avaliaÇÃo morfomÉtrica do efeito do Óleo...

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R. Periodontia - Junho 2010 - Volume 20 - Número 02

INTRODUÇÃO

A periodontite crônica é uma das formas mais

comuns de doença periodontal caracterizada pelo

desenvolvimento de um processo inflamatório lento

que afeta o periodonto de sustentação, na presen-

ça de biofilme subgengival (Ranney, 1993; Hyman &

Reid, 2003). O fator etiológico primário da

periodontite é o efeito cumulativo da interação en-

tre desafio microbiano e resposta imunológica do

hospedeiro (Ranney, 1993; Assuma et al., 1998;

Hyman & Reid, 2003). Fatores de risco, tais como

diabetes, fumo e suscetibilidade genética podem

predispor ou agravar a perda de inserção periodontal

(Hyman & Reid, 2003).

A reação do periodonto frente à presença

bacteriana e seus produtos envolve a geração de

mediadores inflamatórios como prostaglandinas

(PGs), citocinas, fatores de crescimento, liberação de

enzimas líticas, além do recrutamento de células in-

flamatórias e ativação de osteoclastos, formando a

base do processo destrutivo da periodontite (Assu-

ma et al., 1998).

As citocinas, principalmente a interleucina 1 (IL-

1) e o fator de necrose tumoral (TNF), são os media-

dores pró-inflamatórios diretamente envolvidos na

estimulação da reabsorção óssea, assim como as

AVALIAÇÃO MORFOMÉTRICA DO EFEITO DO ÓLEOESSENCIAL DO CROTON ZEHNTNERI (OECZ) SOBRE APERDA ÓSSSEA ALVEOLAR EM RATOS COMPERIODONTITE INDUZIDAEffect of croton zehntneri essential oil (CZEO) on alveolar bone loss in rats with induced

periodontitis. Morphometric analysis

Roberto Dias Rêgo1, Margarida Maria de Lima Pompeu2, Maria Mônica Studart Mendes Moreira3, Talapala GovindaswamyNaidu4, Sérgio Luís da Silva Pereira5

RESUMO

O objetivo deste estudo foi avaliar morfometricamente

o efeito do óleo essencial do Croton zehntneri (OECz), na

perda óssea decorrente da periodontite induzida em ratos.

Quarenta ratos Wistar fêmeas foram divididos aleatoriamen-

te em dois grupos de vinte (controle, n=20 e teste, n=20),

nos quais foi induzida periodontite através de ligadura. No

grupo teste foi aplicado 0,1 ml de OECz, ao redor do dente

com o fio de sutura, diariamente a partir do quinto dia após

a indução da periodontite até o 11o dia. No grupo controle

não foi aplicada nenhuma substância. Os animais foram

sacrificados no 12o dia, a maxila removida e as peças foram

submetidas à avaliação morfométrica. As hemiarcadas fo-

ram analisadas em microscópio óptico e ocular graduada

para se efetuar as medidas. O índice de perda óssea (IPO)

em mm foi calculado e a comparação das médias de perda

óssea foi realizada estatisticamente pelo teste não-

paramétrico de Mann-Whitney em nível de significância de

5%. Houve uma diferença estatisticamente significante do

IPO entre os grupos, favorecendo o grupo teste (p < 0,05).

Os valores médios demonstraram que, comparativamente

ao grupo controle, o grupo teste demonstrou uma menor

perda óssea alveolar no primeiro molar (11,1 vs 16,4mm),

no segundo molar (11,2 vs 14,2 mm) e no terceiro molar

(3,8 vs 5,9mm). Portanto, a aplicação tópica do óleo essen-

cial do croton zehntneri (OECZ) inibiu parcialmente a perda

óssea provocada pela periodontite induzida em ratos.

UNITERMOS:

1 Especialista em Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial, Universidade de Fortaleza, Ceará, Brasil

2 Doutor em Patologia Humana, Universidade Federal do Ceará, Ceará, Brasil

3 Doutora em Periodontia, Professor Assistente, Universidade Federal do Ceará, Ceará, Brasil

4 Doutor em Imunologia, Professor Titular, Universidade Federal do Ceará, Ceará, Brasil

5 Doutor em Periodontia, Professor Titular, Universidade de Fortaleza, Ceará, Brasil

Recebimento: 09/03/10 - Correção: 06/04/10 - Aceite: 07/05/10

periodontite, perda óssea, ratos, Cróton

zehntneri. R Periodontia 2010; 20:69-75.

