., 2007). Também não se configurou qual-quer evento adverso grave consequente ao seu uso, incluin-do-se a intussuscepção. Como fato relevante, registrem-seanálises recentemente publicadas (Vesikari et ai., 2010) indi-cando que a eficácia dessa vacina se sustenta até o terteiro anode vida da criança, da ordem de 86%:.- ,

Estudos em processo de conclusão na Africa e Asia mos-traram índices protetores menores que aqueles alcançadosnas investigações pregressas, anteriormente sintetizadas. EmQuênia, Gana e Mali, por exemplo, três doses da RotaTeqTM,administradas às 6, 10 e 14 semanas de vida, determinaramproteção de 64% contra a gastrenterite grave por rotavírus(Tate et aI., 2010). Nos testes conduzidos na Asia (Vietnã eBangiadesh), esse esquema revelou proteção de 51 % frente atais condições clínicas associadas aos rotavírus.

Ainda em se tratando das "candidatas" a vacina geqetica.,mente rearranjadas de origem bovino-numana, registre-se apreparação tetravalente (Gl, G2, G3 e G4) produzida a partirda amostra UK (Wyeth- Laboratories, Inc. e National InstitutesofHealth, Bethesda, Maryland). Análises preliminares de fase11 denotam resultados satisfatórios quanto aos níveis de ate-nuação, inocuidade, eficácia, infectividade e imunogenicidade(Clements-Mann et ai., 1999; Clements-Mann et ai., 2001;Eichelberger et ai., 2002).

'.'

"(andidatis" a vacina de origem humanao desenvolvimento dessas vacinas se fundamenta em

vários estudos sustentando que infecções naturais repetidaspor rotavírus protegem contra subsequente exposição, nãoraro alcançando eficácia clínica de 100% (Bernstein et ai.,1991; Velazquez et ai., 1996; Ward et ai., 1996). A estratégiade administrar-se um rotavírus atenuado de origem humanavisa, em essência, simular um mecanismo protetor cabalmentedemonstrado em estudos prospectivos envolvendo criançasnaturalmente infectadas.

Entre as vacinas constantes desse grupo, a RIX4414(RotarixTM), da GlaxoSmithKline Biologicals (Rixensart,Bélgica), cumpriu testes caracterizados como de fase 111,abrangendo 63.000 crianças em 11 países da América Latina(De Vos, 2004; Unhares et ai., 2008; Ruiz-Palacios et aI.,2006). Trata-se de uma preparação monovalente, com especi-ficidades antigênica e genotipica PIA[8]Gl e obtida da amos-tra original 89-12 após clonagem e passagens sucessivas emculturas celulares (Bernstein et ai., 1991; O'Ryan e Unhares,2009). Preconiza-se a administração do produto por via oral,duas doses, aos 2 e 4 meses de idade. Estudos de fases I e 11envolvendo mais de 9.000 crianças na Asia, Africa, Europa,América Latina e América do Norte revelaram tratar-se deimunizante bem tolerado, com perfil quanto à reatogenicidadesimilar àquele do placebo (De Vos, 2004). No curso de estu-do-piloto conduzido na Finlândia, a RIX4414 caracterizou-secomo inócua no tocante a eventos adversos, imunogênica eexpressivamente eficaz (Vesikari et ai., 2004a). Tal vacina serevelou altamente eficaz entre crianças finlandesas ao longode dois períodos epidêmicos (Vesikari et ai., 2004b). Extensosestudos de fase 11 abrangendo Finlândia, Cingapura e AméricaLatina (Brasil, México e Venezuela) demonstraram nítida efi-cácia contra as gastrenterites graves por rotavírus, tanto os

