INFECÇÕES PULMONARES NO IMUNOCOMPROMETIDO NÃO-SIDA

Epidemiologia e Imunologia doImunocomprometido

Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008

Jorge Pereira

FMB/UFBA

III CURSO NACIONAL DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS

Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160:38-43

Barreiras físicas●Bactérias / vírus●Alérgenos●Partículas●Poluentes

Função regulatória●Neuropeptidase enzimática●Endotelina●Óxido nítrico●TGF

Função pró-inflamatória●Ác. Aracdônico●Citocinas inflamatórias

Função antimicrobiana●Muco●Imunoglobulinas●Lizozima●Lactoferrina●Inib de proteinases

D´Ambrosio D et al. Am J. Respir Crit Care Med 2001; 164: 1266-75

D´Ambrosio D et al. Am J. Respir Crit Care Med 2001; 164: 1266-75

Strieter RM et al. J Clin Invest 2002; 109:

DISFUNÇÕES NAS DEFESAS DO HOSPEDEIRO E PRINCIPAIS ETIOLOGIAS

DISFUNÇÂO GRUPOS PATÓGENOS

●Neutrófilos

Bactérias piogênicas

Fungos

Gram +/-Filamentosos

Candida

●Imunidade celular

BactériasFungosVírus

ProtozoáriosHelmintos

Legionella, BK, Nocardia.PCP, dimórficos

CMV, HerpesToxoplasma

Strongyloides

●Imunidade humoral

Bactérias comunsFungos

Pneumococo, HemophilusPCP

EPIDEMIOLOGIA DAS INFECÇÕES EM INDIVÍDUOS IMUNOCOMPROMETIDOS

Longevidade

Imunossupressores

Doença auto-imune

Ac. monoclonais

Câncer

Transplantes

SIDA / AIDS

Medicina intervencionista

Bactérias

Vírus

Micobactérias

Fungos

Protozoários

Jul/2007 a jun/2008

PORCENTUAL DE PACIENTES INTERNADOS EM UM HOSPITAL

GERAL CONFORME O GRUPO ETÁRIO

%

10%

35%

Cell-mediated immunity

Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9

ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE

●Thymus involution●Decrease in naive T-lymphocyte production●Altered memory T-cell function●Increase in peripheral memory T lymphocytes●Decrease in proliferative responses to antigens●Th1 to Th2 cytokine shift●Increase in HLA-DR expression●Decrease in diversity of T-lymphocyte receptor●Decrease in Fas-mediated T-cell apoptosis

Humoral immunity

ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE

Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9

●Decrease in B cell number●Decrease in germinal center formation●Altered antibody responses to specific antigens●Decrease in B-lymphocyte receptor repertoire●Dysfunctional generation of primary B lymphocytes●Impaired production of memory B cells●Decrease in generation of protective antibodies with high affinity for antigen●Increase in IgA and IgG●Increase in autoantibodies

Innate immunity

ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE

Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9

●Decrease in natural killer activity in association with impending morbidity

●Decrease in T cell proliferation and number

●Decrease in efficiency of antigen presentation by dendritic cells

●Dysregulated cytokine production

●Decrease in macrophage and neutrophil function

2005

MORTALIDADE POR CÂNCER EM HOMENS NO BRASIL

n

12.005

10.214

8.124

5.022 4.840

MS/SVS/DASIS - SIM 

2005

MORTALIDADE POR CÂNCER EM MULHERES NO BRASIL

n

10.208

7.404

6.072 5.408

4.311

MS/SVS/DASIS - SIM 

1996-2005

MORTALIDADE POR CÂNCER DE PULMÃO E MAMA EM MULHERES

n/1

.000

.000

MS/SVS/DASIS - SIM 

Mama

Pulmão

88,9

112,6

44,9

65,1

●Tipo, gravidade e duração da disfunção (neutropenia, imunidade celular ou humoral)

●Exposição pregressa (reativação)

