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Dissertação - Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina – 2012/2013
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA
GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL
RESISTENTE
Catarina Pereira Rodrigues
Orientador:
Professor Doutor Henrique Cyrne de Carvalho
JUNHO, 2013
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA
GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL
RESISTENTE
Dissertação de candidatura ao grau de mestre em Medicina, submetida ao Instituto de
Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto
AUTORA: Catarina Pereira Rodrigues
CATEGORIA: 6º Ano do Mestrado Integrado em Medicina
AFILIAÇÃO: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Universidade do
Porto
ENDEREÇO: Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228, 4050-313 Porto
E-MAIL: [email protected]
ORIENTADOR: Professor Doutor Henrique José Cyrne de Castro Machado
Carvalho
CATEGORIA: Professor Auxiliar Convidado no Instituto de Ciências
Biomédicas Abel Salazar e Assistente Hospitalar Graduado de Cardiologia
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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AGRADECIMENTOS:
Ao Professor Doutor Henrique Carvalho pela sua disponibilidade, apoio e orientação na
realização deste trabalho. Agradeço-lhe também pela liberdade na escolha do tema e
pelo estímulo a que desenvolvesse um espírito crítico. Não poderia deixar de agradecer
pela figura de relevo que se tornou na minha formação, tendo sido sempre exemplo de
dedicação à medicina, à ciência e ao ensino.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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ÍNDICE
LISTA DE ABREVIATURAS ......................................................................................... 5
RESUMO ......................................................................................................................... 6
ABSTRACT ..................................................................................................................... 7
INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 8
SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E REGULAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL . 10
Hipertensão Arterial .................................................................................................... 10
Insuficiência Cardíaca ................................................................................................. 11
Doença Renal Crónica ................................................................................................ 11
O PAPEL DA INERVAÇÃO SIMPÁTICA RENAL .................................................... 13
Estudos Pré-Clínicos ................................................................................................... 15
SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E HIPERINSULINEMIA .................................. 16
OS BENEFÍCIOS DA TERAPÊUTICA DE ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL ........ 19
ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL E METABOLISMO DA GLICOSE ..................... 24
SERVIÇO DE CARDIOLOGIA DO HOSPITAL DE SANTO ANTÓNIO ................. 30
DISCUSSÃO .................................................................................................................. 34
CONCLUSÃO ................................................................................................................ 37
BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................ 38
ANEXOS ........................................................................................................................ 45
Aprovação pela Comissão de Ética para a Saúde, Gabinete Coordenador de
Investigação do Departamento de Ensino, Formação e Investigação do CHP e Direção
Clínica. ........................................................................................................................ 45
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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LISTA DE ABREVIATURAS
ARA II – Antagonista dos Receptores de Angiotensina II
ANSM – Atividade Nervosa Simpática Muscular
BPM – batimentos por minuto
DM2 – Diabetes Mellitus tipo 2
DRC – Doença Renal Crónica
DRET – Doença Renal em Estadio Terminal
HOMA-IR – Homeostatic Model Assessment - Insulin Resistance
HTA – Hipertensão Arterial
IC – Insuficiência Cardíaca
IECA – Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina
IR – Insulino-resistência
ISQUICKI - Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
IMC – Índice de Massa Corporal
MAPA – Monitorização Ambulatória da Pressão Arterial
NE – Norepinefrina
SAOS – Síndrome de Apneia Obstrutiva do Sono
SOP – Síndrome do Ovário Poliquístico
TA – Tensão Arterial
TAs – Tensão Arterial Sistólica
TAd – Tensão Arterial Diastólica
TTOG – Teste Tolerância Oral à Glicose
Todas as imagens e gráficos foram utilizados com autorização dos autores.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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RESUMO
Múltiplos estudos têm demonstrado que a ablação simpática renal apresenta
potencial para reduzir de forma significativa e durável a pressão arterial em doentes
com hipertensão arterial resistente, apresentando uma baixa taxa de complicações.
Evidências crescentes sugerem que a técnica de ablação simpática renal pode
adicionalmente melhorar o metabolismo da glicose, diminuindo a incidência de
anomalias da tolerância à glicose, hiperglicemia em jejum e diabetes mellitus, estados
frequentemente associados à hipertensão.
No entanto, estes resultados ainda não podem ser considerados conclusivos uma
vez que existem algumas limitações no delineamento dos estudos publicados, bem
como necessidade de análise de subgrupos específicos de doentes.
Apesar de promissores, os resultados favoráveis da desnervação renal sobre a
hipertensão arterial e metabolismo da glicose necessitam de futura confirmação por
estudos randomizados e controlados de larga escala.
O objetivo do presente artigo é resumir os dados disponíveis sobre o papel da
ativação simpática na fisiopatologia da hipertensão e hiperinsulinemia e examinar
criticamente os resultados clínicos disponíveis sobre o impacto da desnervação renal na
hipertensão resistente e metabolismo da glicose.
PALAVRAS-CHAVE: Metabolismo da glicose; Diabetes; Insulino-resistência;
Ablação renal; Sistema nervoso simpático, Hipertensão; Tensão Arterial
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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ABSTRACT
Multiples studies have been shown that catheter-based renal sympathetic
denervation may provide a significant and durable reduction in blood pressure with very
low complication rates in patients with resistant hypertension.
Growing evidence suggests that renal denervation may improve glucose
metabolism, reducing the incidence of glucose intolerance, fasting hyperglycemia and
diabetic state, frequently detectable in resistant hypertensive patients.
However, these results cannot be regarded as conclusive because there are some
limitations in the experimental design of the published studies, as well as the lack of
specific subgroups data analysis.
Although promising, the favorable results of renal denervation on hypertension
and glucose metabolism require to be confirmed in large scale, randomized, controlled
studies.
The aim of the present article is summarize the available data on the role of
sympathetic activation in the pathophysiology of hypertension and hiperinsulinemia and
critically examine the available clinical results of the impact of renal denervation on
resistant hypertension and glucose metabolism.