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metaloproteinases liberadas pelos macrófagos, que induzem

a proliferação de progenitores de células clásticas e, indireta-

mente, estimulam a ação de osteoclastos maduros (Assuma

et al., 1998). A análise desses achados sugere que, em casos

avançados de periodontite, os processos imunológicos

desencadeados poderão, em princípio, sustentar o quadro

inflamatório crônico em fases até posteriores à eliminação

dos microorganismos, conferindo um caráter

imunopatológico à periodontite crônica (Assuma et al., 1998,

Williams, 2002).

Estudos com o uso de substâncias farmacológicas com

propriedades anti-inflamatórias, neutralizando alguns medi-

adores dos macrófagos ativados, demonstraram resultados

significativos na contenção dos processos destrutivos da

periodontite crônica (Paquette et al., 1997; Yaffe et al., 2000;

Carvalho et al., 2010). Além dos anti-inflamatórios não-

esteroidais (Offenbacher et al., 1992, Azoubel et al., 2007;

Fernandes et al., 2008), produtos naturais vêm sendo estu-

dados no intuito de avaliar suas propriedades anti-inflama-

tórias e a sua ação no processo destrutivo do periodonto

(Gonzales et al., 2001; Pistorius et al., 2003; Botelho et al.,

2007; Toker et al., 2008; Botelho et al., 2009).

Entre os produtos naturais com efeitos anti-inflamatóri-

os figuram as plantas Croton da família “Euphorbiaceae” que

podem ser agrupadas em quatro categorias: canelas silves-

tres, marmeleiros, velames ou outras espécies de Crótons

(Craveiro et al., 1981). Um membro dessa família, o Croton

zehntneri, pertencente à categoria das canelas silvestres,

popularmente conhecido como “canela de cunhã”, possui

caracteristicamente um aroma forte e adocicado, semelhan-

te ao anis (Illicium verum) ou ao cravo da Índia (Eugênia

caryophyllata) ou a mistura de ambos, sendo exalado por

toda a parte da planta (Coelho-de-Souza et al., 1997).

Os principais constituintes desse óleo são o anetol, o

estragol, o eugenol (Craveiro et al., 1981; de Siqueira et al.,

2006), além do crototropone (Bracher, et al., 2008). Estudos

preliminares em animais com o óleo essencial do Croton

zehntneri (OECz) têm demonstrado atividade miorrelaxante,

com elevada especificidade de atuação e efeito

antiespasmódico, mais específico para o músculo respirató-

rio e cardíaco (de Siqueira et al., 2006). Relatos recentes tam-

bém têm demonstrado um efeito antifúngico do óleo es-

sencial de espécies de OECz extraídas da caatinga brasileira

(Fontenelle et al., 2008), bem como sua ação antibacteriana,

onde apresentou efeito sinérgico com potentes antibióticos

(Rodrigues et al, 2009).

O OECz e seus princípios ativos possuem também efei-

tos anti-inflamatórios, com alto grau de tolerância sistêmica

(Chainy et al., 2000), revelando um índice terapêutico supe-

rior a de outros óleos essenciais de outras plantas descritas

na literatura (Sousa et al., 1998; Oliveira et al., 2001). Mais

significativamente, essas observações preliminares parecem

apontar para algum potencial “imunomodulador” desse óleo

essencial e seus derivados.

Tal potencial da planta, se comprovada em estudos con-

trolados, poderá possibilitar o uso de seus derivados no tra-

tamento de processos imunopatológicos sob o mérito de

ser um recurso natural, renovável e de larga faixa de segu-

rança entre as doses terapêutica e tóxica sistêmica, a custos

mais acessíveis. Em virtude dessas ações biológicas e pela

escassez de estudos deste fitoterápico em Odontologia, este

trabalho tem o propósito de avaliar o efeito do óleo essenci-

al do OECz sobre a perda óssea alveolar em ratos com

periodontite induzida.