●Tratamento imunossupressor

●Profilaxia

IMUNOSSUPRESSÂO EMPACIENTES COM CÂNCER

●Febre é definida por um único episódio de temperatura 38,3ºC ou por

temperatura 38,0ºC por 1 hora

●Neutropenia é caracterizada por umacontagem de PMN <500/mm3 ou quando <1.000/mm3, com

previsão de queda para <500/mm3

Clin Infect Dis 2002; 34:730-51

NEUTROPENIA FEBRIL

●Número de neutrófilos (<500)

●Rapidez de queda e instalação

●Tempo de permanência (>10d)

n=900

Elting LS et al. Clin Infect Dis 1997; 25:247-59

Gram positivos

Gram negativos

Polimicrobiana

46%

12%

42%

Infecção tecidual associada: 242 (26,9%)Pulmão: 102 (42,1%)

PRINCIPAIS INFECÇÕES FÚNGICASINVASIVAS – NOVAS TENDÊNCIAS

Candida spp

Aspergillus spp

Outros

Cryptococcus

Endêmicos

PCP

42%

29%

2%3%4%

14%

Pfaller MA et al. Clin Infect Dis 2006; 43:S3-S14

71%

S. epidermidis

S. aureus

Enterococcus

Candida spp

E. Coli

Klebsiella spp

Enterobacter spp

Pseudomonas spp

Serratia spp

S. viridans

31,9%

15,7%11,1%

7,6%

5,7%

5,4% 4,5%

4,4% 1,4%1,4%

Clin Infect Dis 1999; 29:39-44

Hemoculturas > 10.000 (49 hospitais)

Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17

49 hospitais (EUA) 1995-2002

Mortalidade global: 27%

31%

20%9%

9%

31%

Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17

Mortalidade

Mortalidade global: 27%

20,7%

26,4%

33,9%

39,2%

Colombo AL et al. J Clin Microbiol 2006; 44:2816-23

Candidemia (n=712) em 9 cidades brasileiras

S. coag neg (11,97)

S. aureus (7,31)

Klebsiella sp (2,92)

Candida sp (2,49)

n/1.000 admissões

http://portal.saude.gov.br

NÚMERO E TIPOS DE TRANSPLANTES REALIZADOS NO BRASIL

2001-2007

http://portal.saude.gov.br

NÚMERO CRESCENTE DE TRANSPLANTES DE ÓRGÃOS

NO BRASILn/

1.00

0.00

0

Ano

2001-2007

http://portal.saude.gov.br

EVOLUÇÃO DO TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS SÓLIDOS NO BRASIL

Ano

n

20.323

1.949

1.168521

290

2001-2007

http://portal.saude.gov.br

EVOLUÇÃO DO TMO NO BRASIL

Ano

n

7.961

J Clin Invest 2004; 114:1364-70

●Depleção de linfócitos

●Desvio de rota dos linfócitos

●Bloqueio das vias de resposta linfocitária

Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351:2715-29

Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351:2715-29

Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351:2715-29

●Ciclosporina Fixa-se à ciclofilina. Inibe a calcineurin fosfatase e a ativação do Linf-T.

●Tacrolimus Fixa-se à FKBP12. Inibe a calcineurin fosfatase e a ativação do Linf-T.

●Sirolimus Fixa-se à FKBP12. Inibe a rapamicina e a proliferação do Linf-T pela IL2

●Micofenolato de

Mofetil

Inibe a síntese do monofosfato de guanosina. Bloqueia a síntese das purinas. Previne a

proliferação de células T e B

●AzathioprinaConverte a 6-mercaptopurina no inibidor

tissular da metaloproteinase, transformada em tioguanina-nucleotídeo, que interfere na síntese do DNA. Inibe a síntese das purinas

Herpesvirus - 2 a 6 meses pós-Tx

VIRUS CONDIÇÕES ASSOCIADAS

●Herpes simplex Pneumonia (raro)

●Varicela zoster Reativação (freqüente e,por vezes, disseminada)