nadas (CDC, 1999b). Tais indicadores precipitaram decisãodo Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) eoutras organizações nos EUA quanto a anular a prévia reco-mendação de uso da RotashieldTM em território americano(CDC, 1999b; Zanardi et ai., 2001). Esses eventos desencadea-ram várias análises subsequentes, mercê de múltiplas metodo-logias, havendo alguns estudos que sustentam riscos aparente-mente desprezíveis (até 1 para 302.000) no tocante à ocorrênciadaquele processo obstrutivo intestinal entre crianças vaci-nadas (CDC, 1999b; Chang et ai., 2001; Kramarz et ai., 2001;Murphy et ai., 2001; Murphy et ai., 2003; Simonsen et ai., 2001).Atualmente, parece prevalecer consenso indicando risco de1 para 10.000, embora persista a decisão do ACIP no tocanteà efetiva suspensão do uso da RotashieldTM (CDC, 2002; Petere Myers, 2002). Análises adicionais associaram essa vacina aoutros eventos adversos de relevância clínica, aí se destacandogastrenterite propriamente dita e presença de sangue nas fezes(Haber et ai., 2004). A par disso, alguns investigadores asso-ciam o risco de desenvolvimento desse processo obstrutivo àidade em que se administra a RotashieldTM. Com efeito, postu-lam que tal risco se torn,aria mais expressivo com o aumento daidade na primeira dose (Rothman et ai., 2006). .

A postulada associação envolvendo RotashieldTM e intus-suscepção ensejou a recomendação básica e obrigatória de quetodos os testes com novas "candidatas" a vacina contra rotaví-rus devem demonstrar a inocuidade no que concerne àqueleprocesso obstrutivo intestinal (WHO e GAVI, 2001). Estudosepidemiológicos com o propósito básico de estabelecer a inci-dência básica do processo obstrutivo em tela, particularmentenaqueles países onde se programam testes com novas vacinas. Apropósito dessa particlJiaridade, registrem-se dados obtidos naVenezuela, indicando incidência de 35 por 100.000 crianças comidades inferiores a 1 ano (Pérez-Schael et ai., 2001). Resultadosmais recentes, oriundos de amplo estudo envolvendo 11 paísesna América Latina, estabelecem tal incidência em 51 por 100.000na mesma faixa etária (Abate et ai., 2004). Presentemente trans-correm estudos com a RotashieldTM em Gana, com o objetivo deavaliar a segurança, immunogenicidade e eficácia de duas dosesadministradas em crianças com idades inferiores a 2 meses(International Medica Foundation, 2009).

Dentre as "candidatas" a vacina derivadas da WC3, origemboVina, destaque-se preparação tetravalente compreendendoamostras com especificidades antigênicas para os tipos Gl, G2,G3 e PIA[8], sob concentrações idênticas e para uso em trêsdoses. Estudos conduzidos nos EUA revelaram eficácia de até74,6% perante episódios diarreicos por rotavírus como um todo,elevando-se para 100% se considerados os quadros graves (Clarket ai., 1996; Clark et ai., 2004). A partir desse produto original, .ampliou-se o espectro antigênico da preparação, acrescendo-seamostra geneticamente rearranjada com especificidade paraG4; por conseguinte, formulou-se imunizante final pentava-lente, cujos testes de fase 111 abrangeram pelo menos 70.000 cri-anças em vários países. O produto pentavalente em tela recebea designação RotaTeqTM (Merck Rersearch Laboratories, WestPoint, Pensilvânia). Os estudos de fase 11 apontaram para níveisprotetores de 68 a 70% e cerca de 100% se considerados todosos episódios diarreicos por rotavírus e aqueles graves, respecti-vamente (Cunliffe et aI., 2002; Heaton, 2004). Nesses testes ini-ciais, a vacina caracteriwu-se como isenta de reações adversasno tocante a febre, vômitos e diarreia, também se constituindoem sobremaneira rara a excreção do vírus vacinal.

