Imunossupresão inicial

no transplante renal

Curso Pré-Congresso da SPN

28 de Março de 2012

André L. Weigert

Unidade de Transplantação “Antonio Pina”

Serviço de Nefrologia do HSC/CHLO;

Departamento de Farmacologia e Neurociências,

Faculdade de Medicina de Lisboa

Tolerância:

o “cálice sagrado” do Transplante

Contudo, só chegmos próximo do

o “cálice sagrado” em Hollywood…

Objetivos do regime imunosupressor

1) Reduzir a função tardia do enxerto e a disfunção primária

2) Baixa incidência de rejeições agudas

3) Baixa incidência de infeções

4) Aumento da sobrevida e função do enxerto

5) Reduzir a incidência de eventos cardiovasculares

6) Reduzir alterações metabólicas (diabetes, dislipidémia) e

osteoporose

7) Reduzir a incidência de neoplasias

8) Mortalidade e morbilidade, incluindo extensão dos períodos

de internamento hospitalar

9) Minimizar o custo global

Mecanismos de rejeição de enxertos alogénicos

•Rejeição celular (mediada por linfócitos T)

•Rejeição Humoral (mediada por Anticorpos)

Padrões temporais de rejeição de enxertos alogénicos

•Rejeição Hiperaguda

•Rejeição Aguda

•Rejeição (ou disfunção) crónica do enxerto

Mecanismos de rejeição de enxertos alogénicos

Alvos da imunosupressão

A) Terapia de Indução

B) Terapia de Manutenção

A) Terapia de Indução

1) Doses aumentadas de imunossupressores

de manutenção

2) Modulação com agentes biológicos

1) Doses iniciais da terapia de

manutenção

a) Corticosteróides

Dose inicial-protocolo do HSC:

500-250-125-80 mg-0,6mg/Kg

Dose de manutenção:

2,5 a 5 mg/d

Pulsos:

500 mg X 3

b) Inibidores da IMPDH

micofenolato de mofetil ou sódico:

1.000 mg (720 mg) bid (2X/dia)

Mecanismo de acção do

ácido micofenólico (MPA)

c) Inibidores da calcineurina

(CsA e tacrolimus):

c) Inibidores da calcineurina

(CsA e tacrolimus):

Doses habituais:

• Ciclosporina A: 4 mg/kg 12/12h oral

• Tacrolimus: 0,05 a 0,075 mg/kg oral

c) Inibidores da calcineurina

(CsA e tacrolimus):

Doses habituais:

• Ciclosporina A: 4 mg/kg 12/12h oral*

• Tacrolimus: 0,05 a 0,075 mg/kg oral

* endovenoso: 1/2 a 1/3 da dose

c) Ciclosporina A:

O eluente da solução endovenosa, a base de óleo de

castor é por sí só nefrotóxico: logo que possível a

ciclosporina deve passar de endovenosa para oral!

De notar que a dose endovenosa é entre 2 a 3 X menor

do que a oral!

c) Ciclosporina A e Tacrolimus:

Nefrotoxicidade aguda:

atrasar o seu início no caso de oligúria/

função retardada do enxerto

d) Inibidores da mTOR:

sirolimus e everolimus

d) Inibidores da mTOR

(sirolimus/rapamicina e everolimus):

Desvantagens:

• Hipercolesterolémia frequente

• Toxicidade hematológica

• Nefrotoxicidade sinergistica com a CsA

• Incidência aumentada de certas infeções,

nomeadamente bacterianas

• Inibição da cicatrização (deiscências, linfocelos)

Em busca do nosso “Holly Grail”…

1) Anticorpos monoclonais anti CD25

(basiliximab)

2) Anticorpos policlonais

(ATG ou Timoglobulina)

3) Prevenção da rejeição humoral (plasmaferese, IVIG, rituximab, bortezomib)

4) Bloqueio da co-estimulação

(Belatacept)

2) Terapia de Indução com “biológicos”

Alvos da imunosupressão

1) Anticorpos monoclonais antiCD25

(basixilimab e daclizumab):

1) Anticorpos monoclonais antiCD25

(basixilimab e daclizumab):

Daclizumab:

retirado do mercado

1) Anticorpos monoclonais antiCD25

(ex: basixilimab):

• Actuam sobre o Sinal 3, não impedindo por sí só

uma rejeição, mas reduzindo as possibilidades de

uma iniciar

• São sinergísticos com os inibidores da calcineurina

e inibidores da mTOR

• Efeitos colaterais muito reduzidos

• São dispendiosos

(2 doses: 2.500 €)

1) Eficácia dos anticorpos monoclonais

antiCD25:

Atestada desde há muitos anos em metaanalises, como a de

Webster AC et al, do “Cochrane Renal Group”, que mostrou em

4.893 doentes envolvidos em 38 ensaios, um risco relativo de

0.84 de rejeições e uma sobrevida superior do enxerto em

doentes tratados com esses anticorpos

Transpl 2004; 77: 166

1) Eficácia dos anticorpos monoclonais

antiCD25:

Só existe algum consenso da “não necessidade” de qualquer

forma de indução, incluindo de antiCD25 ou rATG em

receptores caucasianos de dadores vivos haplo-idênticos

Para todos os outros grupos de receptores, de dadores vivos ou

falecidos, a adição de indução apresenta resultados superiores.

