Metabolismo do Glicogênio

Glicogênio é a forma de reserva de GLICOSE

Encontrado no citoplasma da células hepáticas e musculares sob forma de grânulos

Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligação - 1,4.

A cada dez resíduos da cadeia principal, ocorrem ramificações com ligação glicosídica - 1,6.

H O

OH

H

OHH

OH

CH 2OH

HO H

H

OHH

OH

CH 2OH

H

O

HH H O

OH

OHH

OH

CH 2

HH H O

H

OHH

OH

CH 2OH

H

OH

HH O

OH

OHH

OH

CH 2OH

H

O

H

O

1 4

6

H O

H

OHH

OH

CH 2OH

HH H O

H

OHH

OH

CH 2OH

HH

O1

OH

3

4

5

2

glycogen

Glicogênio Fosforilase catalisa a fosforólise da ligação (14) liberando glicose-1-fosfato

glicogênio(n resíduos) + Pi

glicogênio (n–1 resíduos) + glicose-1-fosfato

glucose-1-phosphate

H O

OH

H

OHH

OH

CH 2OH

H

OPO32

HCatabolismo do Glicogênio (degradação):

Piridoxal Fosfato, um derivado da vitamina B6, é o

grupo prostético da Glicogênio Fosforilase

p y rid o x a l p h o sp h a te (P L P )

NH

CO

P

O O

O

O H

C H 3

CH O

H 2

A Glicogênio Fosforilase é uma enzima homodimérica sujeita a controle alostérico. Sofre transformações entre as conformações “relaxada” (ativa) e “tensa” (inibida)

PLP

PLP GlcNAc

GlcNAc

inhibitor

Human Liver Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6

Pergunta: Por que um inibidor da Glicogênio Fosforilase é adequado para o tratamento do diabetes?

Uma classe de drogas desenvolvida para o tratamento do diabetes (cloroindol-carboxamidas), inibe a Glicogênio Fosforilase do fígado alostericamente. Estes inibidores ligam-se na interface, estabilizando a forma inativa (tensa).

PLP

PLP GlcNAc

GlcNAc

inhibitor

Human Liver Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6

Enzimas de desramificação Quebram as ligações glicosídicas a(16) nos pontos de ramificação

H O

OH

H

OHH

OH

CH 2OH

HO H

H

OHH

OH

CH 2OH

H

O

HH H O

OH

OHH

OH

CH 2

HH H O

H

OHH

OH

CH 2OH

H

OH

HH O

OH

OHH

OH

CH 2OH

H

O

H

O

1 4

6

H O

H

OHH

OH

CH 2OH

HH H O

H

OHH

OH

CH 2OH

HH

O1

OH

3

4

5

2

glycogen

Transformação de Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato

g lu c o se -1 -p h o sp h a te g lu c o se -6 -p h o sp h a te

H O

OH

H

OHH

OH

CH 2OH

H

O P O 32

H H O

OH

H

OHH

OH

CH 2O P O 32

H

OH

HH O

OH

H

OHH

OH

CH 2O P O 32

H

O P O 32

H

E n zym e -S e r-O P O 32 E n zym e -S e r-O P O 3

2 E n zym e -S e r-O H

Enzima Fosfoglicomutase

glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato

A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de Glicogênio

glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato

No Fígado a Glicose-6-fosfato pela ação da glicose-6-fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue

glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi

A glicose-6-fosfatase é essencial para o fígado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima não existe na maior parte dos outros tecidos

No Músculo não há glicose-6-fosfatase

A Glicose-6-fosfato vai para a via glicolítica para produzir piruvato, NADH e ATP

Degradação do Glicogênio

GLICOGÊNIO

GLICOSE-1-P

GLICOSE-6-P

GLICOSE(sangue)