●Epstein-Barr Doenças linfoproliferativas

●Citomegalovírus Pneumonia

●Herpes 6 Leucopenia

●Herpes 8 Sarcoma de Kaposi

Respiration 1999; 66:199-207

Respiration 1999; 66:199-207

INCIDENCE OF CMV DISEASE ACCORDING TO SEROSTATUS OF DONORS AND RECIPIENTS

FOLLOWING SOLID-ORGAN TRANSPLANTATION

Doador / Receptor CMV-Infecção%

CMV-Doença%

●Negativo / Negativo 0 0

●Negativo / Positivo 70 20

●Positivo / Positivo 70 20

●Positivo / Negativo 80 70

●Pulsoterapia ou anticorpos monoclonais

80 60

Tamm M. Respiration 1999; 66:199-207

●Inibem a ativação das células B

●Inibem a função das células T

●Inibem o recrutamento e ativação de neutrófilos

●Reduzem a habilidade dos MA para eliminar esporos de fungos

IMUNOSSUPRESSÃO INDUZIDA POR CORTICÓIDES

n=116

PNEUMOCYSTIS CARINII PNEUMONIA IN PATIENTS WITHOUT ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME:

ASSOCIATED ILLNESS AND PRIOR CORTICOSTEROID THERAPY

Yale SH et al. Mayo Clin Proc.1996; 71:5-13

Onco-hematológicas

Transplantes

Inflamatórias

Tumores sólidos

Miscelânia

30%

25%

22%

13%

10%

●Corticóides: 105 (91%)●Tempo: 12 semanas●Dose: 30mg/dia●25% usando 16mg/dia

●Depressão da função dos PMN (+acidose)

●Aderêcia leucocitária

●Quimiotaxia

●Fagocitose

Distúrbios imunológicos

Joshi M et al. N Engl J Med 1999; 341:1906-12

Niels K. Jerne Georges J. F. Kohler César Milstein 1911-1994 1946-1995 1927-2002

TERAPIA BIOLÓGICA PARA DOENÇAS INFLAMATÓRIAS E

AUTO-IMUNES

SUBSTÂNCIA NOME COMERCIAL

CARACTERÍSTICAS

●Infliximab Remicade® Anti-TNF quiméricomonoclonal IgG1

●Adalimumab Humira® Anti-TNF totalmente humanizado

●Etanercept Embrel® Fusão recombinantedo receptor 75KDa do

TNF com IgG1

●Abatecept Orencia® Anti-TNF. Fixa-se às CD80 e CD 86

n e n/1000.000

Branten AJW. The Journal of Medicina 2008; 66:50-2

INFECÇÕES INFLIXIMAB ETARNECEPT

●Tuberculose 106 (54) 32 (28)

●Histoplasmose 37 (19) 3 (2,7)

●Micobactérias Atípicas 22 (11) 7 (6,2)

●Candidose 20 (10) 6 (5,3)

●Aspergillose 17 (8,6) 7 (6,2)

●Listeriose 17 (8,6) 1 (0,88)

●Cryptococcose 10 (5,1) 8 (7,1)

●Coccidioidomicose 11 (5,6) 1 (0,88)

●Nocardiose 7 (3,6) 1 (0,88)

●Toxoplasmose 4 (2,0) (0)

TOTAL 255 (130) 68 (60)

●TNF aumenta a habilidade dos macrófagos para a fagocitose de microorganismos intracelulares e é necessário para a formação de granulomas.●A interrupção da atividade do TNF compromete a imunidade celular, que impede a capacidade de enclausuramento de patógenos intracelulares.●O risco de reativação de tuberculose é 5x maior. ●As formas extra-pulmonares são mais freqüentes e costumam ocorrer em 12 semanas (1-52 sem).●Antes de iniciar anti-TNF deve-se rastrear TB.

Verhave JC et al. The Journal of Medicina 2008; 66:80

INFECÇÕES PULMONARES NO IMUNOCOMPROMETIDO NÃO-SIDA

Epidemiologia e Imunologia doImunocomprometido

Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008

Jorge Pereira

FMB/UFBA

III CURSO NACIONAL DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS