testes moleculares para o cancer de mama · 18 e 31 no ca mama rh+, her2-negativo no banco de dados...

Testes Moleculares para o Cancer de Mama

Dr Antonio C Buzaid Chefe Geral

Centro Oncológico Antonio Ermírio de Moraes Beneficência Portuguesa de São Paulo

Membro do Comitê Gestor

Centro de Oncologia Dayan-Daycoval Hospital Israelita Albert Einstein

Disclosures Advisory Board: Roche, BMS, MSD, AstraZeneca, Pfizer, Eisai,

Merck-Serono, Novartis e Blau

Support for Clinical Trias: BMS, MSD, AstraZeneca, Eisai, Novartis

Travel support: Roche, BMS, MSD, Pfizer, Novartis, AstraZeneca

Realização:

Impacto da terapia adjuvante

Realização:

Testes que serão discutidos

• OncotypeDx

• Mammaprint

• Breast Cancer Index (BCI)

• Prosigna

Realização:

OncotypeDx

• Avalia o risco na vigência de tamoxifeno adjuvante.

Mammaprint

• Avalia o risco sem interferência do tratamento (história natural).

Realização:

OncotypeDx

Realização: Paik et al. N Engl J Med 351:2817, 2004.

Oncotype DX® avalia o perfil genômico para estimar o risco de recorrência e resposta a terapia adjuvante

Realização:

NSABP B-14 - Estudo do benefício do tamoxifeno em pacientes com linfonodo negativo, RE+

Objetivo: determinar se Oncotype DX fornece informação sobre:

1. Prognóstico (probabilidade de recorrência). 2. Resposta ao tamoxifeno (mudança na probabilidade de recorrência com uso do tamoxifeno). 3. Ambos.

Paik et al. N Engl J Med 351:2817, 2004.

Benefício do Tamoxifeno e Oncotype DX®

Realização:

Todos os pacientes (N = 645)


B-14 Benefício global de tamoxifeno

Realização:

Validação clínica do Oncotype DX®: NSABP B-14: Recorrência à distância

* Comparação de recorrência a distância em 10 anos entre grupos de risco baixo e alto. P <0,001

Low risk 51%

High risk 27%

Intermediate

risk 22%

668 patients


Realização: Linhas pontilhadas representam IC 95%.

Oncotype DX® Recurrence Score® Resultado é um preditor contínuo do risco de recorrência

Realização:

Objetivo: Determinar prospectivamente a relação entre resultado de Recurrence Score® e o benefício da quimioterapia em pacientes com linfonodo negativo, RE+.

Estudo multicêntrico com análise pré-especificada de 21 genes, algoritmo e objetivos.

Paik S, et al. J Clin Oncol 24:3726, 2006.

Oncotype DX® validação clínica: NSABP B-20

Realização: Paik S, et al. J Clin Oncol 24:3726, 2006.

Maioria das pacientes com RE+ LN negativo não recorreram ~4% de benefício com a adição de quimioterapia • NSABP B-20:

Tamoxifeno vs Tamoxifeno + Quimio – 651 Pacientes

Realização:

NSABP B-20: somente Oncotype DX® é atualmente validado para predizer benefício com quimioterapia

Paik S, et al. J Clin Oncol 24:3726, 2006.

Realização:

SWOG 8814:Oncotype DX® Validação clínica em pacientes com linfonodo positivo

Albain KS, et al. Lancet Oncol 11:55, 2010.

Realização:

SWOG 8814: Sobrevida câncer-específica em pacientes linfonodo positivo por grupo de tratamento e Recurrence Score®

Albain KS, et al. Lancet Oncol 11:55, 2010.

Realização:

TAILORx: “Trial Assigning Individualized Options for Treatment (Rx)”

Sparano JA, et al. N Engl J Med 373:2005, 2015.

Realização:

Oncotype DX® Recurrence Score® Resultado é um preditor contínuo de risco de recorrência

Linhas pontilhadas representam IC 95%.

