SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO

•O glicogênio é a forma de armazenamento de açúcares nas células animais,

como o amido o é nas vegetais.

•É uma molécula ramificada, constituída por unidades de glicose em ligação

glicosídica 1-4, com ramificação onde a ligação é 1-6. O peso molecular pode

chegar a 100 milhões.

•Órgãos que mantêm depósitos de glicogênio: Fígado, até 6 % do seu peso

após uma refeição rica em carboidratos; Músculo esquelético, até 0,7 %.

•A função do glicogênio hepático é a manutenção da glicemia entre as

refeições, ou seja, é uma reserva de glicose que pode ser exportada para

outros órgãos (como o cérebro, cuja energia é exclusivamente derivada da

glicose,) quando necessário.

•O glicogênio muscular, ao contrário, não pode ser exportado. É usado pela

própria fibra como fonte emergencial de energia quando a necessidade desta é

muito intensa, p.ex. uma corrida veloz.

inativa ativa

Fosforilação - Defosforilação

quinase

fosfatase

enzima

fosfato

substrato

Ao contrário da alosteria, em que os efetores ligam-se à enzima apenas por ligações fracas, na modulação covalente a enzima é modificada covalentemente por duas outras enzimas: uma quinase fosforila a enzima às custas de ATP, e uma fosfatase remove o grupo fosfato da enzima fosforilada. A modulação covalente é energéticamente cara, pois necessita duas outras proteínas e ATP para regular a atividade de uma enzima. Ao contrário, na alosteria a enzima é controlada pelas concentrações relativas de seus efetores e a afinidade da enzima por estes.

Em resposta ao hormônio adrenalina ou epenifrina, há um aumento da concentração de glicose circulante, preparando o organismo para luta ou fuga.

Na primeira etapa dessa resposta metabólica, a adrenalina ativa por alosteria a enzima de membrana adenilato ciclase, formando AMP cíclico.

Numa segunda etapa de alosteria, o AMP cíclico ativa a proteína quinase A (PKA), ligando-se à sua unidade regula- tória e liberando a unidade catalítica ativa.

Na terceira etapa, ocorre modulação covalente em que a PKA fosforila a fosforilase quinase, tornando-a ativa.

Na quarta etapa, também por modulação covalente, a fosforilase quinase fosforila a glicogênio fosforilase, ativando-a. Por fim, esta hidrolisa diretamente o glicogênio liberando glicose-1-fosfato para a via glicolítica.

A regulação do metabolismo intermediário, por exemplo, síntese e degradação de lipídeos e

carboidratos envolve etapas de alosteria e modulação covalente

•A síntese e degradação do glicogênio envolvem conjuntos separados de enzimas funcionando de forma irreversível, ou seja, o processo de degradação não é o inverso da síntese. •Ao todo há pelo menos 8 enzimas envolvidas. Basta que uma falte para que a síntese ou degradação fiquem comprometidas, ou a molécula de glicogênio pode ser anormal. Além disso, há enzimas que têm formas diferentes em órgãos diferentes. P. ex., a fosforilase hepática, a primeira enzima da via de degradação, é diferente da fosforilase muscular.

•A falta congênita de uma não influencia o nível da outra.

METABOLISMO NORMAL DO GLICOGÊNIO

1. Consiste na Remoção sucessiva de resíduos de glicose, a partir das extremidades não redutoras por Ação da GLICOGÊNIO FOSFORILASE.

2. A glicogênio fosforilase catalisa a reação de fosforólise da Ligação -1,4 liberando um resíduo de glicose 1-fosfato.

3. A ação da glicogênio fosforilase segue ao longo da cadeia liberando um a um os resíduos de glicose 1-fosfato e para sua ação 4 resíduos antes de um ponto de ramificação.

DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO

AÇÃO DE UMA ENZIMA COM DUAS AÇÕES NA MOLÉCULA DE GLICOGÊNIO.

Quando a glicogênio fosforilase se encontra frente a um ponto de

ramificação da molécula do glicogênio, entra em ação uma enzima que

possui duplo mecanismo de ação:

1. TRANSFERASE.

Age transferindo 3 dos 4 resíduos de glicose remanescentes junto à

ramificação para uma outra extremidade da cadeia de glicogênio formando

uma nova ligação -1,4.

2. Ação de -1,6 GLICOSIDASE.Age hidrolisando o resíduo remanescente ligado à cadeia principal por ligação -1,6.

Após ação dessa enzima a glicogênio fosforilase segue atuando, ou seja, retirando os resíduos de glicose 1-fosfato.

Os resíduos de Glicose 1-fosfato são convertidos em Glicose 6-fosfato pela FOSFOGLICOMUTASE.