Key-words: Glucose metabolism; Diabetes; Insulin resistance; Renal denervation;
Sympathetic nervous system, Hypertension; Blood Pressure
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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INTRODUÇÃO
A hipertensão arterial (HTA) é um importante fator de risco cardiovascular,
estando implicada no enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, que por
sua vez constituem importantes causas de mortalidade e morbilidade nos países
desenvolvidos. (1) (2)
A par da elevada prevalência desta patologia destaca-se a sua taxa de controlo,
notoriamente abaixo do ideal. (3)
A HTA resistente é definida como valores de tensão arterial (TA) superiores aos
valores alvo, apesar da terapêutica farmacológica com pelo menos três anti-
hipertensores de diferentes classes, em doses otimizadas. Preferencialmente um dos três
agentes farmacológicos deve pertencer à classe dos diuréticos. (4)
A prevalência da HTA resistente não é totalmente conhecida, mas as estimativas
da National Health and Nutrition Examination Survey e os dados obtidos pelos grandes
ensaios clínicos randomizados estimam que cerca de 20 a 30% dos doentes hipertensos
não respondam ao tratamento com três ou mais fármacos. (4)
O prognóstico destes doentes é desconhecido mas está indiscutivelmente
associado ao aumento do risco cardiovascular, uma vez que geralmente apresentam
HTA de longa data concomitantemente a outros fatores de risco como diabetes,
obesidade, apneia de sono e doença renal crónica. (4)
Estima-se que aproximadamente 50% dos doentes com hipertensão essencial
apresentem simultaneamente um estado de insulino-resistência (IR). (5)
Esta condição
está intrinsecamente relacionada à evolução para anomalias da glicemia em jejum,
intolerância à glicose e finalmente, desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
(6)
A DM2 afeta atualmente 285 milhões de adultos em todo mundo, constituindo
uma patologia de dimensões epidémicas quer nos países desenvolvidos, quer naqueles
em desenvolvimento. (7)
O desenvolvimento socioeconómico, as mudanças no estilo de vida, o excesso
de peso, o envelhecimento da população, constituem fatores que potenciam o aumento
da prevalência destas patologias. (7)
A disfunção do sistema nervoso simpático (SNS) está reconhecidamente
associada ao desenvolvimento HTA, hiperinsulinemia e outros componentes da
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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síndrome metabólica. Assim, o SNS constitui um alvo natural para a investigação e
desenvolvimento de novas terapêuticas farmacológicas e cirúrgicas para estas
patologias. (8) (9) (10)
A técnica de ablação simpática renal via catéter tem sido explorada no
tratamento da HTA resistente, tendo vindo a demonstrar-se segura e efetiva na redução
da TA. (11) (12)
(13) (14)
Os recentes resultados de vários ensaios clínicos têm permitido alargar a janela
de potencialidades terapêuticas desta técnica. As evidências atuais relativas à utilização
da ablação simpática renal na doença cardio-metabólica sugerem que a simpatectomia
renal apresenta potencial para melhorar significativamente a resistência à insulina e
metabolismo da glicose, assim como reduzir substancialmente a TA. (6) (15) (16)
A
ablação simpática renal poderá representar a primeira abordagem não
farmacológica para o tratamento da HTA e IR, possibilitando a diminuição da
progressão de IR para DM2 ou até revertendo estados de DM2 já estabelecidos.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E REGULAÇÃO DA PRESSÃO
ARTERIAL
Hipertensão Arterial
O sistema nervoso simpático renal constitui um elemento central na complexa
patofisiologia da HTA, assim como da insuficiência cardíaca (IC) e doença renal
crónica (DRC). (8) (9)
A sua contribuição para o desenvolvimento e progressão da HTA
tem sido extensa e convincentemente elucidada através de investigações em modelos
animais e ensaios clínicos. (17)
À luz dos conhecimentos atuais é reconhecido que a HTA essencial apresenta
uma componente neurogénica, uma vez que é iniciada e sustentada pela hiperatividade
do sistema nervoso simpático. (17) (18)
A medição da atividade do SNS constituiu um desafio ao longo dos anos. Os
métodos atualmente disponíveis incluem a quantificação da excreção urinária de
norepinefrina (NE), atividade nervosa simpática muscular e concentração plasmática de
catecolaminas e respetivos metabolitos. As medições plasmáticas e urinárias constituem
abordagens não invasivas e amplamente utilizadas na prática clínica. No entanto, são
pouco precisas na determinação da atividade simpática efetiva. (19)
A técnica de microneurografia permite o registo direto da atividade nervosa
simpática pós-ganglionar para o músculo ou para a pele. Esta técnica avalia em tempo
real a natureza dinâmica da atividade simpática eferente e do seu controle reflexo, mas
apresenta aplicação limitada uma vez que é uma abordagem invasiva, cuja informação é
relativa apenas ao nervo a que é aplicada. (19)
Por fim, a técnica de medição da libertação “spillover” de noradrenalina, através
de noradrenalina marcada com um radioisótopo, permite a medição precisa da libertação
desta catecolamina por todo o organismo, podendo ser utilizada para estimar a atividade
simpática global ou aplicada a um órgão específico. (19)
Goldstein realizou uma meta-análise de estudos que utilizaram a norepinefrina
plasmática como marcador da função simpática que evidenciou que os níveis circulantes
desta catecolamina são superiores em indivíduos hipertensos relativamente a indivíduos
normotensos de idade semelhante. (20)
Adicionalmente, estudos baseados na medição da taxa de libertação de
norepinefrina na circulação, através da técnica de marcação com radioisótopo (21)
e
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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outros utilizando a técnica de microneurografia (22)
documentaram o aumento da
libertação desta catecolamina nos terminais nervosos dos doentes hipertensos.
Outros ensaios clínicos que visaram medir o fluxo de NE dos rins para o plasma,
utilizando a técnica de diluição de radioisótopos, demonstraram a existência de taxas de
libertação de NE aumentadas em indivíduos hipertensos, particularmente em idades
jovens. (18) (23)
Evidenciaram ainda a existência de uma regionalização do fluxo de NE
nos doentes hipertensos, isto é, órgãos como o cérebro, coração e rins apresentam taxas
superiores de libertação de NE. Estes achados sugerem a existência de hiperatividade
simpática específica para órgãos-chave na modulação do sistema cardiovascular. (18)
A cronicidade da ativação simpática está também associada a hipertrofia
ventricular, arritmias e morte súbita. (24) (25)
Insuficiência Cardíaca
A taxa de libertação de noradrenalina do coração e rins para o plasma em
doentes com insuficiência cardíaca é mais proeminente do que em indivíduos sem
patologia, evidenciando o estado de hiperatividade simpática cardíaca e renal presente
nestes doentes. (26)
Concordante com este achado é o resultado de ensaios clínicos que
demonstram que a terapêutica com baixas doses do agonista adrenérgico α2, clonidina, é
capaz de reduzir significativamente a ativação simpática cardio-renal em doentes com
IC. (27)
Os resultados encontrados por Petersson et al documentam que a ativação
simpática renal aumentada representa um factor preditivo independente de mortalidade
nos doentes com IC submetidos a transplante cardíaco. (28)
Estas evidências corroboram o potencial papel da redução da atividade simpática
renal na melhoria dos resultados relativos a morbi-mortalidade em doentes com IC. (17)
Doença Renal Crónica
As primeiras evidências indiretas da existência de ativação simpática excessiva
em doentes com HTA e doença renal em estadio terminal (DRET) datam de 1972,
quando Kim et al mostraram que a HTA na DRET era causada por um aumento da
resistência periférica. Nas suas investigações concluíram que doentes hipertensos
submetidos a nefrectomia, apresentam uma redução significativa da TA e da resistência
periférica. Em contraste, os doentes normotensos com DRET não obtinham benefícios
na TA ou resistência periférica quando submetidos ao mesmo procedimento. (29)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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Os estudos de Converse et al constituíram a primeira evidência clínica do papel
desempenhado pelo sistema nervoso simpático na doença renal. Estes estudos
demonstravam que a atividade nervosa simpática, medida através da técnica de
microneurografia, encontrava-se aumentada em indivíduos com doença renal crónica
em hemodiálise comparativamente àqueles submetidos a nefrectomia bilateral.