Realização: Sparano JA, et al. N Engl J Med 373:2005, 2015.

Recurrence Score® < 11 Risco de recorrência à distância menor que 1% em 5 anos

Realização:

100

95

90

85

80

%

99,3% 98,6% 97,9%

TailoRx 1626 pts RS < 11 B14 149 pts RS < 11 B14 338 pts RS < 18

0 1 2 3 4 5 Anos

Livre de recorrência à distância

Realização:

RS risco intermediário se comporta mais como risco baixo do que risco alto

Realização:

5-Y DFS 94% 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 84%

5-Y DFS 94% 5-Y DFS 95% 5-Y DFS 88%

94% 94% 84%

N0 N1

PlanB: SLD em 5 anos na População per-protocol* (n=2160)

*sem quimioterapia em pN0-1 RS 0-11 Gluz et al., EBCC 2016 Harbeck N, et al. J Clin Oncol 35:abstr 504, 2017.

100

80

60

40

20

0 0 20 40 60 80 Months

Recurrence score groups

0-11 12-25 >25

p < 0.001

Dise

ase

free

surv

ival

Realização:

Clalit Registry: Risco intermediário se comporta mais como risco baixo do que risco alto

Stemmer SM, et al. NPJ Breast Cancer 3:33, 2017

5-Year Distant Recurrence (DR) Rate

50

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5 6 Years

Dist

ant R

ecur

renc

e Ri

sk (%

)

Log rank P <.001

Recurrence Score Risk Group N 5 Yr Risk (95% CI)

High (≥ 31) 220 10.6% (7.2% to 15.5%) Int (18-30) 812 3.2% (2.2% to 4.7%) Low (<18) 996 0.8% (0.4% to 1.6%)

Realização:

BCSS conforme os pontos de corte padrões de 18 e 31 no Ca mama RH+, HER2-negativo no banco de dados do SEER

Miller D, et al. J Clin Oncol 35:abstr 537, 2017.

5-year BCSS by RS Group (includes Patients with CT Use* Report as ‘Yes’ and ‘No/Unknown’

* Five-year BCSS was signicantly diferente across the five RS groups

100%

95%

90%

85% Brea

st C

ance

r-Sp

ecifi

c Sui

rviv

al

0 12 24 36 48 60 Months from Primary Cancer Diagnosis

< 11 11-17 18-25 26-30 ≥ 31

9486 17988 14541 3805 3861

9274 17656 14297 3747 3796

7090 14150 11687 3083 3113

5346 10863 9099 2371 2417

3860 8089 6835 1790 1798

2402 5391 4667 1217 1197

< 11 11-17 18-25 26-30 ≥ 31

RS Group N 9486

17988 14541 3805 3861

Events 26 63

117 67

134

5yr BCSS ± SE 99.6 ± 0.1 99.5 ± 0.1 99.0 ± 0.1 97.7 ± 0.3 95.3 ± 0.5

% CT ‘yes’* 3% 8%

29% 54% 70%

Log rank P < 0.001

Realização: *Definido como Allred score < 5

Realização:

Mammaprint

Realização:

Mammaprint analisa a expressão de 70 genes no câncer de mama

Tian S, et al. Biomark Insights 5:129, 2010.

Realização:

Probabilidade dos pacientes que permanecem livres de metástase à distância e probabilidade SG de acordo com o tipo de assinatura (boa vs ruim)

Assinatura boa vs.

ruim HR=5,1

Van de Vijver MJ, et al. N Engl J Med 347:1999, 2002.

Realização: Cardoso et al. N Engl J Med 375:707, 2016.