Fosfoglicomutase

Glicose-6-fosfatoGlicose-1-fosfato

A Glicose 6-fosfato poderá seguir dois caminhos de acordo com a condição fisiológica:

1. Pode seguir a via glicolítica formando lactato nos músculos.

2. Pode sofrer a ação da glicose 6-fosfatase, que retira o fosfato do carbono 6

da molécula de glicose no fígado, e ser liberada na circulação sangüínea

na forma de glicose.

Consiste na repetida adição de moléculas de glicose onde esta deve ser

incorporada à molécula do glicogênio sob a forma ativada, ou seja, ligada a um

nucleotídio de uracila, constituindo a UDP-G (uridina difosfato glicose).

COMO OCORRE A FORMAÇÃO DO UDP-G

1. A glicose é fosforilada pela HEXOQUINASE e é convertida em GLICOSE 6-

FOSFATO.

2. A glicose 6-fosfato é convertida em glicose 1-fosfato pela FOSFOGLICOMUTASE.

3. Incorporação da molécula de UTP (uridina trifosfato) à molécula de glicose 1-fosfato pela ação da GLICOSE 1-FOSFATO URIDIL TRANSFERASE.

Essa molécula é incorporada a uma pequena molécula de glicogênio (molécula iniciadora) pela GLICOGÊNIO SINTASE.

RAMIFICAÇÃO DO GLICOGÊNIO NASCENTE

Enzima ramificadora ( 1,4 1,6 transglicosilase)

1. Transfere um segmento de 6-7 resíduos glicosídicos da extremidade não

redutora da cadeia poliglicosídica composta de pelo menos 11 resíduos, ao

grupo OH do carbono C-6 de um resíduo de glicose da cadeia externa a

uma outra glicose mais interna.

2. Tem que ser ao menor a 4 unidades de distância da última ramificação.

3. A ação combinada da sintase e da ramificadora faz com que o glicogênio

seja sintetizado rapidamente.

Insulina e Glucagon

Insulina é o hormônio responsável pela redução da glicemia (taxa de glicose no sangue), ao promover o ingresso de glicose nas células. Ela também é essencial no consumo de carboidratos, na síntese de proteínas e na armazenagem de lipídios (gorduras).

É produzida nas ilhotas de Langerhans, células do pâncreas endócrino. Ela age em uma grande parte das células do organismo, como as células presentes em músculos e no tecido adiposo, apesar de não agir em células particulares como as células nervosas.

A insulina é uma proteína de estrutura química plenamente conhecida, e pode ser sintetizada a partir de diversos animais. Mais recentemente, surgiram os medicamentos análogos de insulina, que não são propriamente a insulina em si, mas moléculas de insulina modificadas em laboratório.

O controle na produção de insulina pelo corpo é um exemplo de sistema de feedback.

Quando a produção de insulina é deficiente, a glicose se acumula no sangue e na urina, matando as células de fome: é a diabetes mellitus. Para pacientes nessa condição, a insulina é provida através de injeções, ou bombas de insulina.

O Glucagon é um hormônio polipeptídeo produzido nas células alfa das ilhotas de Langerhans do pâncreas e também em células espalhadas pelo trato gastrointestinal. São conhecidas inúmeras formas de glucagon, sendo que a forma biologicamente ativa tem 29 aminoácidos.

A palavra glucagon deriva de gluco, glucose (glicose) e agon, agonista, ou agonista para a glicose. Sua ação mais conhecida é aumentar a glicemia, contrapondo-se aos efeitos da insulina. O glucagon age na conversão do ATP (trifosfato de adenosina) a AMP-cíclico, composto importante na iniciação da glicogenólise, com imediata produção e liberação de glicose pelo fígado.

Em condições normais, a ingestão de glicose suprime a secreção de glucagon. Há aumento dos níveis séricos de glucagon durante o jejum. A secreção de glucagon é estimulada por aminoácidos e alguns peptídeos gastrointestinais; sua secreção é inibida pela somatostatina e por ácidos graxos livres.

A insulina possui três efeitos principais:

1.Estimula a captação de glicose pelas células (com exceção dos neurônios e

hepatócitos);

2.Estimula o armazenamento de glicogênio hepático e muscular (glicogênese); e

3.Estimula o armazenamento de aminoácidos (fígado e músculos) e ácidos graxos

(adipócitos).

Como resultado dessas ações, há a queda gradual da glicemia (hipoglicemia) que

estimula as células -pancreáticas a liberar o glucagon. Este hormônio possui

ação antagônica à insulina, com três efeitos básicos:

1.Estimula a mobilização dos depósitos de aminoácidos e ácidos graxos;

2.Estimula a glicogenólise

3.Estimula a neoglicogênse.

ADRENALINA, GLUCAGON E INSULINA.

A medula da supra-renal é uma glândula endócrina que faz parte do sistema

nervoso autônomo e, quando estimulada, libera adrenalina (epinefrina) e

noradrenalina.