Evidenciavam ainda que estes últimos apresentavam atividade simpática comparável ao
grupo controlo. (30)
Recentemente, em 2011, os estudos de Grassi et al documentaram que a
hiperatividade adrenérgica não está confinada ao estadio terminal da DRC,
encontrando-se presente desde as fases iniciais da doença. Adicionalmente, o estudo
relata que a magnitude da ativação simpática é paralela à severidade da doença,
tornando-se cada vez mais pronunciada à medida que a doença renal progride. (31)
As evidências científicas atuais elucidam o papel fulcral da ativação simpática
na progressão da DRC (32)
, frequentemente causada por HTA de longa duração e
fracamente controlada. A demonstração que indivíduos com função renal
moderadamente disfuncional apresentam uma correlação significativa e inversa entre a
atividade simpática muscular e a taxa de filtração glomerular, constitui uma evidência
disso mesmo. (31)
Nefrectomias realizadas em doentes com rim nativo não-funcional evidenciaram
a existência de redução da atividade simpática a nível muscular, redução da libertação
de NE, diminuição da TA e resistência vascular, elucidando o papel da lesão renal na
estimulação do sistema nervoso simpático e a sua influência no tónus simpático. (33)
Em suma, as evidências resultantes de vários estudos científicos caracterizam a
hiperatividade simpática como estando presente em variadas condições patológicas,
desempenhando um papel de relevo e constituindo um potencial alvo no
desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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O PAPEL DA INERVAÇÃO SIMPÁTICA RENAL
A inervação renal constitui um determinante major da função renal e do controlo
da TA. (8)
A resposta do rim à estimulação simpática consiste no aumento da secreção de
renina (modulada por receptores adrenérgicos β1) (34)
, aumento da reabsorção de sódio e
água (receptores adrenérgicos α2B) (35)
e vasoconstrição renal com consequente redução
do fluxo sanguíneo e taxa de filtração glomerular (receptores adrenérgicos α1A) (figura
1). (8) (36) (37)
Figura 1. Interação entre sistema nervoso simpático e rim. Ativação nervosa aferente
renal por diferentes estímulos, integração central e resposta eferente renal.
CNS, sistema nervoso central; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; Na+, sódio;
RBF, fluxo sanguíneo renal; BNP, péptido natriurético cerebral. (17)
O rim é descrito como um órgão ricamente inervado por fibras simpáticas pós-
ganglionares que se situam ao nível da arteríola aferente e eferente renal, aparelho justa-
glomerular, túbulo renal proximal, ansa de Henle e túbulo distal. (8)
No córtex e pelve
renal foram identificados quimio e barorecetores, sendo tal concordante com a visão do
rim como um órgão sensorial. (8) (38)
Os nervos eferentes renais contribuem para o controlo da resistência vascular
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renal, produção de renina e regulação da excreção de sódio e água, através do efeito
direto na reabsorção tubular e vasoconstrição arteriolar renal. (8)
Os nervos aferentes
renais constituem uma rede extensa de fibras não mielinizadas que desempenham um
papel essencial na transmissão de informação sensorial para o sistema nervoso central,
especialmente para a região posterior do hipotálamo. (8) (39)
O estímulo desencadeado por processos como isquemia, hipóxia, stress
oxidativo e outras lesões intra-renais resulta no aumento da atividade renal aferente. (40)
(41) (42) (43) O aumento do tónus simpático em resposta a esta estimulação afeta não
apenas para o rim, mas também órgãos ricamente inervados como o coração e os vasos
periféricos. (8)
A supressão da atividade renal aferente demonstrou reduzir a TA, assim
como lesões em órgãos alvo resultantes da atividade simpática cronicamente
aumentada. (44)
Além da relação entre nervos aferentes e eferentes e SNS, foram descritos
reflexos reno-renais envolvidos na modulação da atividade simpática. (44)
Farmacologicamente, as opções disponíveis para reduzir o outup simpático
incluem fármacos simpaticolíticos de ação central, β-bloqueadores, inibidores da
enzima de conversora de angiotensina (IECA), antagonistas dos receptores de
angiotensina (ARA II) e diuréticos. Apesar das inúmeras opções disponíveis para o
tratamento da HTA, ainda existem algumas lacunas como a eficácia limitada, efeitos
adversos e falta de adesão à terapêutica. (38)
É neste cenário que a ablação simpática renal se afigura como uma nova
estratégia para abordar a HTA, focando o seu alvo terapêutico no ciclo vicioso iniciado
e mantido pela ativação simpática renal. O conceito de ablação simpática no tratamento
da HTA não é recente, havendo relatos de procedimentos complexos e não-seletivos
utilizados no tratamento da HTA severa antes do desenvolvimento da terapêutica
farmacológica. (45)
Estes tratamentos constituíam uma opção efetiva no controlo da TA
mas estavam associados a altas taxas de morbi-mortalidade peri-operatória e
complicações a longo prazo. (11)
A ablação simpática renal realizada através de uma técnica minimamente
invasiva representa uma abordagem que destrói os nervos simpáticos aferentes e
eferentes na adventícia da artéria renal, utilizando ondas de radiofrequência de baixa
intensidade, que são aplicadas em áreas precisas. (46)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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Estudos Pré-Clínicos
As primeiras evidências do potencial dos procedimentos de ablação simpática
renal derivam de modelos animais. Estes corroboram a importância da modulação
aferente e eferente simpática na fisiopatologia da HTA. (41) (47) (48)
Um modelo animal de insuficiência renal crónica, no qual as cobaias (ratos)
foram submetidas a 5/6 de nefrectomia e rizotomia dorsal bilateral, demonstrou que
estes procedimentos preveniam o aumento da TA, resultando ainda na normalização da
atividade adrenérgica no SNS. (47)
Adicionalmente, um estudo experimental relacionando HTA e obesidade
comparou o efeito da ablação simpática renal em dois grupos de cães alimentados com
uma dieta de alto teor em gorduras. Apenas um dos grupos foi sujeito ao procedimento,
servindo o outro como controlo. Em ambos os grupos ocorreu um aumento de 50% no
índice de massa corporal (IMC) durante o período de seguimento. No entanto, no grupo
submetido à simpatectomia renal não foram observadas alterações significativas da TA
e ocorreu uma redução de 50% na retenção de sódio, ao contrário do grupo controlo no
qual a TA aumentou significativamente. (48)
De referir ainda um estudo que consistiu na administração renal unilateral de
fenol, causador de lesão renal, que demonstrou a ocorrência de um aumento da secreção
de norepinefrina e da atividade simpática renal. A ablação nervosa simpática do rim
lesionado demonstrou prevenir o aumento da TA e da resistência vascular. (41)
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SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E HIPERINSULINEMIA
A ativação crónica do SNS tem sido associada a várias componentes da
síndrome metabólica além da hipertensão arterial, nomeadamente, à obesidade,
dislipidemia, anomalias da glicemia em jejum e hiperinsulinemia. (49)
A elevada incidência destas patologias em simultâneo no mesmo doente, como
evidenciado pelas análises epidemiológicas, tem reforçado a hipótese de apresentarem
mecanismos etiológicos similares. (7)
Relativamente ao metabolismo da glicose e resistência à insulina, mais de 50%
dos doentes com HTA essencial apresentam níveis aumentados de insulina,
independentemente de estarem a receber terapêutica farmacológica ou não estarem sob
tratamento. (5)
Face a estas evidências, a Organização Mundial de Saúde e o 6º Relatório do
Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure recomenda que seja feito o rastreio de DM2 em todos os doentes com
HTA. (50)
Quer a glicose, quer a insulina representam potentes estimuladores do SNS e
reciprocamente a ativação simpática promove um estado resistência à insulina,
perpetuando um ciclo vicioso. (51) (52)
A hiperinsulinemia euglicémica fisiológica ou farmacológica estimula a
atividade simpática, tendo tal constatação sido estabelecida por doseamentos das
concentrações de catecolaminas plasmáticas, spillover de NE e microneurografia. (52) (53)
Os ensaios clínicos têm também evidenciado a seletividade da estimulação
simpática pela insulina, isto é, a insulina estimula o fluxo nervoso simpático para o