MINDACT

Realização:

MINDACT (n = 6,694) Linfonodo negativo e 1-3 linfonodos positivos

Realização:

SLMD

DFS SLD SG

MINDACT Evolução clínica em seguimento mediano de 5 anos A) Grupo de risco concordante (usando risco corrigido)

Realização:

MINDACT Evolução Clínica com seguimento mediano de 5 anos: SLMD nos 4 grupos de risco

Sobrevida Livre de Metástases à Distância

MMP contribution

Realização:

Eficácia: QT vs não QT nos grupos de risco discordantes Análise Intent-to-treat

Sobrevida livre de metástase à distância c-High/g-Low

Sobrevida livre de metástase à distância c-Low/g-High

Realização:

Breast Cancer Index

Cancer de Mama Recorre Tardiamente

Pan et al. N Engl J Med 377:1836, 2017

Realização:

~3-5% dos pacientes se beneficiaram de 5 anos adicionais de terapia em estudos de terapia endócrina estendida

Estudo de TE Estendida

Status Menopausal Tratamento Tamanho do

Estudo Seguimento

Mediano Risco de Recorrência

(Estendido vs Não Estendido)

MA.171,2 Pós Letrozol (5a) vs Placebo

5187

2,5 a

ABCSG 6a3 Pós Anastrozol (3a) vs sem tratamento

856

~5 a

ATLAS4 Pré e Pós Tamoxifeno (5a) vs sem tratamento

6.846

10+ a

aTTom5 Pré e Pós Tamoxifeno (5a) vs sem tratamento 6.953 8,6 a

1. Goss PE, et al. N Engl J Med 349:1793, 2003; 2. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005;3. Jakesz et al. J Natl Cancer Inst 99:1845, 2007; 4. Davies C, et al. Lancet 381:805, 2013; 5. Gray, et al. J Clin Oncol 31:abstr 5, 2013.

32,0%

25,1%

12,2%

10,2%

28,0%

21,4%

7,8%

5,6%

0% 25% 50% 75% 100%

Terapia Estendida

Risco de Recorrência

(Anos 5-9)

(Anos 5-10)

(Anos 5-15)

(Anos 5-20)

Realização: Goss PE, et al., N Engl J Med 375:209, 2016.

MA.17R

Resultados: 4% aumento na SLD

− 31 mulheres precisam ser tratadas por 5 anos adicionais para prevenir 1 recorrência ou câncer de mama contralateral

1,1% redução na recorrêcia à distância − ~90 mulheres precisam ser tratadas por 5 anos adicionais

para prevenir 1 recorrência metastática − Sem benefício de sobrevida global

Aumento significativo nos eventos ósseos Surgimento de osteoporose (11% vs 6%; p<0,0001)

− Fraturas (14% vs 9%; p=0,001)

N = 1918

N = 959

N = 959 N = 1521

Realização:

Como BCI Index foi criado?

• Combinação Algorítmica de MGI (Via de Proliferação) e H/I (Via de Sinalização Estrogênica)

• Para pacientes N1, tamanho do tumor e grau adicionados à assinatura gênica.

Dois biomarcadores em um teste

BCI Prognostic Risco Individualizado de Recorrência

Geral e Tardia (5-10 anos)

BCI Predictive Predição Individualizada da

Probabilidade de Benefício da Terapia Endócrina Estendida

• Baseado no HoxB13/IL17BR (H/I ratio)

BUB1B, CENPA, NEK2, RACGAPI,

RRM2

HOXB13/IL17BR

HOXB13/IL17BR

Realização:

Evidência robusta

Utilidade Clínica Impacto Decisório

MGI (Proc Natl

Acad Sci 2003)

Desenvolvimento Clínico

>10.000 pacientes investigados na pesquisa clínica até o momento >11.000 pacientes avaliados no cuidado clínico

Descoberta do Biomarcador

HoxB13/IL17BR (Cancer Cell 2004)

Validação Clínica Comercialização

Integração de MGI e HoxB13/IL17BR

no BCI

BCI Prognóstico & BCI Preditivo Estudos

de Validação

2000 - 2004 2005-2010 2011-2014 2015 -

Lançamento Comercial

(2014)

Cobertura Medicare

(Nov 2014)

Modelo de Saúde

Econômico Reestratificação Oncotype DX (June 1,

2016)

Realização:

Validação do Breast Cancer Index

• BCI Prognostic.

