cáncer de mama 1...her2 positivo terapia especÍfica anti her2 • rh neg / her2 neg • rh pos con...

Cáncer de MamaEstrategias Terapéuticas en la Enfermedad Avanzada

César A. Rodríguez

Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL

Foulkes WD, et al N Engl J Med 2010; 363:1928-38 Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13:4429-34.

Introducción

Kast K, et al. Breast Cancer Res Treat 2015

Introducción

¿Cuáles son los Objetivos del Tratamiento

del Cáncer de Mama Metastásico?

Tto del CMM

Objetivos del Tratamiento

Alivio Sintomático

Calidad de Vida

Aumento de Supervivencia

¿Curación?

Paliación

ALIVIO TOXICIDADSÍNTOMAS

http://images.google.es/imgres?imgurl=http://roble.pntic.mec.es/%7Ecsoto/balanza.gif&imgrefurl=http://roble.pntic.mec.es/%7Ecsoto/qesmater.htm&h=176&w=240&sz=3&tbnid=MeCE5KCxlv8J:&tbnh=76&tbnw=104&hl=es&start=44&prev=/images?q=balanza+imagen+&start=40&hl=es&lr=&sa=N

Tto del CMM


Alivio Sintomático

Calidad de Vida


Paliación



Tto del CMM


Alivio Sintomático

Calidad de Vida


Tiempo a Prog.

Respuesta

Paliación



Tto del CMM


Alivio Sintomático

Calidad de Vida


¿Curación?

Paliación



Paciente Joven //

Escasa Comorbilidad

Enf. Oligometastásica //

Posibilidad de tto Locorregional

Alta Sensibilidad a Tratamiento Sistémico

Paciente Joven //

Escasa Comorbilidad

Enf. Oligometastásica //

Posibilidad de tto Locorregional

Alta Sensibilidad a Tratamiento Sistémico

Máximo Esfuerzo Terapéutico

CMM

Selección de la Modalidad de Tratamiento

Estrategia Terapéutica en CMM

CMM


TRATAMIENTOLOCAL


CMM


TRATAMIENTOLOCAL


TTO LOCAL DE LA METÁSTASIS• Localización Única• Síntomas Focales• “Crisis Local”

– Riesgo de Fractura– Compresión Medular– Mts. SNC

Tratamiento Local de la Enfermedad Oligometastásica

J Natl Cancer Inst. 2010;102(7):456-63.

Tratamiento Local de la Enfermedad Oligometastásica

CMM



TTO LOCAL DE LA METÁSTASIS• Localización Única• Síntomas Focales• “Crisis Local”

– Riesgo de Fractura– Compresión Medular– Mts. SNC

TTO LOCAL DEL TUMOR PRIMARIO EN ENF. MESTÁSTASICA DE NOVO

TRATAMIENTOLOCAL

?

Tratamiento Local del Tumor Primario en Enfermedad Metastásica


Badwe R, et al. SABCS 2013 Soran A, et al. SABCS 2013


Soran A, et al. ASCO 2016

En Pacientes con CMM y Enf. Oligometastásica debe considerarse el Tratamiento Locorregional de la

Enfermedad a Distancia dentro de la Estrategia Terapéutica

En Pacientes con CMM, el Tratamiento Quirúrgico del Tumor Primario puede considerarse, cuando el control

sistémico de la enfermedad es adecuado, especialmente en ausencia de enfermedad visceral y CMM RE+

CMM


• Localización Única• Síntomas Focales• “Crisis Local”

• Enfermedad Multifocal• Crisis Visceral(fracaso orgánico)

TRATAMIENTOLOCAL

TRATAMIENTOSISTÉMICO


CMM

Selección del Tratamiento Sistémico

• RH POSITIVOS• Enf. De Novo• ILE prolongado

• ENFERMEDAD NO• NO “AMENZANTE”

• RESPUESTA PREVIA EN ENF. AVANZADA

HORMONOTERAPIA


CMM


• RH neg / HER2 neg

• RH pos con Hormonorresistencia

• Enfermedad Visceral Sintomática / Amenazante

HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA





CMM


HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA


HER2 positivoTERAPIA ESPECÍFICA

ANTI HER2







CMM





HORMONOTERAPIA

EverolimusCDK 4/6 inh.