Em extenso teste (fase 111) conduzido primariamente nosEUA e Finlândia, três doses da RotaTeqTM revelaram eficácia


episódios associados ao tipo G 1 como às variedades antigê-nicas heterólogas, aí se destacando o sorotipo emergente G9(De Vos et aI., 2004). Na América Latina, especificamente, aeficácia da RIX4414 alcançou níveis de até 93% em relaçãoàs gastrenterites por rotavírus que determinaram hospitali-zação das crianças. A par disso, registraram-se taxas de 86%e 70% se considerados aqueles casos graves [escore clínico ~11, segundo Ruuska e Vesikari (1990)] e todos os episódios degastrenterite por rotavírus, respectivamente (Linhares et aI.,2006). Além de satisfatoriamente imunogênica, a vacina emquestão se revelou, já nas análises preliminares, isenta de rea-ções adversas importantes (Linhares et aI., 2002b).

Os extensos e determinantes estudos (fase 111) com aRotarixTM abrangeram essencialmente países da AméricaLatina e a Finlândia, resultando em eficácia de 85% na pre-venção das gastrenterites graves por rotavírus (escore clínicode Vesikari ~ 11) (Ruiz-Palacios et aI., 2006). Análises subse-quentes demonstraram que a proteção se estende ao segundoano de vida das crianças e se sustenta mesmo na vigência deflutuação temporal dos sorotipos prevalentes de rotavírus(Linhares et aI., 2008). Os estudos conduzidos na AméricaLatina indicaram proteção frente aos tipos circulantes maiscomuns de rotavírus, embora com eficácia inferior frente aoG2, fato provavelmente associado ao número reduzido decasos com tal especificidade. Na Europa, a RotarixTM ofereceuproteção de 90% em relação aos episódios graves de gastren-terite por rotavírus ao longo dos dois primeiros anos de vida,e, importante no âmbito da saúde pública, 72% no tocante àshospitalizações em geral por essa condição clínica (Vesikariet aI., 2007). A clara proteção heteróloga conferida por essavacina na Europa também contemplou o tipo G2, alcançando86% se considerados os episódios graves (Figura 164.10). Taleficácia contra um sorotipo completamente distinto da com-posição vacinal (G2) se consubstanciou a partir da meta-

análise que envolveu o conjunto dos estudos então levados aefeito, situando-se em 67% (De Vos et ai., 2009). Recente aná-lise integrada envolvendo estudos de fases 11 e III corrobora-ram informações pregressas quanto à proteção conferida pelaRotarixTM contra episódios associados a sorotipos homólogosou não àquelevacinal: GIP[8], 87,4%; G2P[4], 71,4%; G3P[8],90,2%; G4P[8], 93,4%; e G9P[8], 83,8%.

Investigações recentemente cÓncluídas na África tambémdenotaram eficácia satisfatória da RotarixTM. Na Africa doSul, duas doses da vacina (aos_1Pe ~4 meses) preveniram 72%das gastrenterites graves por rotavírus. Com três doses (6, 10e 14 meses) a proteção alcançou 82% (Madhi et ai., 2010). NaRepública do Malaui, por outro lado, duas e três doses da vacinaresultaram em níveis similares de eficácia, a saber, 49% e 50%,respectivamente. Não obstante os níveis inferiores de eficácia, secomparados aos da Africa do Sul, o impacto da vacina no tocanteà morbidade se revelou mais expressivo. Com efeito, no Malauia vacina preveniu 3,9 episódios de gastrenterite grave por rotaví-rus em cada 100 crianças que receberam o imunizante, enquantona Africa do Sul essa taxa se situou em 2,5. Um fato digno denota nos estudos com essas populações africanas se constituiu nadiversidade dos sorotipos prevalentes, tanto homólogos quantoheterólogos se comparados à composição vacinal.