• Avaliação do Risco de Recorrência.

Realização:

BCI LN- validações prognósticas incluiram múltiplas histórias de tratamento, uma combinação de pacientes em pré e pós-menopausa

1.340 pacientes ao longo de 3 coortes de estudo

ERC Stockholm Multi-institucional ERC TransATAC

Zhang, et al.,

Clinical Cancer Research, 2013 Sgroi, et al.,

Clinical Cancer Research, 2013

Sgroi, et al.,

Lancet Oncology, 2013

Validação em Estudo RC Prospectivo

Validação em Coorte Multi-institucional de Casos

Consecutivos

Validação em Estudo RC Prospectivo e Cabeça-a-Cabeça

com Oncotype Dx

317 Pacientes 358 Pacientes 665 Pacientes

Pós-menopausa Pré e Pós-menopausa Pós-menopausa

TAM TAM TAM ou AI

Realização:

BCI consistentemente estratifica pacientes em 2 categorias de risco

2,8%

8,5%

2,5%

15,9%

3,5%

13,4%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

Grande proporção de pacientes (55%-64%) nas 3 coortes classificados como risco baixo

BCI Baixo Risco BCI Risco Intermediário / Alto

Taxa

de

Reco

rrên

cia

à D

istâ

ncia

- an

os 5

-10

Stockholm 1(N=317) RE+, LN-

Pós-menopausa TAM

Multi-Inst. 1 (N=358) RE+, LN-

Pré e Pós-menopausa 32% QT adjuvante

TAM

TransATAC2 (N=665) RE+, LN-

Pós-menopausa AI ou TAM

1. Zhang Y, et al. Clin Cancer Res 19:4196, 2013; 2. Sgroi D, et al. Lancet Oncol 14:1067, 2013.

Realização:

BCI para pacientes N1

Modelo desenvolvido utilizando 209 pacientes estádio incial, N1, RE+ da coorte randomizada do TransATAC.

− Integra a assinatura de expressão gênica BCI com tamanho do tumor e grau.

Validado em estudo cego com 402 pacientes em estádio inicial RE+ do MGH com 1-3 LN+ tratados com terapia endócrina adjuvante e, na maioria, com QT adjuvante.

New Intended

Use

BCI pode ajudar a identificar quais pctes N0 e N1 podem ser capazes de evitar 5 anos adicionais de terapia endócrina

Dados Apresentados na ASCO, Disponibilidade Comercial em June 6* (Zhang et al, abstr 541)

Realização:

• BCI Predictive.

Predizendo benefício da terapia endócrina estendida

Validação do Breast Cancer Index

Realização:

BCI Predictive (H/I): evidência consistente como biomarcador de resposta endócrina

Zhang Y, et al. Clin Cancer Res 19:4196, 2013.

BCI Predictive (H/I) estudado em mais de 1500 pacientes

N=600

Stockholm •Evidência inicial

do estudo randomizado controlado de Stockholm em que BCI Predictive (H/I) foi preditor de benefício com tamoxifeno (p=0,003)1

Baixo BCI Predictive (H/I) N=370

Alto BCI Predictive (H/I) N=230

Realização:

J Natl Cancer Inst, 2013

249 Pacientes

RE+ 41% LN- / 59% LN+

Pós-menopausa

Tratados com ~5a TAM, seguido de

Letrozol ou placebo

N=600

Stockholm •Evidência inicial

do estudo randomizado controlado de Stockholm em que BCI Predictive (H/I) foi preditor de benefício com tamoxifeno (p=0,003)1

N=665

TransATAC •Evidência

complementar do studo randomizado controlado TransATAC no qual BCI Predictive (H/I) foi preditor de benefício incremental com IA (p=0,04)2

N=249

MA.17 •BCI Predictive (H/I)

prediz benefício no cenário de terapia endócrina estendida?