músculo mas não para a pele. (52)
A insulina apresenta múltiplos efeitos nos tecidos-alvo, entre os quais a
capacidade de estimular a entrada de glicose nas células em resposta ao metabolismo de
carbohidratos. (52)
A insulina desempenha ainda um papel importante na estimulação do fluxo
sanguíneo e diminuição da resistência vascular no músculo-esquelético. Em indivíduos
magros a perfusão de insulina, a uma taxa que eleve a sua concentração plasmática duas
a três vezes acima dos níveis de jejum, provoca ativação simpática, o que significa que
mesmo pequenos aumentos na concentração de insulina plasmática são suficientes para
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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causarem resposta simpática. (52)
Um estudo recente comparou as respostas simpáticas no músculo-esquelético
entre indivíduos obesos e indivíduos com índice de massa corporal normal. Os
principais resultados favorecem a hipótese que em jejum os indivíduos obesos
apresentam taxas de ativação nervosa simpática aproximadamente duas vezes
superiores. A infusão de insulina mais do que duplicou a atividade nervosa simpática
nos indivíduos magros, mas exerceu efeitos simpáticos quase não detetáveis nos
indivíduos obesos. (52)
De facto, estima-se que em indivíduos insulino-resistentes a
capacidade de aumentar a perfusão de glicose para as células musculares esteja
diminuída em cerca de 30%. (54)
Um dos primeiros estudos sobre a relação entre obesidade, HTA, insulino-
resistência e SNS foi realizado por Landsberg e colocou a hipótese que a ingestão
energética excessiva estimula a hiperinsulinemia e o SNS, aumentando
consequentemente a TA. Landsberg teorizou que a estimulação do SNS mediada pela
insulina constitui uma resposta compensatória com o propósito de manter o balanço
energético, aumentando para tal a taxa metabólica. (55)
Em 2001, face às evidências encontradas em novos estudos, Landsberg propôs
que a hiperinsulinemia, insulino-resistência, hiperleptinemia, e resistência à leptina
fazem parte de uma resposta fisiológica que visa limitar o ganho de peso, através da
estimulação do SNS e da termogénese. Esta resposta teria como efeito secundário
indesejável o aumento da TA e os seus efeitos prejudiciais nos vasos sanguíneos,
coração e rins. (56)
Julius et al debruçaram-se sobre a hiperatividade do SNS como fator causal
inicial de insulino-resistência, hiperinsulinemia e HTA. A hipótese levantada pelos seus
estudos e que tem vindo a ganhar relevância é que a hiperinsulinemia representa um
fenómeno secundário. A atividade adrenérgica aumentada no músculo-esquelético leva
a vasoconstrição que consequentemente gera redução do fluxo sanguíneo reduzindo a
disponibilidade e entrada de glucose para as células musculares, criando por fim um
estado de resistência à ação da insulina. (10)
De relevante é também a observação que o uso de agentes de ação central como
o moxonidine e rilmenidine, que inibem o fluxo simpático músculo-esquelético,
reduzem a insulino-resistência. Tal acontece provavelmente através do bloqueio do
mecanismo de vasoconstrição mediado centralmente. (57) (58)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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Os dados obtidos pelos vários estudos comprovam que a relação entre SNS e
insulina é complexa e modulada bidireccionalmente.
Mais recentemente, Huggett et al desenvolveram um estudo com o intuito de
determinar se a magnitude do output simpático central é superior nos doentes com HTA
+ DM2 relativamente àqueles com HTA isolada e avaliar a contribuição da DM2 na
hiperatividade simpática. Com esse propósito mediram a atividade nervosa simpática
muscular (ASNM) ao nível do nervo peroneal direito em 73 doentes emparelhados por
idade, peso e TA e divididos nos grupos: HTA (n=19), HTA + DM2 (n=18), DM2
(n=18) e grupo controlo (n=18). (59)
Os resultados encontrados mostravam que não existia diferença estatisticamente
significativa entre os grupos relativamente às características base e as medições de
atividade simpática apresentavam correlação significativa com a idade nos 4 grupos. (38)
Todas as medições da atividade simpática foram significativamente superiores
nos doentes com HTA + DM2 comparativamente àqueles com HTA ou DM2 isoladas e
a atividade simpática nestes 3 grupos foi significativamente superior àquela aferida no
grupo controlo. (59)
As concentrações plasmáticas de insulina e glicose foram superiores nos dois
grupos com doentes diabéticos (240% e 104% no grupo HTA +DM2; 202% e 98% no
grupo DM2) relativamente ao grupo controlo, assim como a resistência à insulina
(calculada através do método HOMA-IR) foi superior nos grupos HTA+DM2 e DM2
isolada, como seria expectável. (59)
Neste estudo não foram encontrados fatores confundidores significativos,
podendo considerar-se que a hiperatividade simpática nos doentes com DM2 está
relacionada aos níveis aumentados de insulina, explicando a atividade simpática
excessiva encontrada no grupo DM2+HTA. (59)
Assim sendo, as evidências dos múltiplos ensaios clínicos apontam no sentido de
uma inequívoca associação entre hiperinsulinemia e atividade simpática aumentada;
sendo que no estudo de Huggett et al (59)
a atividade simpática mensurada no grupo
HTA+DM2 foi aproximadamente a adição entre a encontrada no grupo HTA e a do
grupo DM2.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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OS BENEFÍCIOS DA TERAPÊUTICA DE ABLAÇÃO SIMPÁTICA
RENAL
A aplicação da ablação simpática
na tentativa de controlar a TA não é um
conceito recente, havendo relatos destes
procedimentos desde há mais de 60 anos.
No entanto, face aos efeitos adversos
profundos desta técnica e ao advento da
farmacoterapia anti-hipertensiva estas
cirurgias caíram em desuso. (60)
Nos últimos 3 a 4 anos, no mundo
médico ocorreu um interesse crescente
pelo antigo conceito de ablação
simpática, nomeadamente com o
desenvolvimento da técnica de
desnervação simpática renal
minimamente invasiva. (61)
Ensaios clínicos promissores têm
aumentado o interesse pelas novas técnicas que evidenciam capacidade para reduzir de
forma segura e duradoira a TA na maioria dos doentes. Adicionalmente apresentam
potenciais efeitos benéficos em co-morbilidades frequentes como alterações do
metabolismo da glicose, doença renal e hipertrofia ventricular esquerda. (6) (12) (13) (15)
O primeiro estudo desenhado para averiguar a segurança e eficácia do
procedimento de ablação simpática renal, Symplicity HTN-1, envolveu 45 doentes com
uma média 58±9 anos e TA sistólica ≥160 mmHg sob terapêutica com pelo menos 3
fármacos, sendo a média 4,7 anti-hipertensores. Vários doentes apresentavam co-
morbilidades como DM2, dislipidemia e doença arterial coronária. (11)
Neste procedimento o acesso à artéria renal é obtido através de uma abordagem
minimamente invasiva, via percutânea utilizando a artéria femoral. Uma vez na artéria
renal, é aplicada uma corrente de radiofrequência com 8 watts ou menos de potência,
durante cerca de 2 minutos, criando até 6 pontos de ablação em cada artéria, separados
longitudinal e circunferencialmente (figura 2). O procedimento é realizado
Figura 2. Ilustração esquemática do
procedimento de ablação simpática renal
via catéter. (49)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
20
bilateralmente, através de um cateter especificamente desenhado para a ablação
simpática renal (Symplicity®
, Ardian). A duração média da intervenção é de 45
minutos. (11)
A ocorrência de fenómenos dolorosos limitou-se ao procedimento, relacionando-
se com a aplicação da energia de radiofrequência e mostrou-se controlável com
analgesia intravenosa. (11)
Relativamente à segurança pós-procedimento e a longo prazo, o estudo
Symplicity HTN-1 decorreu sem complicações em 43 dos 45 doentes. Para avaliar este
parâmetro foi realizada uma angiografia antes, imediatamente após, aos 14 a 30 dias e
aos 6 meses após a ablação. (11)
A TA foi aferida em ambiente de consultório aos 1,3,6,9 e 12 meses, sendo que
o estudo relatou uma diminuição da TA logo no primeiro mês, tendo o decréscimo
continuado até aos 3 meses e persistido até aos 12 meses. (11)
A redução média da TA foi de –14/–10, –21/–10, –22/–11, –24/–11, e –27/–17
mmHg, aos 1, 3, 6, 9 e 12 meses respetivamente, constituindo diminuições
estatisticamente significativas da TA sistólica e diastólica (p=0,026/p=0,027) (figura 3).