A liberação de adrenalina é provocada em situações de perigo real ou imaginário,

exercício físico, hipoglicemia e exposição a baixas temperaturas.

A Ligação de adrenalina a receptores ou adrenérgicos ditará a atuação de

insulina e glucagon. Dessa forma a secreção de insulina é aumentada por

estímulo e diminuída por estimulo .

A síntese ou degradação do glicogênio vai depender da concentração de

ATP/ADP. Dessa forma, se a concentração de ADP é elevada, há um estímulo

para que haja a degradação de glicogênio, por outro lado, se há um aumento de

ATP o estímulo será o de armazenar, ou seja, síntese de glicogênio.

Na degradação do glicogênio

1. Aumento de ADP

2. Atuação do glucagon

3. A glicogênio fosforilase deve estar na sua forma ativa (fosforilada) a qual é

fosforilada pela proteína quinase fosforilase.

Na síntese de glicogênio

1. Aumento de ATP

2. Atuação de insulina

3. A Glicogênio sintase deve estar defosforilada (sua forma ativa) a qual é

defosforilada por uma fosfoproteína fosfatase.

Degradação

Síntese

Complexo multienzimático de piruvato desidrogenase: Formação de acetil-CoA

CICLO DE KREBS

O inicio do ciclo de krebs começa com a entrada de acetil-coA para dentro da

mitocôndria, o acetil-coA se combina com o oxaloacetato através de uma enzima

chamada de citrato sintase, após este evento tem-se a saída da coenzima (Hs-

coA) e a entrada de H2O, dando origem ao citrato (1) que através da enzima

aconitase transformará o mesmo em isocitrato (2). Esse composto, isocitrato,

sofrera ação da enzima isocitrato desidrogenase que fará a retirada de CO2 e H+

do isocitrato formando o α-cetoglutarato (3), o H+ que saiu aciona a cadeia

respiratória a nível de NADH2 que por sua vez produz 3 ATPs.

O α-cetoglutarato será desidrogenado pela enzima α-cetoglutarato desidrogenase,

formando mais 3 ATPs a nível de NADH, e através da enzima succinato sintetase

(tiolase) o Hs-coA (acetil CoA) volta a se ligar ao α-cetoglutarato formando o

succinil-coA (4) após este evento tem-se novamente a saída do Hs-coA e a

entrada de H2O formando o succinato (5) o que propicia a formação e um GTP

(muito semelhante ao ATP). Após estes eventos ocorre então a desidrogenação

do succinato através da enzima succinato desidrogenase tendo-se então a

formação do fumarato (6), com isto tem-se a formação de mais dois ATPs ao nível

de FADH2, então ocorrera à entrada de H2O pela enzima fumarase e a

transformação do fumarato em malato (7), e este através da enzima malato

desidrogenase libera H+ o que ira ativar a cadeia respiratória ao nível de NADH2

propiciando a formação de mais três ATPs e a transformação de malato em

oxaloacetato (8) o que fecha o ciclo de krebs.

A velocidade do ciclo de krebs e controlada pela quantidade de ATPs formados, ou

seja, quanto mais ATPs formados menor a velocidade do ciclo e quanto menor a

quantidade de ATPs formados maior a velocidade do ciclo.

O Ciclo de Krebs possui como função:

1. Redução de coenzimas.

2. Gerar precursores em vias biossintéticas;

- Oxaloacetato e α-ceto glutarato (compostos que formam aspartato e glutamato).

- Succinil-CoA precursora do grupo Heme.

3. Reações de preenchimento

Formação do oxaloacetato a partir da carboxilação do piruvato, pela piruvato

carboxilase.

A cada volta do CK temos a formação de:- 3 NADH- 2H+- 1 FADH2- 1GTP- 2 CO2

Regulação da velocidade do ciclo de ácido cítrico

1. Disponibilidade de substrato: velocidade regulada por disponibilidade de acetilCoA, oxaloacetato e NAD+ na mitocôndria, as concentrações desses substratos são menores que a concentração da citratosintase.

2. Inibição da reação pelo produto: o produto da reação catalisada pelo citratosintase, o citrato é um inibidor competitivo pela ligação do oxalacetatoao centro catalítico da enzima.

3. Inibição alostérica: altas concentrações de ATP inibem a isocitratodesidrogenase

4. Inibição do tipo feed-back: Altas concentrações de succinil-CoA competem com acetilCoA para ligação ao centro catalítico da piruvato desidrogenase.

5. Fosforilação ao nível do substrato: O complexo de piruvato desidrogenase é inativo quando fosforilado. A contração do músculo é induzida pelo aumento de cálcio intracelular. O cálcio liberado ativa uma fosfatase que desfosforila e ativa a enzima.