corticosteróide pré - natal

CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL TERAPIA DE REPOSIÇÃO DO SURFACTANTE

PULMONAR

CURSO DE ATUALIZAÇÃO EM NEONATOLOGIACOPANEOMANAUS

29/9 A 2/10/2004Paulo R. Margotto

Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF

Corticosteróide Pré - NatalCorticosteróide Pré - Natal

Margotto, PR, ESC/SES/DF

TERAPIA DE REPOSIÇÃO DO SURFACTANTE PULMONARTERAPIA DE REPOSIÇÃO DO SURFACTANTE PULMONAR

Corticosteróide Pré-Natal(CS)Surfactante Pulmonar

• Não há prova definitiva que uma intervenção seja ambas efetiva e segura.

• Mas há momentos que diz: Mais ensaios clínicos – antiéticos; perda de recursos Nos últimos 30 anos – 18 ensaios clínicos evidenciam que

o CS pré-natal reduz a morbimortalidade neonatal CS pré-natal: um dos tratamentos melhor documentado

Efetividade Redução de Custos

Surfactante Pulmonar: nenhuma terapia foi tão testada!

Margotto, PR, ESC/SES/DFwww.medico.org.br

Corticosteróide Pré-Natal• Antes : 12 – 18 % : 500 – 1500 g – uso de esteróide

National Institutes of Heath Consenses Development Conference Statement

( Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes )

February 28 – March 2, 1994

( Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 246 – 52 )• Depois : - 60 % : uso de esteróide Objetivo : 90 – 100 %

- No Brasil: 61,3% ( Rede Bras. Pesq.Neon,2004)

Hoje : 98 % : Cursos Múltiplos (Reino Unido)

(75 % concordam com estudo)


Não devemos passar da realidade benéfica ao exagero prejudicial

Corticosteróide Pré-Natal: Repercussões no RN Efeitos pulmonares :

DMH Hérnia Diafragmática

Displasia Broncopulmonar Efeitos não pulmonares :

Canal Arterial Enterocolite necrosante

Hemorragia Peri / Intraventricular Leucomalácia Periventricular Pré – Eclâmpsia severa Rotura prematura de membranas Follow-up e Múltiplos Cursos

Ao usar o esteróide pré-natal considerar o pulmão e o cérebro

Corticosteróide Pré-Natal• Hérnia Diafragmática

• Schnitzer e cl (1996) : experimental ( ovelhas

melhora significativa : - paO2 pós -ductal - Complacência pulmonar - Maturação Pulmonar

• Okoye e cl ( 1998 ) : experimental ( ratos ) : estudo controlado - Inibição da Hipertrofia medial

- no de vasos intracinares muscularizados• Shima e cl ( 2000 ) : experimental ( ratos )

- Modulação do tônus vascular no pulmão hipoplásico ( via endotelina ) -- vasodilatação• Ford e cl (2002): 24 - 26 sem (3 RN) extubados em 19 dias sobreviveram


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Corticosteróide Pré-Natal

• Displasia Broncopulmonar– Van Marter e cl (2002) :1454 RN < 1500g(sem variação no % DBP / Múltiplos cursos?)

• Canal Arterial :

– Clyman e cl ( 1981 ) : da sensibilidade corticosteróide induzida à prostaglandina

• Melhora a adaptação cardiovascular ao nascer: Deruelle e cl (2003):

altera a reatividade vascular pulmonar

– Potencializa os efeitos vasc. das catecolaminas

– ( vasodilatação pulm. mediada pela norepinefrina)


CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL

– Enterocolite Necrosante• Hallac e cl ( 1990 )

– 210 gestantes com beta > 24 h : 3,4 %– 130 gestantes com beta < 24 h : 6,9 %

sem beta : 14,45 %• Crowley ( 1989 ) : Meta - análise

51% x 1,6 % ( tratado ) OR = 0,32 – IC : 0,16 –

0,64-Kling PJ, Hutter JJ: (2003) : PAF- acetilhidrolase PAF acetiltransferase (PAF:Platelet Activated Factor: citocina-necrose intest.)