Entre as vacinas de origem humana figuram três amostrasvirais atenuadas oriundas de neonatos, quais sejam, RV3, 116E e1321, todas ainda em estágios incipientes de avaliação (Cunlitfeet ai., 2002; WHO e GAVI, 2001). A RV3 reserva especificidadeantigênica P[6]G3, compreendendo rotavírus naturalmenteate~uado que se mostrou endêmico em berçários na Austráliade 1975 a 1985. Estudos preliminares demonstraram tratar-sede v~ina inócua quanto a possíveis reações adversas, além docaráter moderadamente imunogênico (conversões sorológicassituadas na faixa de 35 a 58%) (Cunlitfe et ai., 2002; WHO eGAVI, 2001). Isolaram-se as amostras 116E e 1321 na fndia,

América Latina

G3P[B] G9P[B]

EurOR~

Figura 164.10 Eficácia da RotarixTM naAmérica Latina e Europa frente aos qua-dros graves de gastrenterite por rotávíruscausados por diferentes sorotipos.

G3p[8]


ambas obtidas de recém-nascidos e ora sob avaliação quantoà imunogenicidade e "segurança" entre adultos e crianças. Aprimeira vacina (116E) pertence ao genótipo P[II]GIO, comisolamento inicial em Bangalore; a segunda, ora destituída deimportância face a resultados insatisfatórios recentes, denotaespecificidade P[II]G9. Ambas parecem oferecer proteçãofrente à reinfecção sintomática por rotavírus, além de a 116Einduzir a produção de IgA específica, detectada na secreçãosalivar, em 70% das crianças vacinadas.

% Efetividade

(1(,95%)Local Vacina Gravidade

Países desenvolvidos e sob grau médio de desenvolvimento

EUA RVS 88 (68 a 96) Hospitalização e

emergência

Hospitalização de

indígenas

Hospitalização e

emergência

Hospitalização

Hospitalização

Austrália RVl 85 (23 a 97)

Brasil, Aracaju RV1 79 (74 a 82)

Brasil, Recife

Brasil, Belém

RVl

RVl

85 (54 a 95)

75 (57 a 86)

Países sob grau baixo de desenvolvimento e pobres

Nicarágua

EI Salvador

RV5

RVl

46 (18 a 64)

76 (26 a 67)

Hospitalização

Hospitalização

RVS, RotaTeqS; RV1, Rotarix'"."Adaptada de Tate eta/., 2010.

Outros "candidatos" o vacino contra rotavírusUm grupo de vacinas reunindo preparações virais não

infecciosas ora se encontra em estágio incipiente de investi-gação. Em geral se obtêm esses imunizantes a partir de proce-dimentos da biologia molecular, preconizando-se a sua admi-nistração por via parenteral. Os então designados "possíveisimunizantes do futuro" compreenderiam:

.Vírus destituídos do RNA (partículas defectivas)

.Proteínas "recombinantes" obtidas a partir da expressãogênica em substrato bacteriano ou baculovirus

.Peptídios sintéticos,

.Vacinas de ácido nucleico (DNA) integrado a um'plas-mídio (Conner et ai., 1996; Hermann et ai., 1996).

Recentes experimentos envolvendo modelos suínos emurinos demonstraram que as proteínas virais VP2 e VP6,expressas em baculovírus, denotam resultados preliminaressatisfatórios no tocante à resposta imune e eficácia (Bertolotti-Ciarlet et ai., 2003; Nguyen et ai., 2003).

Recentes estudos como uma nova "candidata" a vacina ina-tivada -amostra oriunda do homem CDC-9 (GIP[8]), for-mulada com fosfato de alumínio -, demonstraram tratar-sede produto altamente imunogênico frente a desafio represen-tado por inoculação com o protótipo virulento homólogo Wa(Wang et ai., 2010).