Em 13% dos doentes não foram registados efeitos benéficos do procedimento. (11)
Figura 3. Alterações na tensão arterial aos 1,3,6,9 e 12 meses. (11)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
21
Em dez destes doentes foi mensurada também a libertação de noradrenalina
pelos nervos simpáticos renais antes e 15 a 30 dias após o procedimento, através do
método de diluição da noradrenalina marcada com um isótopo radioativo, para avaliar a
eficácia do procedimento na ablação nervosa eferente renal. A redução média na
libertação de noradrenalina foi de 47%. A taxa de filtração glomerular antes do
procedimento e aos 6 meses foi de 79 e 83 mL/min/1,73m2, respetivamente.
(11)
Este estudo constitui um dos pilares da abordagem por catéter para a ablação
simpática renal, demonstrando que este procedimento apresenta um excelente perfil de
segurança quando utilizado em doentes com HTA resistente. Não foram identificados
no decorrer do estudo efeitos adversos a longo prazo, nomeadamente não foram
relatados casos de aneurisma da artéria renal ou estenose. Adicionalmente, a função
renal também não demonstrou ter sido adversamente afetada, o que é corroborado pela
taxa de filtração glomerular. (11)
O período de follow-up do estudo também revelou a ausência de crescimento de
novo/recuperação das fibras simpáticas ou desenvolvimento de mecanismos de contra-
regulação, visto que não ocorreu atenuação da redução atingida na TA. (11)
Adicionalmente, Krum et al investigaram a durabilidade da ablação simpática
renal na redução da TA em doentes com HTA resistente durante um período de 24
meses. Também este estudo demonstrou a ausência de efeitos adversos do procedimento
a longo prazo. (12)
Neste ensaio clínico, em 92% dos doentes observou-se a sustentabilidade da
redução da TA sistólica no período de follow-up, sugerindo que os mecanismos de
contra-regulação ou re-inervação não são clinicamente relevantes durante este período
de tempo. (12)
A magnitude da redução da TA não parece ser inferior no período de 24 meses
comparativamente ao período de 12 meses, havendo evidência que pode ser
numericamente superior. A TA sistólica/diastólica foi reduzida em 20/10, 24/11, 25/11,
23/11, 26/14, e 32/14 mm Hg aos 1, 3, 6, 12, 18 e 24 meses, respectivamente. (12)
Um outro estudo multicêntrico, prospectivo e randomizado, Symplicity HTN-2,
envolveu 106 doentes com TA ≥160 mmHg (TA≥150 mmHg para diabéticos tipo 2)
resistente ao tratamento farmacológico. Os doentes foram alocados em 2 grupos, um
submetido a desnervação simpática renal e o outro apenas sob tratamento
farmacológico, constituindo o grupo controlo. (13)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
22
Ambos os grupos foram submetidos a controlo da TA aos 6 meses de
seguimento tendo-se encontrado uma redução de 32/12 mmHg no grupo submetido a
ablação renal (TA base: 178/96 mm Hg) e ausência de alterações significativas nos
controlos (TA base: 178/97 mm Hg). Aos 6 meses, 84% dos doentes submetidos a
ablação simpática apresentaram uma redução da TA sistólica ≥10 mmHg. (13)
Não foram relatadas complicações importantes associadas ao procedimento e a
ocorrência de efeitos adversos não diferiu entre os grupos. Nomeadamente, os exames
de imagiologia renal realizados durante o follow-up de 6 meses não evidenciaram
desenvolvimento de dilatações aneurismáticas ou estenoses, assim como não ocorreram
alterações na função renal, validando a ausência de efeitos hemodinâmicos adversos
associados a esta técnica. (13)
Este estudo suportou as evidências das investigações não controladas anteriores,
demonstrando significativa redução da TA via procedimento de ablação simpática renal
em doentes com HTA resistente. Estas conclusões foram ainda suportadas pela
concordância encontrada no estudo Symplicity HTN-2 entre as medições da TA em
ambiente de consulta e a monitorização em ambulatório, com quedas da TA de 11/7 e
20/12 mmHg, respetivamente, aos 6 meses (figura 4). (13)
Figura 4. Alterações na tensão arterial sistólica e diastólica no grupo submetido a ablação
simpática renal e no grupo controlo aos 1,3 e 6 meses. SBP, tensão arterial sistólica; DBP,
tensão arterial diastólica. (13)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
23
O follow-up destes doentes aos 12 meses pós-intervenção demonstrou a
manutenção da diminuição da TA. (14)
No entanto, quer no estudo Symplicity HTN-1, quer no Symplicity HTN-2 (figura
5), alguns doentes não obtiveram diminuições da TA, correspondendo a 13% (n = 6) e
10% (n = 5) respetivamente. (11) (13)
Não foi encontrado em nenhum dos estudos nenhum
fator preditivo para a não ocorrência de resposta ao tratamento, tendo sido proposto que
poderá ser causada por ablação simpática insatisfatória do ponto de vista técnico ou a
explicação poderá residir na complexa patofisiologia da HTA, na qual a hiperatividade
simpática é apenas um componente da complexa rede multifatorial. (62)
Figura 5. Proporção de doentes no grupo controlo e grupo submetido à ablação simpática
renal que aos 6 meses: não obtiveram alteração da tensão arterial sistólica; obtiveram uma
diminuição igual ou superior a 10 mmHg; apresentaram valores inferiores a 140 mmHg. SBP, Tensão Arterial Sistólica.
(13)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
24
ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL E METABOLISMO DA GLICOSE
Os resultados encorajadores proporcionados pelos vários estudos relativamente à
segurança e eficácia da técnica de ablação simpática renal no tratamento da hipertensão
resistente podem não ser os únicos efeitos benéficos desta técnica. (6) (15) (63)
A hipertensão está frequentemente associada a excesso de peso, obesidade,
anomalias da glicemia em jejum, anomalia da tolerância à glicose e resistência à
insulina. (49)
A identificação de uma base comum a todas estas condições, que assenta na
hiperatividade simpática, constitui uma possível janela de oportunidade para a utilização
da ablação simpática renal para além da hipertensão.