•Estudo MA.17 designado pelo NCIC.

•Representou 31% de todas as recorrências no estudo base – fornecendo poder estatístico de um estudo de 2600 pacientes; equiparado para outros critérios

BCI Predictive (H/I) studou mais de 1500 pacientes e tem demonstrado poder preditivo para benefício com TAM e IA

Zhang Y, et al. Clin Cancer Res 19:4196, 2013; Sgroi D, et al. Cancer Res 72:abstr P2-10-5, 2012; Sgroi D, et al. J Natl Cancer Inst 105:1036, 2013.

BCI Predictive (H/I): evidência consistente como biomarcador de resposta endócrina

Realização:

O estudo MA.17 demonstratou um benefício clínico de 4% com a terapia endócrina estendida

Goss PE, et al. N Engl J Med 349:1793, 2003.

Parent Trial Design Parent Trial Results

~4%

Realização:

Em contaste, um benefício absoluto de 16,5% foi obtido na população selecionada BCI Predictive Alto (H/I) associou-se a uma redução no risco de recorrência de 67%. Interação significativa entre tratamento e H/I: p=0,03. BCI Predictive Baixo (H/I) não teve benefício estatisticamente significativo.

Sgroi D, et al. J Natl Cancer Inst 105:1036, 2013.

0 10 20 30 40 50 60

Baixo BCI Predictive

Alto BCI PredictiveSem Tx estendido

Com Tx estendido

P=0,007

Recorrências (%)

16,5% benefício absoluto

Sem benefício significativo

Ao longo dos estudos, aproximadamente 55-60% dos pacientes demonstram baixa probabilidade de benefício com com o tratamento endócrino estendido (baixo H/I)

P=0,35

Realização:

BCI é o único teste validado para fornecer predição de benefício no cenário da terapia endócrina estendida

Diagnóstico 5 anos 10 anos

Preditivo de Benefício com Quimioterapia

Prognóstico (ao Diagnóstico)

Prognóstico (Específico para

Recorrência Tardia)

Preditivo de Benefício com Terapia Endócrina

Estendida

Testes de primeira geração não foram otimizados para forncecer informação individualizada de predição de benefício com terapia endócrina estendida

Realização:

Prosigna

Realização: Parker JS, et al. J Clin Oncol, 2009. Gnant M, et al. Ann Oncol, 2013.

Os subtipos intrínsecos têm valor prognóstico PAM50

Realização:

PROSIGNA fornece informação prognóstica além da obtida por variáveis clínicas e patológicas

Grupos de risco e prognóstico

• Prosigna ROR correlaciona-se significativamente com recorrência à distância em1 0 anos (p<0,0001), e grupos de risco tem diferentes taxas de SLRD em pctes LN-negativo e LN-positivo.

• O grupo de risco baixo tem risco de recorrência à distância em 10 anos < 5%, enquanto o grupo de risco alto tem risco de recorrência à distância em 10 anos >20% em LN-negativo.

Realização:

Destaques do PROSIGNA • Resultado dos subtipos intrínsecos baseado no PAM50.

• Auxilia na seleção do tratamento quimioterápico adjuvante.

• Grupos de risco específicos para o status linfonodal da paciente.

• Dados de validação robustos que incluem pacientes linfonodo positivo e linfonodo

negativo (mais de 2400 pacientes estudados).

• Teste genômico descentralizado altamente reprodutivo.

• Resultado rápido.