Margotto, PR – HRAS


• Hemorragia Peri / Intra ventricular / Leucomalácia PV

Surfactante : Não a incidência de HP / HIV• Surfactante + Esteróide Pré – Natal HP / HIV e LPV

• Mecanismos : • Estabilização da pressão Arterial ( 1os 3 dias )• Fechamento espontâneo do Canal• Acelera a diferenciação neuronal • Aumenta a maturação dos vasos da matriz germinativa

Annel e cl , 1994Margotto, PR, ESC/SES/DF


• HP / HIV / LPV• Cooke RW ( 1999) : 1722 RN < 1500g : 1982 - 1993

sobrevivência : OR : 3,34 ( IC 95% 2,31 - 4,79 )Hemorragia cerebral parenquimatosa

OR = 0,44 ( IC 95% 0,28 - 0,71 )Risco de Paralisia Cerebral

OR = 0,47 ( IC : 95% 0,27 - 0,81 )• Demarini S ( 1999) : 178 RN < 1500 g

PAM com 3 , 6, 12 , 18 - 24 hExpansores de volume

Vasopressores de suporte Proteção contra HP / HIV



• ALTERAÇÕES ULTRA-SONOGRÁFICAS– Ecoluscência da substância branca– Ventriculomegalia– HP / HIV

• Leviton e cl : 1604 RN < 1500 g Ecoluscência : nos casos com HP / HIV

nos casos com vasculite fetal nos casos com hipotiroxinemia

HP / HIV ( 40 a 50 % ) - Curso Completo hipotiroxinemia (completo / parcial OR = 0,5 ( IC 95 % 0,2 - 0,98 )

Ventriculomegalia : Curso Completo : OR = 0,3 (IC (5% 0,2 - 0,6 )

Curso Parcial : OR = 0,5 (IC 95 % 0,3 - 0,96)


Ao usar o esteróide pré-natal considerar o pulmão e o cérebro

Corticosteróide (CS) Pré-Natal

• Linder e cl (2003): HP/HIV para cada dose de CS pré-natal

(OR: 0,52; 0,3 - 0,9)

• Tavares (2003): o não uso do CS: 15 X mais HP/HIV



Leucomalacia Periventricular / Infarto Hemorrágico

Citocinas pró-inflamatórias e Infecção intra-uterina


Leucomalacia Periventricular

TNF - alfa, interleucina - 1 beta Interleucina - 6

Degeneração mielínica

Apoptose oligodendrócita

Corticosteróide pré-natal: potente inibidor as síntese de citocinas pró - inflamatórias

Corticosteróide (CS) Pré-Natal

• Verma e cl (1997): 745 RN - peso 500 1750g– RPM: HP/HIV– Corioammionite: gravidade lesões

• Kadhim e cl (2001,2002): receptores IL - 2 nas lesões cerebrais

Induz a: TNF (fator mielotóxico) IL - 1


ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E LESÃO CEREBRAL Patogênese: Citocinas X Infecção intrauterina

- Burguet e cl (1999) : RN < 32 sem RPM – 4,3 ( 1,6 – 11,8 ) Paralisia cerebral

- Dammann e Leviton ( 1997) : corioamnionite : 3 x ( ecoluscência

periventricular )- Spinillo e cl ( 1995 ) :

RN 24 – 34 sem RPM: 5,7 x ( severa deficiência neurocomportamental )

- Spinillo e cl ( 1998) : ITU : 5,71 x ( Leucomalácia cística )

- Developmental Epidemiology ( 1998) : Placenta com inflamação saco amniótico : 3 x HP / HIV

Margotto, P.R. UN - HRAS

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E LESÃO CEREBRAL

• Galvão / Margotto (2003): Lesão Placentária

– Corioamnionite X LPV: OR = 2,33 ( 0,59 - 9,23)

– Corioamnionite X HP/HIV: )R = 5,63 ( 1,25 - 27,44) *

• De Felice, et al (2001)

– Corioamnionite X Hiperecogenicidade PV : OR = 2,41 - (1,8 - 3,2)

– Corioamnionite X HP/HIV (> 3): OR = 3,5 (2,4 - 5,2)

– Corioamnionite X Ventriculomegalia: OR = 2,7 (1,8 - 1,42)

• Linder et al (2003)

– Sepses precoce X HP/HIV: OR: 8,19 (1,53 - 43,1)

Margotto, P.R. UN - HRAS

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E LESÃO CEREBRALAntibioticoterapia Pré-Natal

19 ensaios (6000 pacientes)• Cochrane Database (Syst Rev, 2003)

– Diminuir RR para:

• Atraso do Nascimento

• Corioamnionite: 0,57 (0,37-0,86)

• Infecção Neonatal: 0,68 (0,53-0,87)

• Uso de Surfactante: 0,83 (0,72-0,96)

• Terapia pelo O2: 0,88 (0,81 - 0,98)

• US Cerebral anormal na alta: 0,82 (0,68 - 0,98)