MATERIAL E MÉTODOS

O protocolo utilizado está de acordo com os Princípios

Éticos na Experimentação Animal adotados pelo Colégio

Brasileiro de Experimentação Animal (Cobea) e foi aprovado

pelo Comitê de Ética em Pesquisa e do Complexo Hospitalar

da Universidade Federal do Ceará (Comepe, protocolo no.

202/03).

Quarenta ratos Wistar fêmeas (Ratus Norvergicus

allbinus), pesando entre 150g e 300g e fornecidos pelo

Biotério Central do Campus do Pici – UFC foram utilizados

no experimento, realizado no Biotério do Departamento de

Patologia e Medicina Legal da UFC. Os animais foram aco-

modados em gaiolas individuais com água e ração à vonta-

de e mantidos em ambiente controlado (luz entre 7h e 19h

e temperatura média de 23oC). O modelo de doença

periodontal experimental utilizado foi semelhante ao de ou-

tros estudos (Crawford et al., 1978; Sallay et al., 1982;

Samejima et al., 1990; Koide et al., 1995).

Os animais foram divididos aleatoriamente em dois gru-

pos de vinte (controle – n=20 e teste – n=20), nos quais foi

induzida periodontite através de ligadura com fio de nylon

3-0 (Ethicon – Johnson & Johnson, São Paulo/SP, Brasil). Os

animais foram anestesiados com Cloridrato de Ketamina

(Dopalen – Sespo, Jacareí/SP, Brasil) e Cloridrato de Xylazina

(Rompun – Bayer do Brasil, São Paulo/SP, Brasil) 1,3 mL/kg,

via intraperitoneal e, após a imobilização dos mesmos, foi

transfixada uma agulha de fio de sutura cardiovascular de

1,5 cm (Polipropileno 5-0) (Ethicon – Johnson & Johnson,

São Paulo/SP, Brasil), de palatino para vestibular, por entre as

faces proximais (mesial e distal) do segundo molar superior

esquerdo, criando espaço para a passagem de um fio de

nylon 3-0 (Ethicon – Johnson & Johnson, São Paulo/SP, Bra-

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sil) que foi transpassado ao redor do mesmo dente. Após a

colocação do fio, foi dado um nó de duplo reforço

voltado para vestibular, permanecendo no local até o dia

do sacrifício.

No grupo teste foi aplicado 0,1 ml de OECz, fornecido

pelo Departamento de Fisiologia da Universidade Estadual

do Ceará (UECE), ao redor do segundo molar com o fio, uti-

lizando uma seringa de insulina com uma agulha sem bisel,

diariamente a partir do quinto dia após a indução da doen-

ça periodontal até o 11º dia. OECZ foi obtido da planta por

um processo de destilação a vapor e posterior condensação,

onde o óleo essencial foi extraído, separando-o da parte

aquosa e outros solutos. Sua composição química foi deter-

minada por cromatografia gasosa e espectometria de mas-

sa, encontrando-se os seguintes constituintes: anetol (86%),

estragol (4,7%), eugenol (3,8%), além de cariofileno, 1,8 cineol

e mirceno que totalizaram 5,5%.

No grupo controle não foi aplicada nenhuma substân-

cia. Os animais foram sacrificados com deslocamento cervical

no 12o dia e a maxila foi removida preservando-se as estru-

turas periodontais, sendo colocada em um frasco contendo

formol a 10% por 48 horas, separando-se o grupo teste do

controle.

As peças fixadas em formol foram seccionadas ao meio

dividindo a maxila em duas hemiarcadas. As hemiarcadas

contendo a ligadura tiveram os fios cortados com lâmina de

bisturi nº 11 e removidos. Os tecidos gengivais, tanto por

vestibular como por palatino, foram removidos e colocados

novamente nos frascos contendo formol para posterior es-

tudo imunohistoquímico. O restante das peças, contendo

os dentes e as estruturas ósseas de sustentação, foi imerso

em álcool a 70% e posteriormente corado com azul de

metileno a 1% para destacar o osso alveolar das demais es-

truturas. As peças foram submetidas à avaliação

morfométrica da perda óssea, sendo a hemiarcada que não

possuía fio, utilizada como controle. As hemiarcadas foram

montadas em blocos de cera e analisadas em microscópio

óptico com aumento de 4x e ocular graduada.