Um ensaio clínico conduzido por Mafhoud, et al realizado em 2011, envolveu
50 doentes com HTA refratária, 37 dos quais foram submetidos à terapêutica de ablação
simpática renal e os restantes 13 constituíram o grupo de controlo. Vinte pacientes
tinham sido diagnosticados com DM2 há pelo menos doze meses, sendo que 16
recebiam tratamento com antidiabéticos orais, nomeadamente metformina (n=15),
gliclazida (n=5) ou ambas e nenhum estava sob insulino-terapia. (6)
Os doentes apresentavam uma média de idades de 59,7±1,4 anos, sendo 74% do
sexo masculino (n=37). A média da TA sistólica (TAs) antes do procedimento era de
178±2,7 mmHg e a diastólica (TAd) de 96±2,2 mmHg, sendo que em média os doentes
estavam medicados com 5,6 fármacos anti-hipertensores. (6)
Todos os indivíduos envolvidos foram sujeitos à realização de uma história
clínica e exame físico completo, aferidos os sinais vitais, medicação e bioquímica geral
(incluindo glicemia, insulina plasmática, péptido C e HbA1c) antes procedimento, aos 1
e 3 meses. Realizaram ainda um teste de tolerância oral à glicose (TTOG) antes da
intervenção e aos 3 meses de seguimento. Os doentes foram aconselhados a manterem a
sua medicação habitual, relativamente aos fármacos e doses que anteriormente
utilizavam e os médicos instruídos a não realizar alterações da medicação, exceto se
medicamente necessário. (6)
Este estudo obteve reduções médias da pressão arterial aferida em ambiente de
consulta de -28±2 mmHg para a TAs e -10±2 mmHg para a TAd no final do primeiro
mês de seguimento. Aos 3 meses, as reduções da TAs e TAd continuavam presentes e
tinham o valor -32/-12±4/2 mmHg, respetivamente. Três dos doentes submetidos ao
procedimento foram considerados como não responsivos, uma vez que obtiveram
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
25
reduções da TAs inferiores a 10 mmHg. (6)
O grupo controlo não apresentou alterações estatisticamente significativas aos 1
e 3 meses de seguimento. (6)
Além destas evidências concordantes com os estudos anteriores sobre eficácia e
segurança da técnica de ablação simpática renal, este estudo demonstrou que existiam
alterações no perfil glicémico dos doentes durante o período de seguimento. (6)
Assim, aos 3 meses, no grupo da ablação simpática renal foram observadas
reduções da glicemia em jejum de 118±3,4 para 108±3,8 mg/dL (P=0,039) (figura 6). (6)
Os níveis de insulina diminuíram de 20,8±3,0 para 9,3±2,5 µIU/mL (P=0,006) e
os níveis de péptido-C caíram de 5,3±0,6 para 3,0±0,9 ng/mL (P=0,002) (figura 6). (6)
Segundo o índice de resistência à insulina “homeostasis model assessment-
insulin resistance - HOMA-IR”, esta resistência apresentou uma diminuição
significativa do seu valor inicial de 6,0±0,9 para 2,4±0,8 (P=0,001). Este índice de
resistência foi calculado a partir da equação: HOMA-IR = (Glicemia em jejum x
Insulina plasmática em jejum)/405 (figura 6). (6)
Figura 6. Alterações na glicemia em jejum (A), insulinemia em jejum (B), péptido C (C) e
insulino-resistência aferida pelo modelo HOMA-IR (D) aos 1 e 3 meses. (6)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
26
O ensaio clínico utilizou ainda um outro modelo para aferir a sensibilidade à insulina,
“Quantitative Insulin Sensitivity Check Index - ISQUICKI” cujo valor é obtido pela
aplicação da fórmula 1/[log(insulina plasmática em jejum)+log(glicemia em jejum)]. Os
resultados da aplicação deste índice foram concordantes com os obtidos pelo HOMA-IR
enfatizando a diminuição do estado de insulino-resistência entre os doentes submetidos
ao procedimento. A sensibilidade à insulina medida pelo ISQUICKI aumentou de
0.32±0.01 para 0.36±0.01 (P=0,001). (6)
Da análise do perfil metabólico relativo à glicose constou ainda o TTOG no qual
se observou uma significativa redução dos níveis de glicemia aos 120 minutos, na
ordem de 27mg/dL (P=0,0012). (6)
Dos 50 doentes do estudo, 34 (25 no grupo de tratamento e 9 no grupo controlo)
apresentavam um TTOG alterado, nomeadamente 8 preenchiam os critérios para a
classificação de “anomalia da glicose em jejum”, 18 para “anomalia da tolerância à
glicose” e 8 apresentavam DM2. (6)
Após o procedimento, 4 doentes classificados anteriormente como tendo
anomalia da glicose em jejum ou anomalia da tolerância à glicose foram reclassificados
no teste como “tolerância normal à glicose” e 3 deixaram de cumprir os critérios para
diagnóstico de DM2 (figura 7). (6)
Figura 7. Proporção de doentes com diabetes mellitus (DM), anomalia da glicemia em
jejum, anomalia da tolerância à glicose ou ambas (IGT, IFG, or both) e tolerância normal
à glicose (NGT) no início do estudo e após 3 meses. (6)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
27
No grupo controlo um doente passou da classificação “tolerância normal à
glicose” para “anomalia da glicose em jejum, anomalia da tolerância à glicose ou
ambas” e 2 doentes foram reclassificados como diabéticos (figura 7). (6)
De grande importância para a análise destes dados e das potencialidades desta
técnica é o conhecimento que inicialmente os parâmetros base, isto é, idade, género,
presença de DM2, IMC, TA, metabolismo da glicose e função renal não apresentavam
diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos. A terapêutica com
antidiabéticos orais não sofreu quaisquer alterações durante o período de seguimento,
assim como o peso e IMC. (6)
Um outro ensaio clínico não randomizado, realizado por Witkowski et al (2011)
foi desenvolvido com o propósito de avaliar os efeitos da ablação simpática renal na TA
e na síndrome de apneia obstrutiva de sono (SAOS) em doentes com as duas patologias.
(15) Epidemiologicamente sabe-se que a SAOS afeta até 80% dos doentes com HTA
refratária. (64)
Este estudo que foi pioneiro na investigação da relação entre ablação simpática e
SAOS incluiu dez doentes com uma média de 49,5 anos. Todos apresentavam uma TAs
aferida em ambiente de consulta >160 mmHg, apesar do tratamento com 3 ou mais anti-
hipertensores (média 5,0 fármacos). Todos os doentes envolvidos estavam sob
terapêutica com um diurético, um β-bloqueador e um IECA ou ARA II. Os regimes
terapêuticos não sofreram alterações durante o período de follow-up de 6 meses. (15)
Três meses após a ablação, a TA sistólica diminuiu em todos os doentes, exceto
um, e aos seis meses encontrava-se reduzida em todos. A redução média apresentada foi
de 22 mmHg e 34 mmHg aos 3 e 6 meses, respetivamente. (15)
O estudo relatou também um decréscimo estatisticamente significativo
relativamente à frequência cardíaca, que passou de uma média de 86 batimentos por
minuto (bpm) para 68 bpm. (15)
Oito dos dez doentes registaram melhorias no índice de apneia/hipopneia aos 6
meses, sendo que naqueles que apresentaram melhorias foi registada uma diminuição
significativa da TA medida em ambulatório durante 24 horas. A TA sistólica/diastólica
de 24 horas em ambulatório diminuiu em média 8/4 mmHg, no período diurno 12/5
mmHg e durante a noite 10/8 mmHg (P<0,05). (15)
Apesar de não fazer parte dos objetivos inicialmente propostos, o estudo
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
28
elucidou novos dados relativamente à sensibilidade à insulina. A glicemia às 2 horas no
TTOG realizado aos 6 meses demonstrou um decréscimo significativo, passando de 7,0
para 6,4 mmol/dL. A hemoglobina A1C aos 3 e 6 meses diminui da média de 6,1% para
5,4%, não tendo sido encontradas diferenças relativamente à glicemia em jejum.
Durante o período de follow-up não ocorreram alterações no peso ou IMC dos doentes.