Bevacizumab ?

QUIMIOTERAPIA

Bevacizumab

PARP inh (BRCA+)



ANTI HER2




CMM







ANTI HER2HORMONOTERAPIA


Bevacizumab ?

QUIMIOTERAPIA

Bevacizumab

PARP inh (BRCA+)




CMM







ANTI HER2

Soporte: Bifosfonatos-Denosumab

(Mts Óseas)

HORMONOTERAPIA


Bevacizumab ?

QUIMIOTERAPIA

Bevacizumab

PARP inh (BRCA+)




Curigliano et al, Should liver metastases of breast cancer be biopsied toimprove treatment choice? Ann Oncol 2011.

Wilking U, et al. HER2 status in a population-derived breast cancer cohort: discordances during tumor progression. Breast Cancer Res Treat, 2012.

Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of Metastatic Disease in PatientsWith Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.

Rebiopsia en CMM

Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.

Rebiopsia en CMM

Siempre que sea posible debe realizarse Rebiopsia de la Enfermedad Metastásica con el fin de seleccionar de la manera más adecuada posible el tratamiento Sistémico

CMM




• Enfermedad Visceral Sintomática Amenazante



ANTI HER2


(Mts Óseas)

HORMONOTERAPIA


Bevacizumab ?

QUIMIOTERAPIA

Bevacizumab

PARP inh (BRCA+)




Early relapse

5 years of endocrine treatment

AIs

Tamoxifen

EndocrineResistance

0 5 6

Defining endocrine sensitivity

Late relapse

EndocrineSensitive

De novo Stage IV

EndocrineSensitive

Time (years)

Modified from Jonhston S. SABCS 2016

Hormonoterapia

Postmenopáusicas

1ª Línea

Terapia Endocrina en CMM RE+ / Her2 neg

Hormonoterapia

Estrategia Terapéutica

PFS Acumulada (Meses)

NSAI 8-16 meses

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Hormonoterapia

Postmenopáusicas

Tomado de: Rodríguez C.A. Tratamiento Hormonal del Cáncer. En: Tratado de Oncología Clínica 2ª Ed.

Hormonoterapia

FulvestrantFALCON: Phase III study design

• Postmenopausal women• Locally advanced or

metastatic breast cancer• ER+ and / or PgR+• HER2-• Endocrine therapy-naïve

Fulvestrant 500 mg(500 mg IM on Days 0, 14 and 28, then every 28 days)

+ placebo to anastrozole

Anastrozole 1 mg (daily PO)

+ placebo to fulvestrant

1:1

HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486

Median PFSFulvestrant: 16.6 monthsAnastrozole: 13.8 months

Prop

ortio

n of

pat

ient

s aliv

ean

d pr

ogre

ssio

n fr

ee

Time (months)

0.9

1.0

0.7

0.8

0.5

0.6

0.3

0.4

0.1

0.00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 3633 39

0.2

Fulvestrant (n=230)Anastrozole (n=232)

Robertson JFR, Lancet 2016

Hormonoterapia

FulvestrantFALCON: Phase III Trial

Without visceral disease With visceral disease

HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84)

Median PFS Fulvestrant: 22.3 monthsAnastrozole: 13.8 months

Prop

ortio

n of

pat

ient

s aliv

e an

d pr

ogre

ssio

n-fr

ee

Time (months)

0.9

1.0

0.7

0.8

0.5

0.6

0.3

0.4

0.1

0.0

0.2Pr

opor

tion

of p

atie

nts a

live

and

prog

ress

ion-

free

Time (months)

0.9

1.0

0.7

0.8

0.5

0.6

0.3

0.4

0.1

0.00 5 10 15 20 25 30 35 40

0.2

0 5 10 15 20 25 30 35 40

HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33)