As medidas foram realizadas em sete pontos diferentes,

nas faces vestibulares, da ponta da cúspide ao rebordo ós-

seo em todas as cúspides, ao longo do eixo dos molares:

três no primeiro molar, denominadas mesial (m1), mésio-distal

(md) e distal (d1); dois pontos no segundo (m2 e d2) e ter-

ceiro molares (m3 e d3), respectivamente (Crawford et al.,

1978). Essas medidas foram anotadas e subtraídas da

hemiarcada contralateral, do mesmo animal, que não rece-

beu o fio (controle) e as diferenças ou variações foram soma-

das, quantificando assim a perda óssea provocada pela

indução da doença periodontal (Samejima et al., 1990). A

média dessas diferenças corresponderia ao índice de perda

óssea (IPO) em cada dente, expresso em milímetros (Crawford

et al., 1978). A comparação das médias de perda óssea foi

realizada estatisticamente pelo teste não-paramétrico de

Mann-Whitney em nível de significância de 5%.

RESULTADOS

Na análise macroscópica visual pôde-se observar que,

com relação aos espécimes em que não foi induzida doença

periodontal (Figura 1), o grupo controle apresentou uma

perda óssea severa com exposição de grande parte da su-

perfície radicular (Figura 2). O grupo teste demonstrou uma

perda óssea menos evidente, com menor exposição das raízes

(Figura 3), porém também apresentou exposição de furca,

principalmente no segundo molar, de forma semelhante ao

grupo controle.

Através da média dos valores mensurados e a obtenção

do IPO para cada dente, verificou-se uma maior perda óssea

ao redor dos 1º e 2º molares em ambos os grupos (Tabela

1), porém o grupo teste apresentou um menor percentual

de perda óssea em todos os dentes (Figura 4). Houve uma

diferença estatisticamente significante das médias de perda

óssea entre os grupos teste e controle para o primeiro molar

(p= 0,014), segundo molar (p= 0,0014) e terceiro molar (p=

0,0032), favorecendo o grupo teste (Tabela 1).

DISCUSSÃO

O modelo animal utilizado neste estudo está de acordo

com a literatura, em que ratos são frequentemente utiliza-

dos para se estudar a periodontite crônica (Johnson, 1975;

Sallay et al., 1982; Klausen, 1991; Györfi et al., 1994; Koide

et al., 1995). Estes animais oferecem algumas vantagens

como preço, facilidade de manuseio, além de permitir avali-

ação microbiológica, macroscópica e histológica. Ademais,

os aspectos clínicos, radiográficos e histológicos da doença

periodontal em ratos são similares aos encontrados em

humanos (Klausen, 1991; Koide et al., 1995).

Tabela 1

MÉDIA E DESVIO-PADRÃO (EM MM) DO ÍNDICE DE PERDA ÓSSEA (IPO)

PARA CADA DENTE PARA OS GRUPOS TESTE E CONTROLE

*p<0.05.

Grupos /Dentes

TESTE*

CONTROLE*

1º MOLAR

11,1 + 0,27

16,4 + 0,32

2º MOLAR

11,2 + 0,24

14,2 + 0,25

3º MOLAR

3,8 + 0,33

5,9 + 0,30

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A indução de periodontite em ratos pode ser obtida de

três maneiras: inoculação de periodontopatógenos, coloca-

ção de ligadura ao redor dos dentes favorecendo o acúmulo

de biofilme (Johnson, 1975; Györfi et al., 1994; Koide et al.,

1995) e por meio de dieta que facilite o crescimento de

microorganismos periodontopatogênicos (Pilatti et al., 1997;

Offenbacher et al., 1998). No presente estudo foi utilizado o

modelo de indução de periodontite por ligadura, o qual é

suficiente para causar a presença de debris e infiltrado infla-

matório com consequente perda de inserção e de osso

alveolar (Johnson, 1975; Sallay et al., 1982; Györfi et al., 1994;

Koide et al., 1995). A dieta não foi modificada para uma mais

amolecida, como utilizada em outros estudos (Pilatti et al.,

1997; Offenbacher et al., 1998), mesmo porque este não é

um fator preponderante para uma maior indução de

periodontite (Galvão et al., 2003).