– Aumenta o RR:

• ECN c/ uso de amociclav: 4,6 (1,98-10,72)

Margotto, P.R. ESC/SES/DF

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E LESÃO CEREBRAL

• Corioamnionite: ocorre em 47 - 97%• Antibioticoterapia sem corticoterapia:

– OR para corioamnionite (62%), endometrite (50%)

• Sepses Neonatal e HP/HIV: 68% e 50%• Amoxiclav RR de enterocolite 4,6 (1,98 - 10,72) - Kenyon e cl (2003)

• O uso concomintante do corticóide o efeito do antibiótico• Conclusões:

• Há indicação para ambas as terapias• Não foi demonstrado efeito aditivo• O uso sequencial ao inves de concomitante - benéfico para ambas

terapias?

(Concomitant uso of glucocoticoids: a comparison of two metaanalyses on antibiotic tretament in preterm premature rupture of membranes)

Am J Obstet Gynecol 178: 899 - 908,1998)

Corticosteróide Pré-Natal• Pré-eclâmpsia severa

• Amorim e cl ( 1999): Am J Obst.. Gynecol ( Pernambuco) Estudo prospectivo , duplo cego , randomizado

218 gestante - 26 - 34 semDMH : RR : 0,53 ( IC 95% : 0,35 - 0,82 )HP / HIV : RR : 0,35 ( IC 95 % : 0,15 - 0,86 ) DAP : RR : 0,27 ( IC 95 % : 0,08 - 0,95 )Infecção Perinatal : RR = 0,39 ( IC 95% 0,39 - 0,97 )Mortalidade Neonatal(14 % x 28 % / RR 0,5 ( IC 95 % 0,28 - 0,8 )do risco de diabetes gestacional

Natimorto e pressão arterial média : s/ diferenças • Gonzales e cl (1 999 ) : 31 gestantes ( 28 - 33 sem ) , controlado

L / E > 2 : 81 % - esteróide DMH : 47 % ( esteróide ) X 100 %


Corticosteróide Pré-Natal• Follow - up

• Salokorpi e cl ( 1997 ) Cresc / Desenv .aos 2 anos 82 RN - IG de 24 - 33 sem

(esteróide x placebo) Incidência de P Cerebral (10 % x 22 %)• Arad e cl (2002): RN com ventriculomegalia e CS pré-natal

aumento de 23 ptos no QI (6-8 anos)• Dessens e cl (2000) : follow - up de 20 anos (1 curso) 1 curso de esteróide sem efeitos adversos na vida adulta : Capacidade intelectual Crescimento / Desenvolvimento Orientação sexual Grupo esteróide : pressão arterial sistólica


Corticosteróide Pré-Natal• Múltiplos Cursos

• Sem evidências em gemelares (Murphy e cl, 2002):1032gem• Redução do peso e PC ao nascer (11% de redução do vol craniano)• Redução do peso do pulmão (persiste na idade adulta)• > 3 cursos: Risco de morte (OR = 3,2)

Risco de DBP (OR = 3,3)• Insuficiência adrenal (Cushing Neonatal)• da endometrite pós-parto (3,4 x)• Redução do volume do hipocampo em até 30%

(Degeneração neuronal dose dependente)Efeito no comportamento / função neuroendócrina

Margotto, PR – HRAS Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal• Betametasona X Dexametasona

• Baud e cl (1999): 883 RN: 24 - 31 sem (Paris)– Grupo beta: LPV: 4,4%– Grupo dexa: LPV: 11%– Grupo controle: LPV: 8,4%

Efeito neuroprotetor da betametasona: não esclarecido– Configuração do grupo metil (posição 16)– Presença de sulfito na dexa (neurotóxico)

• Christensen e cl (1997): experimental (ratos)– Beta: 2 X potente na aceleração da maturidade pulmonar

• Rayburn e cl (1997): experimental (ratos)– Beta: melhor desempenho neurocomportamental


No momento, é mais prudente optar pela betametasona

Corticosteróide Pré-Natal• Cursos Múltiplos

• Caughey eParer (2002): Recomendações– 24 a 31 sem com risco de nascimento

• 1 curso de betametasona: 2 doses de 12 mg cada 24 hHavendo risco de nascimento prematuro subsequente

Repetir o curso 2 semanas após

Os obstetras esperaram 20 anos após o 1º estudo (15 ensaios clínicos randomizados)