Median PFS Fulvestrant: 13.8 monthsAnastrozole: 15.9 months

Fulvestrant (n=135) Anastrozole (n=119)

Fulvestrant (n=95) Anastrozole (n=113)

Robertson JFR, Lancet 2016

1ª Línea


Hormonoterapia



NSAI 8-16 meses

Fulvestrant 16-22* meses

Enf. “De Novo”. *Mts No Viscerales

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Hormonoterapia

CDK 4/6 inh

Hamilton E, Infante JR. Cancer Treat Rev. 2016

Hormonoterapia

CDK 4/6 inh

Gampenrieder SP,et al. memo 2016

Paloma 1

Monaleesa 2

PRINCIPALES ENSAYOS EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICOPrimera Línea Prog. a HT

Paloma 2

Paloma 3

Monaleesa 7

Monaleesa 3

Monarch 2

Monarch 3

Monarch 1

PALBOCICLIB

RIBOCICLIB

ABEMACICLIB

Hormonoterapia

CDK 4/6 inh

Paloma 1

Monaleesa 2

PRINCIPALES ENSAYOS EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

Paloma 2

Paloma 3

Monaleesa 7

Monaleesa 3

Monarch 2

Monarch 3

Monarch 1

PALBOCICLIB

RIBOCICLIB

ABEMACICLIB

Hormonoterapia

CDK 4/6 inh

Primera Línea Prog. a HT

Hormonoterapia

CDK 4/6 inh

Placebo (3/1 schedule)+ Letrozole 2.5 mg QD

(n = 222)

Palbociclib 125 mg QD (3/1 schedule)

+ Letrozole 2.5 mg QD(n = 444)

2:1 RandomizationPostmenopausal women with ER+/HER2- advanced breast

cancer, no prior treatment for advanced disease, no AI

resistance(N = 666)

PALOMA-2 Trial

Finn RS, et al. ASCO 2016 & NEJM 2016

Mediana (95% CI) SLP24.8 meses (22.1–NE)

Mediana (95% CI) SLP14.5 meses (12.9–17.1)

Placebo-Letrozol Palbociclib-Letrozol

Hormonoterapia

CDK 4/6 inhMonaleesa-2 Trial

Randomization (1:1)

Stratified by the presence/absence

of liver and/or lung metastases

Ribociclib (600 mg/day)3-weeks-on/1-week-off

+Letrozole (2.5 mg/day)

n=334

Placebo+

Letrozole (2.5 mg/day)n=334

• Postmenopausal women with HR+/HER2– advanced breast cancer

• No prior therapy for advanced disease

• N=668

PFS (Investigator Assessment)

Ribociclib + Letn=334

Placebo + Letn=334

Number of events, n (%) 93 (28) 150 (45)Median PFS, months (95% CI)

NR(19.3–NR)

14.7 (13.0–16.5)

Hazard ratio (95% CI) 0.556 (0.429–0.720)One-sided p value 0.00000329

Primary endpoint (PFS)

Prob

abilit

y of

Prog

ress

ion-

free S

urviv

al (%

)

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 Time (months)Hortobagyi G.N., et al. N Engl J Med 2016; 375:1738-1748

1ª Línea


Hormonoterapia



NSAI 8-16 meses



NSAI + CDK 4/6 inh ≈24 meses

0 4 8 12 16 20 24 28 32

JCO 2011 SABCS 2011

Hormonoterapia

Postmenopáusicas

Study Design - CALGB (Alliance) 40503 Multicenter Randomized Phase III Trial of 1st-line Letrozole +/- Bev

Presented By Maura Dickler at 2015 ASCO Annual Meeting

Progression-Free Survival CALGB (Alliance) 40503

Presented By Maura Dickler at 2015 ASCO Annual Meeting

Early relapse

5 years of endocrine treatment

AIs

Tamoxifen

EndocrineResistance

0 5 6

Defining endocrine sensitivity

Late relapse

EndocrineSensitive

De novo Stage IV

EndocrineSensitive

Time (years)