Efetividade e impado das vacinas licenciadaso licenciamento dos produtos RotarixTM e RotaTeqTM deter-

minou a progressiva introdução dessas vacinas nos programasde imunização em vários países, particularmente na AméricaLatina, Austrália e EUA (de Oliveira et aI., 2008). Tal fato seconsubstanciou após o advento de duas recomendações recen-tes formuladas pela OMS. Os primeiros resultados dos extensosestudos de campo com as duas vacinas determinaram a inclusãoda vacinação contra rotavírus nos programas nacionais de imu-nização (PNI) daqueles países onde os dados relativos à eficáciaanteviam impacto expressivo (WHO, 2007). Subsequentemente,já disponíveis dados animadores da Africa e Asia, estabeleceu-sea recomendação de incluir a vacina contra rotavírus nos PNI detodos os países do mundo, com ênfase naquelas regiões onde osóbitos por diarreia representassem;?: 10% no contexto da mor-talidade entre crianças com idades inferiores 5 anos (WHO,2009). A Tabela 164.2 reúne os principais estudos de efetividadeaté então conduzidos, refletindo a eficácia em condições reais(efetividade) das vacinas licenciadas contra rotavírus.

A introdução universal da RotarixTM no Brasil ocorreu emmarço de 2006, recebendo a designação oficial de Vacina Oralde Rotavírus Humano (VORH). Sucederam-se algumas inves-tigações no nordeste do país (Aracaju e Recife), nas quais seidentificou ampla predominância do tipo G2P[4], daí advindo,inclusive, a hipótese de eventual pressão seletiva exercida pelavacina VORH (Gurgel et ai., 2008; Naka'gomi et ai., 2008).Estudos subsequentes, entretanto, aí se incluindo um em

Belém, Pará, revelaram eficácias superiores a 70% entre cri-anças com gastrenterite grave por rotavírus e idades inferioresa 12 meses (CQ,rreia et aI., 2010; Linhares et aI., 2010).

Em 2006 introduziu-se a RotaTeqTM nos EUA, sobrevindoestudos que visavam à determinação do impacto e efetivi-dade associados à vacina. A partir de uma investigação caso-controle em um hospital no Texas, essa vacina pentavalentemostrou-se efetiva, da ordem de 85 a 89% na prevenção dasgastrenterites graves por rotavírus (Boom et aI., 2010). Oimpacto da vacina também se mostrou evidente à luz da fre-quência dos resultados obtidos em uma rede de laboratóriosnaquele país. Com efeito, em 2007 e 2008 observou-se signi-ficativo declínio (42 a 60%) na proporção dos testes positivospara rotavírus, comparativamente ao período pré-introduçãoda vacina. Outro achado relevante representou o atraso noinício da estação de maior ocorrência dos rotavírus em 6 a15 semanas (Cortese et aI., 2010). De particular importânciase constituiu o fato de que houve redução na incidência dadoença por rotavírus entre as crianças com idades inferiores a5 anos como um todo, e não apenas naquelas situadas na faixaetária compatível com o esquema vacinal.

O impacto determinado pela vacina contra rotavírus naAustrália também se mostrou evidente, revelando um perfilsimilar àquele observado nos EUA. Em julho de 2007 introdu-ziu-se a RotarixTM em Queensland, daí advindo sensível redu-ção nos índices de positividade para rotavírus entre criançascom idades inferiores a 2 anos. Com efeito, esse declínio setraduziu em taxas de 45 e 43% em 2007 e 2008, respecti.va-mente (Lambert et aI., 2009). A par disso, análise da efetivi-dade entre populações indígenas da Austrália central alcançouníveis de eficácia superiores a 80% contra gastrenterite porrotavírus, incluindo-se o sorotipo G9P[8], heterólogo ao vaci-nal (Snelling et aI., 2009).

O impacto da vacina (RotarixTM ou RotaTeqTM) contra rota-vírus também se mostrou evidente entre crianças austríacas, apartir do seu uso universal desde 2007 (Paulke-Korinek et aI.,


a

OMS quanto à necessidade do monitoramento contínuo e alongo prazo das amostras circulantes de rotavírus, consideran-do-se a emergência potencial de variedades que eventualmentese

constituam em desafio às estratégias vigentes de vacinação.O suprimento adequado do(s) produto(s), assim como acessoa um preço razoável por dose, representam outras questõescruciais

a considerar no Terceiro Mundo, face ao advento dedessa nova geração de vacinas contra rotavírus.