1) Anticorpos policlonais:

1) Linfoglobulina de origem equina

2) Imunoglobulina antitimocítica de coelho

3) Imunoglobulina humana inespecífica de alta dosagem

(IVIG)

3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários e antitimocito):

1) Linfoglobulina de origem equina

versus

2) Imunoglobulina antitimocítica de

coelho (mais eficaz)

3) Anticorpos policlonais Imunoglobulina antitimocítica de coelho

(Genzyme):

Dosagem: aproximadamente 1,5 mg/Kg

Obtido de coelhos imunizados com timocitos humanos

Vantagem: um pouco menos dispendiosa que ATG

Desvantagem: Preferencialmente deve ser administrado por

catéter central (pode ser dado por via periférica com 1.000U de heparina

e 20 mg de hidrocortisona)

3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários):

ATG-Fresenius

Dose: 3 a 5 mg/Kg; pode ser usado em via periférica

Obtidos de coelhos imunizados com a linha celular de

uma leucemia de células T (Jurkatt cell line)

3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários e antitimocito):

Para simplificar denominarei em conjunto os

anticorpos antitimocíticos da Genzyme e da Fresenius,

como rATG (rabbit Anti-Thymocyte Globulin)

3) Anticorpos policlonais (rATG):

Utilizadas quer na terapêutica de indução

quer no tratamento de

rejeições cortico-resistentes

3) Anticorpos policlonais (rATG):

É muito importante que sejam iniciados antes da

implantação do enxerto, pois reduzem a incidência de

função retardada do enxerto, provavelmente por

bloqueio de moléculas de adesão

Indução por AC antiCD25 versus rATG:

• É incontroverso que doentes de elevado risco

imunológico beneficiam mais de indução com ATG

• É também incontornável que o risco infecioso e

neoplásico também é superior (embora nem sempre

patente em estudos de curta duração)

Indução por AC antiCD25 versus rATG:

A maioria esmagadora dos centros utiliza rATG em

doentes com função tardia do enxerto, para atrasar a

introdução dos inibidores da calcineurina, que têm o

potencial de prolongar a necessidade de diálise

Indução por AC antiCD25 versus rATG:

Aonde existe controvérsia é no uso de rATG

preferencialmente ao basiliximab em doentes de risco

imunológico baixo ou moderado.

Exemplos: doentes que recebem um transplante de dador vivo com

um haplotipo em comum ou doentes idosos com 0% de

sensibilização, receptores de um transplante de dador falecido

Indução por AC antiCD25 versus rATG:

Aonde existe controvérsia é no uso de ATG em doentes

de risco imunológico baixo ou moderado.

Existem defensores apaixonados de uma ou outra abordagem, sem

existir um consenso…

Indução por AC antiCD25 versus rATG:

Os custos relativos, para um receptor com 70 Kg,

realizando a dose habitual de basiliximab (20 mg x 2),

7 dias de rATG Genzyme (1,5 mg/Kg) ou de rATG

Fresenius (4 mg/kg), são, respectivamente:

2.500 €, 3740 € e 4.550 €

Indução por AC antiCD25 versus rATG:

Contudo, o regime “curto” de rATG Genzyme,

proposto por alguns autores, de 3 mg/kg préTR e 2

doses posteriores de 1,5 mg/Kg (preço: 2136 €), para

um receptor com 70 Kg, compara-se favoravelmente

com o preço da dose habitual de basiliximab (20 mg x

2= 2.500 €),

“Dica” de membro da Comissão de

Farmácia e Terapêutica:

Por favor, arredondem as doses para não abrir um

frasco de rATG por uns escassos miligramas: se o

doente pesa 70 Kg e querem fazer exatamente 1,5

mg/Kg (= 105 mg), terão de disperdiçar 20 mg dos

25mg do frasco de rATG Genzyme (=107 €) ou 95 mg

do frasco de 100 mg de rATG Fresenius (= 216 €) por

dia, isto é entre 750 e 1500 € por 7 dias!!!