Modified from Jonhston S. SABCS 2016

Hormonoterapia

Postmenopáusicas

Hormonoterapia

Fulvestrant (2ª Línea)

Di Leo A, et al. JCO 2010

Hormonoterapia

Everolimus (2ª Línea)

1ª Línea


Hormonoterapia


2ª Línea


NSAI 8-16 meses




Exe+Eve 7-9 m

Fulv. 4-6 m

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Paloma 1

Monaleesa 2

PRINCIPALES ENSAYOS EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

Paloma 2

Paloma 3

Monaleesa 7

Monaleesa 3

Monarch 2

Monarch 3

Monarch 1

PALBOCICLIB

RIBOCICLIB

ABEMACICLIB

Hormonoterapia

CDK 4/6 inh

Primera Línea Prog. a HT

Primary Endpoint: PFS (ITT Population)

Turner N, et al. NEJM 2015

Hormonoterapia

CDK 4/6 inh

Hormonoterapia

CDK 4/6 inhMONARCH-2 Trial

1ª Línea


Hormonoterapia


2ª Línea


NSAI 8-16 meses




0 4 8 12 16 20 24 28 32

Exe+Eve 7-9 m

Fulv 4-9 m

Fulv+*CDK4/6 9-11 m

* Palbociclib **Abemaciclib

Fulv+**CDK4/6 16 m

1ª Línea


Hormonoterapia


2ª Línea


NSAI 8-16 meses




Exe+Eve 7-9 m

NSAI+CDK4/6 ≈9-11m

?

?

Exe+Eve 7-9 m

Fulv 4-9 m

?

?

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Exe+Eve 7-9 m

Fulv 4-9 m

Fulv+*CDK4/6 9-11 m


Fulv+**CDK4/6 16 m

1ª Línea


Hormonoterapia


2ª Línea


NSAI 8-16 meses


0 4 8 12 16 20 24 28 32



Exe+Eve 7-9 m

Fulv 4-9 m

Fulv+*CDK4/6 9-11 m


Exe+Eve 7-9 m

NSAI+CDK4/6 ≈9-11m

?

?

Exe+Eve 7-9 m

Fulv 4-9 m

?

?

OS

?Fulv+**CDK4/6 16 m

CMM




ANTI HER2


(Mts Óseas)




HORMONOTERAPIA


Bevacizumab ?

QUIMIOTERAPIA

Bevacizumab

PARP inh (BRCA+)




Meses

Slamon D. et al, NEJM 2001Marty M. et al, JCO 2005Swain S. Et al, ESMO 2014

PFS y OS en Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivoEVOLUCIÓN HISTÓRICA

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posHER2 como diana terapéutica

¿Qué Sabíamos?

QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en

Primera Línea

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posTrastuzumab en 1ª Línea de Tratamiento. Eficacia

Slamon D. et al, NEJM 2001

Marty M. et al, JCO 2005

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posLapatinib

¿Qué Sabíamos?


Primera Línea

Tras Progresión a 1ª Línea


¿Qué Sabíamos?


Primera Línea


Lapatinib + Capecitabina


¿Qué Sabíamos?


Primera Línea



Trastuz. + Capecitabina


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posPertuzumab

Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute.

San Antonio Breast Cancer Symposium – Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center – December 6-10, 2011

4

Study design

MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease

Patients withHER2-positive MBCcentrally confirmed

(N = 808)

Placebo + trastuzumabn=406

• Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not)

• Study dosing q3w:? Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance? Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance? Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated

1:1

n=402

Docetaxel*?6 cycles recommended

PD

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel*?6 cycles recommended

PD

* <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion

Baselga J, et al, NEJM 2011

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posPertuzumab. Estudio Cleopatra.

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posPertuzumab. Estudio Cleopatra.