GLICÓLISE

GLICOGÊNIO FOSFORILASE

Síntese do Glicogênio

A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de Glicogênio

glicose-6-fosfato glicose-1-fosfato

glicose-1-fosfato + UTP UDP-glicose + PPi

PPi + H2O 2 Pi

glicose-1-fosfato + UTP UDP- glicose + 2 Pi

Glicose-1-fosfato uridil transferase

OO

OHOH

HH

H

CH2

H

HN

N

O

O

OP

O

O

P

O

O

H O

OH

H

OHH

OH

CH2OH

H

O

H

OP

O

O

H O

OH

H

OHH

OH

CH2OH

H

O

H

OO

OHOH

HH

H

CH2

H

HN

N

O

O

OP

O

O

P

O

O

OP O

O

O

PPi

+

UDP-glucose

glucose-1-phosphate UTP

UDP-Glucose Pyrophosphorylase Glicose-1-fosfato uridil transferase

A uridina difosfato glicose (UDP-glicose) é o precursor para a síntese de glicogênio

OO

OHOH

HH

H

CH2

H

HN

N

O

O

OP

O

O

P

O

O

H O

OH

H

OHH

OH

CH2OH

H

O

H

UDP-glucose

A Glicogênio Sintase catalisa a síntese das cadeias de glicogênio

UDP-glicose é transferida para a hidroxila do C4 de um resíduo terminal de glicogênio (pré-existente) para formar uma ligação (1 4)

glicogênio(n resíduos) + UDP-glicose

glicogênio(n +1 resíduos) + UDP

Uma enzima de ramificação se encarrega de fazer as ligações (16)

Síntese do Glicogênio

GLICOSE-6-P

GLICOSE-1-P

UDP-GLICOSE

GLICOGÊNIO

GLICOGÊNIO SINTASE

REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO

Se a síntese e degradação não fossem reguladas haveria um gasto inútil de Energia

(idem glicólise e neogligogênese)

A Glicogênio Fosforilase e a Glicogênio Sintase são reguladas de forma recíproca por MODULADORES ALOSTÉRICOS e por FOSFORILAÇÃO (hormonal)

A Glicogênio Fosforilase no músculo tem como moduladores alostéricos:

POSITIVO – AMP (ativa a enzima)

NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima)

quando há muito ATP e G-6-P a degradação do glicogênio é inibida

quando há muito AMP (e pouco ATP) a degradação do glicogênio é ativada

Portanto

REGULAÇÃO ALOSTÉRICA

A Glicogênio Sintase no músculo tem como modulador alostérico

POSITIVO – glicose-6-fosfato (ativa a enzima)

Portanto, quando há muito G-6-P

a síntese do glicogênio é ativada

a degradação do glicogênio é inibida

REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO

Regulação por modificação covalente da enzima (fosforilação)

Os hormônios glucagon e epinefrina (adrenalina) ativam a cascata do cAMP no fígado e músculo, respectivamente.

Glucagon (pâncreas) epinefrina (supra-renal)

Ambos os hormônios são secretados em resposta a diminuição da glicose no sangue.

Epinefrina também em resposta ao stress

CASCATA do cAMP

Hormônio liga-se ao seu Receptor na membrana da célula

glucagon – fígado

epinefrina – músculo

Adenilato Ciclase passa da forma Inativa para a forma Ativa

Síntese de cAMP

catálise

ATP cAMP + PP i

Adenilato ciclase(inativa)

Glucagon ou epinefrina

(Receptor na membrana da célula-alvo)

Adenilato ciclase(ativa)

OHO P

O

AMP cíclico (cAMP)

3’, 5’ AMP

Adenilato ciclase

cAMP ativa a Proteína Quinase (PK)

Resultado:

Glicogênio é degradado

A Proteína Quinase (PK) fosforila a Fosforilase Quinase (que passa para a forma ativa)

ATP

P (

(

c AMP + PP

Ativação

roteina kinase Proteina kinase inativa ) (ativa)

ATP

ADP

Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)( inativa ) (ativa)

ATP

ADP

Glicogênio Fosforilase Glicogênio Fosforilase (inativa- ) (ativa)

(P)

Glucagon ou epinefrina

Quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,

glucagon e epinefrina são secretados,

induzem degradação do GLICOGÊNIO,

Portanto:

AUMENTA o nível de glicose no sangue (secretado pelo fígado)

A cascata de cAMP induzida no fígado pelo glucagon tem o efeito OPOSTO na síntese de glicogênio

A Glicogênio Sintase é fosforilada pela Proteína Quinase (PK)

A fosforilação da Glicogênio Sintase inibe a enzima

Síntese de Glicogênio

Então, quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,

glucagon e epinefrina são secretados, e promovem a

Inibição da síntese do GLICOGÊNIO

A fosforilação da Glicogênio Sintase inibe a enzima

Glicogênio não é sintetizado

ATP

P (

(

c AMP + PP

Ativação

roteina kinase Proteina kinase inativa ) (ativa)

ATP

ADP

Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)( inativa ) (ativa)

ATP

ADP

Glicogênio Fosforilase Glicogênio Fosforilase (inativa- ) (ativa)

(P)

Glicogênio sintase Glicogênio sintase (P)( ativa ) ( inativa )

ATP

ADP

Hormônio (epinefrina ou glucagon)

Adenilato ciclase (active)

Adenilato ciclase (inativa)

REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO

Glucagon (fígado) e epinefrina (músculo)

Induzem cascata do cAMP

Resultado:

- Glicogênio fosforilase ATIVADA (fosforilada) degrada glicogênio

- Glicogênio sintase INATIVADA (fosforilada) não há síntese de glicogênio

Insulina, produzida pelas células beta do pâncreas em resposta a níveis elevados de glicose no sangue.

Insulina ativa uma outra cascata de sinais que promovem a ativação de Fosfoproteínas Fosfatases

Estas enzimas catalisam a hidrólise de resíduos de fosfato das Enzimas: Fosforilase, Fosforilase quinase, Glicogênio sintase.

Desta forma, a insulina antagoniza os efeitos da cascata de cAMP induzida por glucagon e epinefrina

ATP

P (

(

c AMP + PP

Ativação

roteina kinase Proteina kinase inativa ) (ativa)

ATP

ADP

Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)( inativa ) (ativa)

ATP

ADP

Glicogênio Fosforilase Glicogênio Fosforilase (inativa- ) (ativa)

(P)

Glicogênio sintase Glicogênio sintase (P)( ativa ) ( inativa )

ATP

ADP

Hormônio (Insulina)

Adenilato ciclase (active)

Adenilato ciclase (inativa)

Proteínas Fosfatases

P

P

P

Além disto, a insulina induz o aparecimento de receptores de glicose na membrana das células, fazendo com que glicose seja transportada para o citoplasma

No diabetes, glicose acumula-se no sangue

Doenças genéticas do armazenamento de glicogênio

São deficiências enzimáticas que resultam no acúmulo de glicogênio no fígado ou no músculo

Doença

Sintomas

von Gierke , deficiência da

Glicose -6-fosfatase

, deficência da Enzima de ramificação

em vários órgãos incluindo o fígado

Andersen Glicogênio com cadeias muito longasDifunção hepática e morteprecoce

deficiência muscular da Glicogênio Fosforilase

McArdle, Cãimbras musculares

. ---- deficiência muscular da Fosfofrutoquinase

Incapacidade de fazer exercício

hipoglicemia em jejum,

fígado aumentado

Pompe, deficiência da 1,4 glicosidase (lisossoma)

Acúmulo generalizado de glicogênio, insuficiência cardio-respiratória, morte precoce

Interconexão das Vias do Metabolismo da Glicose

GLICOSE-6-PVia das Pentoses

Ribose +NADPHGlicogênio

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

Piruvato

Glicólise Gliconeogênese

Glicose

Glicose

-6-fosfa

tase

Aminoácidos

GLICOSE-6-PVia das Pentoses

Ribose +NADPHGlicogênio

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

Piruvato

Glicólise Gliconeogênese

Glicose

Glicose

-6-fosfa

tase

Aminoácidos

Ácidos Graxos

Triacilgliceróis

Glicerol

CONCLUSÃO

COMER CARBOIDRATO, ENGORDA !!!!

(infelizmente...)