Outros anticorpos monoclonais:

1) AntiCD3 murino ou muronomab (OKT3)

2) Rituximab (anti-CD 20)

3) CAMPATH-1 ou Alentuzumab (anti CD52)

Anticorpos monoclonais antiCD3

(Orthoclone OK T3):

Já não existe, tendo sido um pioneiro no

tratamento das rejeições cortico-resistentes e

na indução

Outros anticorpos monoclonais:

Alemtuzumab

• O Alemtuzumab ou Campath 1 é um AC humanizado

panlinfocítico anti CD52, usado no tratamento de

leucemias linfocíticas.

• Causa uma linfopénia prolongada de vários meses

• Foi bastante usado nos USA, com vários regimes de

minimização de imunossupressão

• Associado a rejeições celulares de predomínio

monocítico, muito tardias e doenças autoimunes

Outros anticorpos monoclonais:

Rituximab

• Este AC anti CD20, usado no tratamento de linfomas não

Hodgkin, tem sido usado na prevenção/dessensitização e

terapêutica das rejeições humorais.

• Geralmente em associação com IVIG

• Por vezes, tem sido usado com bortezomib, em casos

refratários

Imunoglobulina Humana Inespecífica

Obtida de um grande pool de dadores

saudáveis, passa por um processo de

purificação apertado

Tem como indicação terapêutica (RCM)

situações como a purpura trombocitopénica e a

doença de Kawasaki

Imunoglobulina Humana Inespecífica

Tem vários mecanismos de acção propostos,

incluindo interferir com as redes

antiidiotípicas e bloqueio de produção de AC

pela ligação do fragmento Fc aos clones

respectivos

Imunoglobulina Humana Inespecífica

Tem vários mecanismos de acção propostos,

incluindo interferir com as redes

antiidiotípicas e bloqueio de produção de AC

pela ligação do fragmento Fc aos clones

respectivos

Em transplantação tem sido usada como terapêutica de

desensibilização e como terapêutica da rejeição humoral

4) Beletacept

•É uma proteína de fusão e actua sobre o Sinal

2 (co-estimulação)

Anticorpos monoclonais proteínas de fusão:

Novos alvos

B-lymphocyte-specific therapeutic targets in SLE. B-lymphocyte depletion (1) rituximab, (2) epratuzumab; reduction of dsDNA titers, (3) LJP 394/abetimus; blockade of T-cell costimulation (4) CTLA4-Ig (abatacept and belatacept), (5) IDEC131 and BG9588; blockade of B-cell stimulation, (6) belimumab.

Aprender com outras doenças imunológicas!

CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen-4 ou CD152) e a sua modificação de 2 áminoácidos, o LEA29Y, ou Belatacept

Anticorpos monoclonais proteínas de fusão:

Novos alvos

B-lymphocyte-specific therapeutic targets in SLE. B-lymphocyte depletion (1) rituximab, (2) epratuzumab; reduction of dsDNA titers, (3) LJP 394/abetimus; blockade of T-cell costimulation (4) CTLA4-Ig (abatacept and belatacept), (5) IDEC131 and BG9588; blockade of B-cell stimulation, (6) belimumab.

Limitações encontradas nos estudos

com belatacept:

• Maior incidência de rejeição em comparação com

ciclosporina

• Melhor clearance sob belatacept, mas os níveis de

ciclosporina no grupo controle foram considerados

muito superiores à prática clinica atual…

• Elevada incidência de linfomas nos doentes sob

belatacept

• Logística complicada (injeções e.v. mensais)

Novidades em imunosupressão

• Bloqueio da ICAM-1

• Bloqueio da JAK-1

• Bortezomib (inibidor de proteosomas usado no

mieloma multiplo e agora na rej. Humoral)

• Leflunomida (inibidor da síntese de piridoxinas)

• Bloqueio do complemento (Eculizumab)

A “mesma farda” pode servir a todos estes militares,

Mas, não há esquemas que sirvam a

todos os doentes!

É necessário um certo grau de

individualização terapêutica…

Portanto, são necessárias tintas alternativas na “pallete”

de cores de quem tem que tratar os transplantados…

Adjuvantes essenciais da

imunosupressão contemporânea:

•Ganciclovir e valganciclovir

•Co-trimoxazol

•Nistatina

•Ranitidina ou Pantoprazol

•Antihipertensores (Bloq. cálcio, IECAs, ARA II)

•Estatinas

•Eritropoietina e G-CSF

Transplantação:

encontro de dois organismos?

Uma arte? Uma ciência?

Transplantação:

encontro de dois organismos?

Transplantação:

encontro de dois organismos?