Hoje, sem ensaios randomizados - de 1 a múltiplos cursos Ao usar cursos múltiplos, informar a gestante que não há evidências de

eficácia


Não Fazer mais do que 2 cursos

Surfactante Pulmonar

• 1903 - Hochhein descreve a DMH

• 1959 - Mary H Avery: TS de 7 dyn/cm (pulmões normais) e 30 dyn/cm

(DMH)

• 1961 - Clements: Avery e Patle (Oxford): definem o surfactante

•1970 - Gregory: CPAP (decréscimo dramático na DMH)

• 1971 - Gluck:Maturação Pulmonar (LA : relação L/E)

• 1972 - Liggins e Howie: corticosteróide pré-natal - maturação pulmonar

•1980 - Fujiwara: desenvolveu método de administração SP



Complexo Lipoprotéico

TS Estabiliza os alvéolos

Impede o colabamento Complacência Pulmonar

- Sintetizados pelos pneumócitos Tipo II (cobrem 7% da superfície alveolar)

: após a 20ª sem ( corpúsculos lamelares: 22 ª sem)

- Duração da síntese e secreção: 30 a 48 h

- 90 % é reciclado



Margotto, PR, ESCSES/DF


Margotto, PR, ESCS/SES/DF


Margotto, PR


Margotto, PR, ESCS

Sulfactante Pulmonar• 90% - fosfolipídios (fosfatidilcolina - 70% com DPPC)

responsável direto da TS• Proteínas: SP-A: (5%): - Reciclagem

- Renovação de patógenos SP-B:(1%) - Adsorsão dos fosfolíipides SP-C; SP-D

• Modelos animais: - eliminando a SP-A: mielina tubular ausente RN sem problemas

- eliminando a SP-B: desaparece c. lamelares além da mielina

RN morreramA deficiência congênita é letal


Surfactante PulmonarSurfactantes Exógenos

• Propriedades ideais : eficácia, segurança, boa resistência e degradação, baixo custo

• Tipos de Surfactante:– Natural: LA (risco de contaminação viral)– Naturais Modificados (pulmões de animais): 1% SP-B de SP-C

• Survanta e Alveofact - bovino• Curosurf - porcino

– Sintéticos:• Exosurf - livre de proteínas• Surfaxin - sinapultide (KL4): mimetiza a SP-B• Ventricute – SP-C recombinante

• Estímulo a síntese de surf endógeno: 1,3 mg/Kg/dia/dose de Survanta


Surfactante Pulmonar•Inibição dos surfactantes (proteínas plasmáticas) - 65%: resposta imediata

- 10 - 20%: relapso- 15 - 20%: não respondem

• Idade de administração: Faz a diferença - Ideal: antes de 2 a 4 h de vida - RN < 1250g: 1 º 10 -15 min de vida - Thomson (2002): + CPAP VM

Não DBP

- Walti e cl (2002): HP/HIV (OR:0,63;IC:0,46 - 0,87)

HIV grau III e IV (OR: 0,51; IC:0,36 - 0,73)



• Dose: Pool de surfactante alvéolos RN normais: 100mg/kg

(RN com DMH: 10mg/Kg)

Doses maiores são mais efetivas ( RN < 1500g):

Usamos 100mg/Kg

Administrado em forma de bolus 3-5 ml/Kg com pressões baixas do Resp obstrução aguda VA



Mecânica Pulmonar: Curosurf• significativa e imediata melhora da troca gasosa: de O2

• complacência: 3-12 h (18 e 39%): curosurf• resistência inspiratória: - (resolução da atelectasia)

• resistência expiratória (não significativo) +

Prolongamento da CT exp PEEP inadvertido +PEEP resp

pneumotórax enfisema intersticial

PEEP resp

Fluxo

Tempo insp

Tempo expMargotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante PulmonarPossíveis Complicações

• Pneumotórax: inadequados parâmetros ventilatórios

• HP/HIV: grau I e II (hiperoxemia)

• Hemorragia Pulmonar / PCA

-Complacência pulmonar/ Resistência vascular - shunt D-E pelo PCA

-RN muito imaturos/ventilação com baixas pressões


Surfactante PulmonarOutros usos

• SAM: lavagem pulmonar com Surf. diluído

retira material nocivo: mecônio

neutrofilos

debris proteináceos• Hemorragia Pulmonar• Hérnia Diafragmática (estudo de Janssen e cl, 2003, questiona)• Pneumonia pelo Strepotcoccus do Grupo B

• Hipertensão Pulmonar


O surfactante Pulmonar na DMH é uma realidade clínica

Boa Noite !!!

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