Realização:

Comprehensive comparison of Prognostic Signatures for Breast Cancer Recurrence in TransATAC

Ivana Sestak1

Richard Buus2, Jack Cuzick1, Peter Dubsky3, Ralf Kronenwett4, Sean Ferree5, Dennis Sgroi6, Catherine Schnabel7, Rick Baehner8, Elizabeth Mallon2,Mitch Dowsett2

1. Centre for Cancer Prevention, Queen Mary University of London, London, UK 2. Ralph Lauren Centre for Breast Cancer Research, Royal Marsden, London, UK

3. Klinik St. Anna, Luzern, Switzerland 4. Sividon Diagnostics, Cologne, Germany 5. NanoString Technologies, Seattle, USA

6. Massachusetts General Hospital, Boston, USA 7. bioTheranostics, San Diego, USA

8. GenomicHealth, Redwood City, USA

Realização:

Sem RD (%) nos anos 0-10: Linfonodo negativo

100

80

60

BCI

Sem

reco

rrên

cia

à di

stân

cia

(%)

Tempo de seguimento [anos] 0 2 4 6 8 10

100

80

RS

100

80

ROR

100

80

EPclin

Risco RD %

3,9% 19,3% 27,3%

5,9% 16,7% 27,2% 3,0% 14,1% 33,4%

6,6% 22,1%

61,8% pacientes 24,2% pacientes 14,0% pacientes



72,6% pacientes 27,4% pacientes

60

60

60

Sestaki I, et al SABCS, 2016.

% Pctes nos grupos de risco

Realização:

Sem RD (%) nos anos 0-10: Linfonodo positivo

100

80

BCI

0 2 4 6 8 10

100

80

RS

100

80

ROR

100

80

EPclin

23,8% 33,1% 50,6%

26,2% 34,7% 48,8% 0,0% 20,7% 39,1%

5,6% 37,2%




18,9% pacientes 81,1% pacientes

60

60

60

60

Tempo de seguimento [anos]

Sem

reco

rrên

cia

à di

stân

cia

(%)

Risco RD % % Pctes nos grupos de risco

Sestaki I, et al SABCS, 2016.

Realização:

Mensagens finais

• Em geral, quimioterapia adjuvante reduz o risco de morte por câncer de mama.

• Entretanto, a maioria das pacientes recebe tratamento sem benefício.

• Algumas histologias especiais tem ótimo prognóstico e não recebem, em geral, quimioterapia adjuvante, como carcinoma mucinoso, tubular, cribiforme, papilífero e adenoide cístico.

Realização:

Mensagens finais

• Pacientes com OncotypeDX RS < 11 tem ótima evolução com HT isolada.

• Pacientes com OncotypeDX RS 11 a 25 tendem também a ir muito bem, mas os resultados do estudo TailoRx ainda não estão disponíveis.

• Pacientes com risco clínico alto, mas com Mammaprint-low tem ótima evolução com HT isolada (prima indicação do uso do Mammaprint).

Realização:

Mensagens finais

• Prosigna é um excelente teste para prognosticar tanto pacientes N0 como N1 e fornece o subtipo molecular com alta precisão (PAM50). Estudos realizados predominantemente em pacientes na pós-menopausa.

• BCI tem seu papel na avaliação do risco em pacientes após 5 anos de HT e foi predominantemente avaliado em pacientes na pós-menopausa. Tem poder preditivo para eficácia da extensão da HT.

Realização:

Meu algoritmo de manejo

Realização:

Realização:

MINDACT Definição de Risco Clínico para N0

GRAU Tamanho do T Risco Clínico

1 ≤ 3 cm

3,1 a 5 cm Baixo Alto

2 ≤ 2 cm


3 ≤ 1 cm


Realização:

MINDACT Definição de Risco Clínico para N1-3+

GRAU Tamanho do T Risco Clínico

1 ≤ 2 cm


2 Qualquer T Alto

3 Qualquer T Alto

Realização:

Risco Clínico conforme MINDACT para N0

Baixo Alto

Mammaprint OncotypeDx (favorecido) Prosigna

BCI EpiClin

Realização:

Risco Clínico conforme MINDACT para N+

Baixo Alto

Mammaprint (nível I) Prosigna EpiClin

BCI

Realização:

Após 5 anos de HT Considerar BCI Prognostic e Predictive

Realização:

Thank you

testes moleculares para o cancer de mama · 18 e 31 no ca mama rh+, her2-negativo no banco de dados...

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