Median follow-up 50 months

OS

(%)

0102030405060708090

100

0 10 20 30 40 50 7060

Time (months)

HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

12810422626831837102391179230289350

n at riskPtz + T + DPla + T + D

402406

Ptz + T + D

Pla + T + D

Final OS Analysis

Δ 15.7 months

¿Qué Sabíamos?


Primera Línea




¿Qué Sabemos en 2017?

Taxano + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en

Primera Línea

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos¿Qué Sabemos?

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posT-DM1

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posT-DM1. Estudio EMILIA.

1:1

HER2+ (central) LABC or MBC

(N=980)

• Prior taxane and trastuzumab

• Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx

PDT-DM13.6 mg/kg q3w IV

Capecitabine1000 mg/m2 orally bid, days 1–14, q3w

+ Lapatinib

1250 mg/day orally qd

PD

T-DM1 Desarrollo Clínico.Fase III. (EMILIA).

Verma S, et al, NEJM 2012

PFS (IRC)

Median (mos) No. eventsCap + Lap 6.4 304T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Prop

ortio

n pr

ogre

ssio

n-fr

ee

Time (mos)Verma S, et al, NEJM 2012


2013 Overall Survival Confirmatory Analysis

Time (months)

78.4% 64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 360.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prop

ortio

n su

rviv

ing

Median (months) No. of eventsCap + Lap 25.1 182T-DM1 30.9 149Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006

Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727


Overall Survival

¿Qué Sabíamos?


Primera Línea




¿Qué Sabemos?. 2017


Primera Línea


T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina


PHEREXA study design NCT01026142

Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

Primary analysis: PFS by independent review facility ITT population

Secondary analysis: OS ITT population

¿Qué Sabíamos?


Primera Línea






Primera Línea




CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 92

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posT-DM1. Estudio TH3RESA.

Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014

2

T-DM1(optional

crossover)PD

PDT-DM1

3.6 mg/kg q3w IV(n=400)

Treatment of physician’s choice

(TPC)b

(n=200)

HER2-positive (central) advanced BCa

(N=600)

≥2 prior HER2-directed therapies for advanced BC

Prior treatment with trastuzumab, lapatinib,

and a taxane

1

T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez

93

T-DM1 Desarrollo Clínico.Fase III. (TH3RESA).

2013Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months.Unstratified HR=0.521 (P<0.0001).

198 120 62 28 13 6 1 0404 334 241 114 66 27 12 0

TPCT-DM1

No. at risk:Time (months)

14121086420.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

Prop

ortio

n pr

ogre

ssio

n-fr

ee

TPC (n=198)

T-DM1 (n=404)

Median (months) 3.3 6.2No. of events 129 219Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661)

P<0.0001

94

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posT-DM1. Estudio TH3RESA.

Krop IE, et al, SABCS 2015

Estudio TH3RESA: Resultados Finales de SupervivenciaSABCS 2015 #S5-05

Final OS Analysis

No. at risk Time (months)4034282216122

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

Prop

ortio

n su

rviv

ing

TPC(n=198)

T-DM1 (n=404)

Median (months) 15.8 22.7Stratified HR=0.68 (95% CI: 0.54–0.85)

P=0.0007(Pre-specified crossing boundary: HR<0.748; P<0.012)

4 6 8 10 14 18 20 24 26 30 32 36 38

¿Qué Sabíamos?


Primera Línea






Primera Línea




T-DM1 es activo Politratadas

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 POSLapatinib + Trastuzumab

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posLapatinib + Trastuzumab

Blackwell KL, et al. JCO 2012

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posLapatinib + Trastuzumab

¿Qué Sabíamos?


Primera Línea






Primera Línea





Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT

CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 101

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posEverolimus

BOLERO-3: Study Design1,2

102

*Actual enrollment was 569.†Trastuzumab resistance was defined as progression on or within 12 months (adjuvant) or 4 weeks (metastatic) since last infusion of trastuzumab. ‡Following a 4-mg/kg loading dose on day 1, cycle 1 (1 cycle = every 21 days). Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; DoR, Duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; ORR, overall response rate; OS overall survival; PD, progressive disease; PFS, progressive-free survival; PO, oral; PS, performance status; QoL, quality of life.1. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01007942?term=BOLERO3&rank=1; 2. O’Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505.