2010). Registrou-se uma redução de 74% na taxa de hospi-talização por gastrenterite associada aos rotavírus em 2008,comparativamente aos índices do período pré-introdução davacina.

A efetividade, por sua vez, situou-se entre 61 e 98%.No México, onde se introduziu gradualmente a vacina no

setor público, desde fevereiro de 2006, observou-se declí-nio significativo da mortalidade. Com efeito, em 2008, entrecrianças com idades inferiores a 12 meses, registrou-se umaredução de 41 % na mortalidade por diarreia em geral. Deexpressivo impacto, ainda, constituiu-se a redução de 29% nascrianças com idades entre 12 e 24 meses, não obstante muitoraras nesse contingente etário aquelas elegíveis para a vacina-ção (Richardson et aZ., 2010).

Um expressivo impacto também se registrou em EI Salvador,onde se introduziu a vacinação universal com a RotarixTM emoutubro de 2006. Entre crianças com idades inferiores a 2 anosobservou-se efetividade vacinal de 76% em relação às gastrente-rites graves por rotavírus; consideradas apenas aquelas entre 6 e11 meses, a proteção se elevou a 83% (de Palma et aZ., 2010).

Investigação caracterizada como caso-controle na Nicarágua,envolvendo a vacina RotaTeqTM, revelou efetividade de 52 a63%

frente às gastrenterites graves por rotavírus, já 1 ano apósa introdução dessa vacina no setor público, mediante subsí-dio

propiciado pela GA VI Alliance (Patel et aZ., 2009). De par-ticular relevância se revestiu o fato de que predominava noperíodo

sob estudo o sorotipo G2P[4], à semelhança do ocor-rido no Brasil.

Breves comentários finaisA doença causada pelos rotavírus ainda prossegue determi-nando

expressivo impacto em termos de morbidade e mortali-dade na infância, particularmente se consideradas as crianças

com idades inferiores a 5 anos. Não obstante já se disponha deduas vacinas devidamente licenciadas, ambas seguras e efica-

zes, reconhece-se como premente a necessidade de utilizá-Iaamplamente nas regiões menos desenvolvidas do planeta,onde

se concentra a quase totalidade dos óbitos. Assinalammuito apropriadamente alguns autores que a suspensão quantoao

uso da RotashieldTM, face à intussuscepção como possívelevento adverso grave, representou inusitado retrocesso; em

contrapartida, tal circunstância adversa ensejou inúmerasoutras oportunidades que se revelaram altamente promissoras

(Glass et aI., 2004). Com efeito, no contexto das novas estraté-gias implementadas, cabe destaque a pelo menos duas vacinascontra

rotavírus, RotarixTM e RotateqTM, cuja extensa avaliaçãoofereceu resultados sobremodo satisfatórios no tocante a trêsaspectos

fundamentais: "segurançà: efi~ácia e imunogenici-dade (Glass et aI., 2004). Com o advento dessas duas vacinas,impõem-se

esforços com vistas a conscientizar a comunidademédica, autoridades de saúde, e principalmente os pais, quantoaos

benefícios advindos da vacinação contra rotavírus, no con-texto das imunizações rotineiras na infância (Sansom et aI.,

2001). Paralelamente a essas ações, urge o desenvolvimentode estudos acerca do impacto econômico associado à doençacausada pelos rotavírus nos países em desenvolvimento, de talsorte a mais nitidamente dimensionar os benefícios oriundosda vacina como efetivo recurso de intervenção. A crescenteintrodução das duas vacinas licenciadas nos programas nacio-nais de imunização nos vários países também configura comopremente a realização dos estudos voltados à efetividade vaci-nal, ou seja, eficácia sob condições reais. Paralelamente, alerta

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