(15)
A redução da severidade da SAOS no ensaio clínico de Witkowski et al sugere
que a terapêutica de ablação renal tem potencial para melhorar simultaneamente a HTA
e SAOS. A explicação para este efeito pode estar relacionada com a diminuição da
retenção de fluidos pelo rim, conduzindo à redução de fluido peri-faríngeo (65)
. O
acúmulo de volume nesta região anatómica poderá estar na base dos episódios
obstrutivos das vias aéreas superiores. (15)
Finalmente, Schlaich et al (2011) examinaram o efeito da ablação renal nos
parâmetros metabólicos, hemodinâmicos e renais de duas doentes hipertensas e com
síndrome de ovário poliquístico (SOP). (16)
Esta síndrome está reconhecidamente associada ao excesso de peso, obesidade,
hiperatividade do SNS, insulino-resistência e HTA. (60) (66)
Antes do procedimento,
ambas as doentes apresentavam níveis de NE e ANSM elevados. (16)
Após o procedimento, as doentes foram reavaliadas aos 3 meses apresentando
uma queda nos valores de NE e ANSM e adicionalmente ocorreu uma redução da TA e
um aumento substancial da sensibilidade à insulina na ordem de 17,5% (medida pela
técnica de clamp euglicémico hiperinsulinémico). Também neste ensaio clínico relata-se
a ausência de alterações do peso corporal, terapêutica farmacológica ou estilo de vida.
(16)
Adicionalmente a estas alterações, uma das doentes voltou a ter menstruações
irregulares, após 3 anos de amenorreia. (16)
Em suma, este estudo revelou a existência de um potencial benéfico da aplicação
desta técnica na SOP e corroborou os dados encontrados pelos estudos anteriores,
relativos à possibilidade da modulação do metabolismo de glicose através da
simpatectomia renal.
Os mecanismos através dos quais este procedimento afeta o metabolismo da
glicose não se encontram totalmente estabelecidos. Podem colocar-se inúmeras
hipóteses não mutuamente exclusivas, nomeadamente poderá tratar-se de uma
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
29
diminuição do tónus vascular α-adrenérgico que potencia a vasodilatação do músculo-
esquelético, resultar da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, da
melhoria do transporte de glicose para o interior das células musculares, aumento da
sensibilidade aos ácidos-gordos não esterificados e/ou alterações no transporte de
glicose e secreção de glucagon. (60)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
30
SERVIÇO DE CARDIOLOGIA DO HOSPITAL DE SANTO
ANTÓNIO
Entre Setembro de 2011 e Março de 2013 foram realizados pelo serviço de
Cardiologia do Hospital de Santo António 32 procedimentos de ablação simpática renal
via percutânea.
O primeiro passo para preencher critérios de elegibilidade para desnervação
simpática é a exclusão de HTA pseudo-resistente. Para tal são repetidas as medições de
TA em ambiente de consulta, monitorizada a TA em ambulatório e adicionalmente é
realizado o rastreio de causas secundárias de HTA, confirmada a otimização da
terapêutica e cumprimento desta pelo doente.
Os critérios de inclusão utilizados pelo serviço incluem TAs ≥160 mmHg (>150
mmHg para doentes com DM2) apesar da terapêutica com três ou mais anti-
hipertensores, incluindo um diurético, nas doses máximas toleradas.
Os doentes realizam um estudo pré-intervenção que inclui uma angio-tomografia
(angio-TC) (figura 8) de forma a garantir que a anatomia das artérias renais é favorável
à realização do procedimento, sendo excluídos doentes com artérias renais cujo
diâmetro seja inferior a 4mm, comprimento inferior a 20mm ou presença de artérias
renais acessórias. Uma taxa de filtração glomerular inferior a 45 mL/min/1.73m2
constitui um outro critério de exclusão.
Figura 8. Angio-tomografia mostrando artérias renais normais em doente com HTA
resistente. (62)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
31
Face à casuística ainda relativamente pequena e sobretudo aos achados de
alterações no metabolismo da glicose encontrados por este serviço serem incidentais,
havendo portanto algumas lacunas nos dados obtidos (por inexistência de um protocolo
inicial que o contemplasse), está a decorrer um novo estudo relativo ao impacto
metabólico desta técnica.
O novo estudo de colaboração entre cardiologia e endocrinologia propõe-se a
avaliar de forma prospetiva os doentes submetidos a este procedimento, sendo realizado
uma avaliação pormenorizada do metabolismo da glicose pré e pós-procedimento que
inclui doseamentos de glicemia, HbA1c, insulina e péptido C para que possam ser
retiradas conclusões sólidas dos resultados obtidos.
À data de término desta revisão já tinham sido realizados 8 procedimentos sob o
novo protocolo deste estudo, não havendo ainda dados de follow-up.
A exemplificar o protocolo inicialmente utilizado e os achados obtidos descreve-
se o seguinte caso:
Doente do sexo masculino, 63 anos de idade, raça caucasiana, HTA resistente,
DM2 sob antidiabético oral e dislipidemia seguido na consulta de Cardiologia, tendo
sido previamente excluídas causas secundárias de HTA.
Estava medicado com amlodipina 10mg/dia, valsartan + hidroclorotiazida 160 +
25 mg/dia, carvedilol 37,5mg/dia, rilmenidina, metformina 2000 mg/dia, rosuvastatina
20mg/dia. A função renal era normal.
Na última consulta prévia ao procedimento a tensão arterial era de 170/80
mmHg, apesar de estar sob a terapêutica habitual.
O ecocardiograma documentou função sistólica global normal, sem alterações
valvulares significativas. A angio-TC das artérias renais prévia ao procedimento excluiu
a presença de estenoses e confirmou que a anatomia era favorável à realização da
desnervação.
Na monitorização ambulatória da tensão arterial (MAPA) apresentou valores
médios da tensão sistólica e diastólica no período diurno de 180 mmHg e 84 mmHg,
respetivamente. Os valores médios no período noturno foram, respetivamente, de
191/82 mmHg e nas 24 horas 183/83 mmHg. Os valores máximos foram de 226 e 134
mmHg para a TAs e TAd respetivamente (figura 9).
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
32
Figura 9. MAPA pré-intervenção.
À data do internamento apresentava uma glicemia de 116mg/dL e HbA1c 6,1%.
O procedimento de desnervação simpática foi realizado com apoio anestésico
(propofol e fentanil) para controlo da dor. Após obtenção de acesso vascular (artéria
femoral direita) foi realizada uma aortografia abdominal e angiografia seletiva das
artérias renais (figura 10). A cateterização foi seguida pela introdução do cateter
Symplicity® (Medtronic, USA) nas artérias renais.
Figura 10. Angiografia da artéria renal esquerda mostrado o catéter no interior da
artéria. (62)
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
33
Realizaram-se 6 aplicações de radiofrequência (8 watts) com 120 segundos de
duração, na artéria renal direita e esquerda. O tempo de fluoroscopia foi de 6 min e o
tempo total do procedimento foi de 45 min. Não ocorreu qualquer complicação
relacionada com a intervenção.
No final do procedimento foi feito o encerramento do local de acesso com
dispositivo starclose®. Não houve complicações após o procedimento e o doente teve
alta no dia seguinte, mantendo vigilância na consulta de hipertensão arterial.
A MAPA aos 3 meses de seguimento apresentou valores médios de tensão
sistólica e diastólica no período diurno de 169 mmHg e 78 mmHg (redução de 11 e 6
mmHg), no período noturno 156 e 67 mmHg (redução de 35/15 mmHg) e nas 24 horas
164 e 74 mmHg (redução 19/9 mmHg), respetivamente (figura 11).