Key Endpoints:Primary: PFSSecondary: OS, ORR, time to deterioration of ECOG PS, safety, DoR, CBR, and QoL

N = 572*•Locally advanced or metastatic HER2+ breast cancer •Prior taxane required•Resistance to trastuzumab required†

•Measurable disease only

Everolimus (5 mg PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m2 weekly) + TRAS (2 mg/kg week‡)

(n = 284)

Therapy until PD or intolerable toxicity

Placebo (PO daily) +Vinorelbine (25 mg/m2 weekly) + TRAS (2 mg/kg weekly*)

(n = 285)

• Stratification by prior lapatinib use (yes/no)

Randomize1:1

Primary endpoint: Progression-free Survival (PFS)

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01007942?term=BOLERO3&rank=1

BOLERO-3: Primary Endpoint Progression-Free Survival by Local

Assessment

103

Abbreviations: CI, confidence interval.

O’Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505.

285 253 202 177 138 109 85 64 49 38 26 23 19 16 12 10 7 4Placebo

Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95]Log-rank P value = .0067

Median PFSEverolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18]

Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90]

Everolimus (n/N = 196/284)Placebo (n/N = 219/285)

Censoring times

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84Time, weeks

90 96 102

284 259 233 200 161 126 98 78 54 40 35 26 18 14 14 9 5 4EverolimusNumber of Patients Still at Risk

Prob

abili

ty, %

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posEverolimus. Estudio BOLERO 1.

Hurvitz, et al. SABCS 2014

¿Qué Sabíamos?


Primera Línea






Primera Línea





Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT

¿Everólimus + Trastuzumab?

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posTrastuzumab + HT

Raf

Núcleo

Proliferación celular

Mek

p21ras

c-jun c-fos

MAPK

pp90rskp38 MAPK

RE

Crecimientoindependiente de hormonas

REAIB1 CBP

PP

p42/44 MAPK

EGFR/HER2

Tam

P P

Kaufman B, et al. JCO 2009

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posTrastuzumab + HT

Supervivencia libre de progresión

103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0A + H104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0A

CI, confidence intervalPFS = time from randomisation to date of progressive disease or death

Probabilidad1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60Meses

95% CI

3.7, 7.02.0, 4.6

p value

0.0016

Median PFS

4.8 months2.4 months

Events

8799

0.0

No. at risk

Supervivencia global

73/104 pacientes (70%) recibieron H posteriormente

103 91 83 76 63 49 36 24 12 4 3 0 0A + H104 96 87 73 58 42 34 22 5 2 1 1 0A

No. at risk

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60Meses

95% CI

22.8, 42.418.2, 37.4

p value

0.325

Median OS

28.5 months23.9 months

Events

5864

Probabilidad1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posLapatinib+ HT

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 posLapatinib + Trastuzumab + HT


Lapa

tinib

y/o Tr

astuz

umab

+ Ho

rmon

otera

pia

Opció

n en

pacie

ntes H

ER2 p

os y

RH po

s ¿Qué Sabemos?. 2017

CMM




ANTI HER2


(Mts Óseas)




HORMONOTERAPIA


Bevacizumab ?

QUIMIOTERAPIA

Bevacizumab

PARP inh (BRCA+)




Taxanos en CMM

Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea

QT en CMM


QT en CMM

Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia

QT combinada vs MONOTERAPIA en CMM(Metaanálisis)


QT en CMM


El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que responden a primera linea es beneficioso


QT en CMM



Capecitabina, Vinorelbina, Nab-Paclitaxel y Eribulinaconstituyen parte esencial del arsenal terapéutico en CMM.

Considerar Platino en CMM BRCA mut. en 1ª Línea

PFS

Paclitaxel (n = 224)

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

nab-Paclitaxel (n = 229)

Median = 23.0 wks

Median = 16.9 wks

Pro

porti

on n

ot p

rogr

esse

d

P = 0.006HR = 0.75

Wk0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120

Nab-Paclitaxel (Abraxane®)

OS >2nd line

nab-Paclitaxel (n = 131)Paclitaxel (n = 136)

P = 0.024HR = 0.73

Median = 46.7 wks

Median = 56.4 wks

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

Wk0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120128 136144

Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803


Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611–3619 PFS (inv rev)

Regimen MedianPFS (mo)

P value vs docetaxel

nab-paclitaxel (A)300 mg/m2 q3w

10.9 NS

nab-paclitaxel (B)100 mg/m2

3q4w

7.5 NS

nab-paclitaxel (C)150 mg/m2

3q4w (n=74)

14.6 P=0.012HR=0.568

Docetaxel (D)100 mg/m2 q3w

7.8 NA

nab-paclitaxel comparisonsB vs C; P = 0.001; HR = 1.972

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Prop

ortio

n no

t pro

gres

sed

Months0 3 6 9 12 15 18 21 24

nab-paclitaxel 300 mg/m2 q3w (A)nab-paclitaxel 100 mg/m2 qw (B)nab-paclitaxel 150 mg/m2 qw (C)Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D)


Study 305: EMBRACE Schema

2:1Stratified by HER2 status,prior capecitabine therapy,and geographical region

Patients (n=762)● Locally recurrent or metastatic

breast cancer● 2–5 prior chemotherapies

(≥2 for advanced disease)● Prior anthracycline and taxane● Progression on or within

6 months of last chemotherapy

Eribulin mesylate1.4 mg/m2* IV over 2-5 min. on Day 1,8 q21 days

Physician’s choice: ● Any monotherapy

(cytotoxic, hormonal, biological); or

● Palliative treatment; or● Radiotherapy

RANDOMISED

* equivalent to 1.23mg/m2 eribulin

Cortes J et al. Lancet 2011;377:914-923

Desarrollo Clínico. ENSAYO FASE III.

– Primary endpoint: Overall Survival– Key secondary endpoints:

• Progression-free survival• Objective response rate by RECIST• Safety

Eribulina

Platino en CMM TN


QT en CMM





Bevacizumab en 1ª Línea de CMM.RIBBON-13

E21001 AVADO2 Xeloda Taxane/ anthracycline

Placebo controlled No Yes Yes

Chemotherapy Weekly paclitaxel

3-weekly docetaxel Xeloda

3-weekly docetaxel/nab-paclitaxel or AC/FAC/EC/FEC

Avastin dose 10 mg/kg q2w 7.5 or 15 mg/kg q3w 15 mg/kg q3w

Primary endpoint PFS (investigator)

PFS (investigator)

PFS (investigator)

IRF review Retrospective No Prospective

1Miller et al. ; 2Miles et al. ; 3Robert et al.

RIBBON-14

Outcome

E21001,2,a AVADO3,b Xeloda Taxane/ anthracycline

Pacl Avastin + pacl

Placebo + doce

Avastinc

+ docePlacebo + Xeloda

Avastin + Xeloda

Placebo + t/a

Avastin + t/a

Median PFS, months 5.8 11.3 8.1 10.0 5.7 8.6 8.0 9.2

HR for PFS 0.48p<0.0001

0.67 p<0.001d

0.69p=0.0002

0.64p<0.0001

ORR, %(RespuestaGlobal)

22 50 46 64 24 35 38 51

p<0.0001 p<0.001d p=0.0097 p=0.0054

HR = hazard ratioaIRF assessment; bPFS censored for non-protocol therapy before disease progression; c15 mg/kg q3w; dExploratory p-value1Klencke et al. ; 2Gray et al.; 3Miles et al. ; 4Robert et al.

Bevacizumab en 1ª Línea de CMM.