Adicionalmente, o doente apresentava uma glicemia de 106mg/dL e HbA1c
5,9%. Não ocorreram alterações do peso ou tratamento farmacológico neste período.
Figura 11. MAPA pós-intervenção.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
34
DISCUSSÃO
Os vários estudos aqui relatados têm elucidado as potencialidades do
procedimento de ablação da inervação aferente e eferente renal na modulação de
inúmeras patologias com um mecanismo etiopatológico comum – a hiperatividade do
sistema nervoso simpático. (6) (11) (12) (13) (14) (16) (49)
As evidências atuais claramente favorecem a hipótese de que a simpatectomia
renal via percutânea tem aplicabilidade no tratamento da HTA resistente a múltiplos
fármacos, assim como nos estados de metabolismo alterado da glicose. (6) (11) (12) (13) (14)
(16) (49)
A consistência dos resultados obtidos pelos diversos ensaios clínicos torna
pouco provável que futuros estudos em larga escala e controlados apresentem resultados
inversos.
No entanto, a análise dos resultados obtidos pelos ensaios clínicos supracitados
deve ser prudente e crítica, uma vez que estes apresentam várias limitações, impedindo
que sejam tiradas conclusões definitivas.
Os estudos iniciais sobre o efeito na HTA, Symplicity HTN-1, não apresentavam
grupo controlo com o qual pudesse ser feita a comparação da TA e função renal durante
o período de seguimento. Desta forma não pode ser excluído o enviesamento dos
resultados pela presença do efeito de Hawthorne. O número de doentes seguidos em
follow-up pelo estudo também foi relativamente pequeno. No entanto, parte destas
limitações foram ultrapassadas pelo subsequente estudo Symplicity HTN-2 que foi
delineado como um estudo clínico randomizado, prospetivo e controlado.
Este último ocorreu sem ocultação, ou seja, os clínicos tinha conhecimento de
qual o grupo a que pertencia o doente aquando das aferições da TA. Apesar da
existência de um grupo controlo, este não foi submetido a nenhum procedimento,
“sham”, o que impede a interpretação do potencial do efeito placebo.
Além disto, os estudos apresentados descrevem uma casuística relativamente
pequena e o período de seguimento dos doentes após o procedimento é ainda curto.
Com intuito de superar estas limitações está a ser desenvolvido um novo estudo
Symplicity – HTN-3 (67),
que é classificado como prospetivo, randomizado, com
ocultação e participação de 530 doentes, no sentido de verificar a eficácia e segurança
da técnica de ablação simpática renal.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
35
Apesar de todos os ensaios clínicos aqui apresentados terem em comum a
advertência aos clínicos e doentes para que não alterassem a medicação habitual, tal
facto deve ser considerado quando são analisados os resultados. A alteração não
sinalizada da medicação anti-hipertensiva pode constituir um fator importante para
alterações no metabolismo da glicose e estados de hiperinsulinemia. A redução da dose
de determinados fármacos, como os β-bloqueadores, IECA ou diuréticos, que
sabidamente influenciam a sensibilidade à insulina, pode alterar a interpretação dos
dados. (68)
No estudo de Mafhoud et al (6)
os autores identificam algumas variáveis passíveis
de influenciar a interpretação dos resultados, nomeadamente a possibilidade acima
mencionada. Um dos critérios de inclusão no estudo foi a adesão à terapêutica prescrita
e esta foi monitorizada antes e após o procedimento de desnervação, tornando este viés
pouco provável. (6)
Adicionalmente é colocada a hipótese do efeito psicológico do procedimento, no
sentido em que se teoriza que os doentes podem ter-se tornado mais conscientes das
suas patologias, acarretando com isso a alteração dos seus padrões de estilo de vida. (6)
Contudo, não foram encontradas alterações significativas no peso ou IMC que
pudessem sugerir tal modificação e assim influenciar o metabolismo da glicose e
resistência à insulina.
Os autores justificam ainda a inexistência de alterações na HbA1c no decorrer do
seguimento, pelo facto dos doentes (incluindo aqueles com DM2) apresentarem-se
corretamente controlados pela terapêutica farmacológica (HbA1c aproximadamente
6,0%). (6)
Relativamente ao ensaio clínico não randomizado realizado por Witkowski et al
salienta-se que face ao desenho do estudo não é possível excluir totalmente que a
significativa melhoria no metabolismo da glicose não possa estar relacionada às
melhorias da TA e SAOS, através da atenuação da ativação simpática ou outros
mecanismos. (15)
Resumidamente pode concluir-se que a técnica de ablação simpática renal
apresenta indubitavelmente potencial para constituir uma nova abordagem em doentes
com HTA refratária, apresentado um perfil seguro e durável ao longo do tempo.
A aplicação desta técnica às alterações do metabolismo da glicose, síndrome de
apneia obstrutiva do sono, síndrome do ovário poliquístico, entre outras patologias,
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
36
parece apresentar potencial para constituir uma opção terapêutica credível.
No entanto são necessários mais ensaios clínicos, randomizados e controlados,
comtemplando maior número de doentes para que possam ser retiradas conclusões
definitivas.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
37
CONCLUSÃO
As evidências geradas por inúmeros estudos têm elucidado o papel fulcral da
inervação simpática na patofisiologia da HTA e hiperinsulinemia. (11) (13) (14) (54) (56)
O recente interesse da comunidade médica pelo procedimento de ablação
simpática renal via cateter tem constatado tratar-se uma abordagem relativamente
simples, rápida e segura, que resulta na diminuição persistente da TA. (11) (12) (13) (14)
No entanto, o número de doentes abordados nos estudos realizados até aqui e a
ausência de grandes estudos randomizados impede que estas conclusões sejam tidas
como definitivas.
A resposta a algumas destas limitações poderá ser encontrada pelo novo ensaio
clínico randomizado com 530 doentes, Symplicity HTN-3, do qual ainda não existem
dados definitivos publicados. (67)
Aproximadamente 50% dos doentes hipertensos apresentam simultaneamente
um estado de insulino-resistência, sendo que esta condição está intrinsecamente
relacionada à evolução para anomalias da glicemia em jejum, intolerância à glicose e
finalmente, desenvolvimento DM2. (6)
A relação bidirecional e complexa entre o SNS e o metabolismo da glicose,
assim como os resultados encorajadores obtidos nos recentes estudos apontam também
no sentido da necessidade de novos ensaios que confirmem os dados atuais.
Adicionalmente períodos alargados de follow-up permitirão verificar a durabilidade dos
efeitos benéficos e assegurar a inexistência de complicações a longo prazo.
A técnica de ablação simpática renal afigura-se portanto, como promissora no
tratamento da HTA resistente, mas também na insulino-resistência, SAOS e SOP. (6) (15)
(16) (49)
De relevante também, poderá ser o estudo da aplicação desta técnica a formas
menos severas de HTA, doentes intolerantes à medicação e outras patologias
caracterizadas por ativação simpática renal excessiva, estando já em desenvolvimento
ensaios clínicos sobre o impacto da desnervação na insuficiência cardíaca. (69) (70) (71)
O importante encargo que a HTA e DM2 representam em termos de morbi-
mortalidade por doença cardiovascular e os pesados custos inerentes ao tratamento
tornam esta abordagem bastante atraente do ponto de vista médico, alargando a janela
de possibilidades terapêuticas efetivas passíveis de serem oferecidas aos doentes.
EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
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ANEXOS
Aprovação pela Comissão de Ética para a Saúde, Gabinete Coordenador de
Investigação do Departamento de Ensino, Formação e Investigação do CHP e
Direção Clínica.
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