RIBBON-13

Outcome

E21001 AVADO2 Xeloda Taxane/ anthracycline

Pacl Avastin pacl

Placebo + doce

Avastina

+ docePlacebo + Xeloda

Avastin + Xeloda

Placebo + t/a

Avastin + t/a

Median OS, months 24.8 26.5 31.9 30.2 21.2 29.0 23.8 25.2

HR for OS0.87

p=0.141.03

p=0.850.85

p=0.271.03

p=0.831-year OS rate, %b 74 81 76 84 74 81 83 81

p=0.017 p=0.02 p=0.076 p=0.44

a15 mg/kg q3w1Cameron et al. 2008; 2Miles et al.; 3Robert et al.


BEV 15 mg/kg d1 q3wPreviously

untreated HER2-negative

LR/mBC BEV 15 mg/kg d1 + CAP 1000 mg/m2 bid

d1‒14 q3w

BEV 15 mg/kg + DOC

75‒100 mg/m2

d1 q3w

CR, PR or SD

Treat to PD, unacceptable

toxicity or withdrawal of

consent

3‒6 cycles

R

1:1

CAP = capecitabine; CR = complete response; ER = oestrogen receptor; LDH = lactate dehydrogenase; PR = partial response; SD = stable disease; R = randomisation; ULN = upper limit of normal.

• Primary endpoint: PFS from the time of randomisation to progression/death


No. at riskBEV–CAP 91 80 62 50 40 34 26 22 16

12 8 2 2 1 0BEV 94 60 40 20 17 11 9 6 2

2 1 1 1 1 0

Esti

mat

ed p

roba

bilit

y

Time from randomisation (months)

PFS from time of randomisation

BEV (N=94)

BEV–CAP (N=91)

Events, n (%) 83 (88) 69 (76)

Median PFS, months 4.3 11.9

Stratified hazard ratio (95% CI)

0.38 (0.27–0.55)

Stratified 2-sided log-rank test p<0.0001

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

Stratification factors: ER status, visceral metastasis, stable disease/response/non-measurable disease, LDH concentration

4.3

11.9

142

No. at riskBEV–CAP 91 87 84 78 72 70 64 60 54

47 36 21 10 4 0 0BEV 94 89 84 70 64 59 52 48 41

OS from time of randomisation

BEV (N=94)

BEV–CAP (N=91)

Events, n (%) 53 (56) 33 (36)

1-year OS rate (%) 72 90

2-year OS rate (%) 49 69

Stratified hazard ratio (95% CI)

0.43 (0.26–0.69)

Stratified 2-sided log-rank p<0.0003

Median, months (95% CI) 23.7 39.0(18.5–31.7) (32.3–NR)

Esti

mat

ed p

roba

bilit

y

Time from randomisation (months)

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 4542

23.7(95% CI: 18.5–31.7)

39.0(95% CI 32.3–NR)


QT en CMM




El tratamiento con QT asociada a Bevacizumab constituye una alternativa a considerar como tratamiento en 1ª línea


CMM




ANTI HER2


(Mts Óseas)




HORMONOTERAPIA


Bevacizumab ?

QUIMIOTERAPIA

Bevacizumab

PARP inh (BRCA+)




Zoledrónico c/4sem vs c/12sem

HR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.95) P = 0.01 (superiority)

Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9.

0

100

90

80

70

60

50

40 26.4 months

Not reached

Study month0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

% o

f pat

ient

s w

ithou

t SR

E

Time to first SRE (primary endpoint) (n = 2046)

No. at risk

2699189306437514602697839102629941912964274985846768291020

DenosumabZoledronic acid

Denosumab Zoledronic acid

30

20

10

HR, hazard ratio

18% Risk Reduction

Phase III pivotal trial of denosumab vs zoledronicacid in breast cancer patients with bone metastases

Muchas Gracias...

CAOM El Escorial 1997

cáncer de mama 1...her2 positivo terapia especÍfica anti her2 • rh neg / her2 neg • rh pos con...

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