Ainda há na literatura divergências com relação ao perí-

odo de indução de periodontite. A presença de infiltrado in-

flamatório moderado foi observada três dias após a inserção

da ligadura (Koide et al., 1995) e a partir de oito dias linfócitos

e hiperplasia gengival foram encontrados (Györfi et al., 1994),

entretanto a reabsorção da crista óssea alveolar ocorreu a

partir de 17 dias da ligadura com fio de seda (Johnson, 1975).

Galvão et al. (2003) relataram que 30 dias foram suficientes

para promover inflamação e destruição periodontal, utilizan-

do fio de algodão.

De acordo com um estudo piloto realizado anterior à

execução da pesquisa no Laboratório de Farmacologia da

Inflamação e do Câncer (LAFICA) do Departamento de Fisi-

ologia e Farmacologia, Faculdade de Medicina (UFC), no 5o

dia após a colocação da ligadura se inicia a perda óssea no

periodonto de sustentação dos molares progredindo até atin-

gir um pico por volta do 11o dia. Pelos resultados encontra-

dos no presente estudo e em outros que utilizaram período

igual (Azoubel et al., 2007; Carvalho et al., 2010), no qual

ocorreu perda óssea considerável atingindo além do terço

médio da raiz, acreditamos ter sido suficiente este período,

apesar de Johnson (1975) relatar que são necessários 49 dias

de indução de periodontite na presença de fio de nylon para

promover ação osteoclástica. Estas variações podem ser de-

correntes de fatores locais como tipo de microbiota, espes-

sura e qualidade de tecido ósseo, bem como pelo tipo e

localização do nó cirúrgico, que poderiam ter facilitado um

maior acúmulo de biofilme subgengival.

Substâncias com propriedades anti-inflamatórias vêm

sendo pesquisadas para o tratamento da doença periodontal.

Entre estas encontram-se a indometacina (Lasfargues &

Saffar, 1983; Azoubel et al., 2007), flurbiprofeno (Williams et

al., 1988) e cetoprofeno (Paquette et al, 1997), que demons-

traram menor perda óssea em modelos experimentais de

indução de periodontite, apesar de outro estudo não com-

provar tal efeito (Camilotti et al., 2005).

Os trabalhos de Williams et al. (1988) e Yaffe et al. (2000),

utilizando flurbiprofeno tópico e bifosfanatos observaram

redução de perda óssea em torno de 50%, valores seme-

lhantes aos encontrados no presente estudo, no qual no

grupo teste houve uma menor perda óssea em relação ao

grupo controle. Entretanto, o estudo de Fernandes et al.

(2008) demonstrou que o ibuprofeno não foi capaz de

reduzir a perda óssea alveolar. Estas discrepâncias entre os

estudos podem ser explicadas pela diferenças metodológicas,

como tempo de sacrifício e dosagem das substâncias

avaliadas.

O nordeste brasileiro é considerado um importante ce-

leiro de plantas medicinais (Craveiro et al., 1981; Sousa et al.,

1998), razão pela qual a cultura de medicina alternativa à

base de produtos naturais é muito difundida, principalmen-

te no meio rural e nas camadas sociais menos privilegiadas.

Experimentos realizados essencialmente em animais de la-

boratório com óleos essenciais e os princípios ativos de vári-

as plantas, sugerem reais perspectivas de aproveitamento

de produtos naturais no tratamento de doenças humanas

(Sousa et al., 1998).

O presente trabalho é o primeiro a avaliar a ação do OECz

em modelo experimental de periodontite induzida, o qual

demonstrou uma ação significativa deste fitoterápico na di-

minuição da perda óssea alveolar. Resultados semelhantes

foram encontrados com outros produtos naturais, tais como

no estudo de Toker et al. (2008) que observaram uma redu-

ção da perda óssea alveolar com o uso da própolis. Mais

recentemente, trabalhos utilizando metodologia semelhan-

te ao nosso estudo também demonstraram um efeito pro-

tetor da perda óssea periodontal de duas plantas brasileiras,

o alecrim-pimenta (Lippia sidoides) e aroeira (Myracrodruon

urundeuva) (Botelho et al., 2007; Botelho et al., 2009)

Estudos da atividade antiedematogênica e

antinociceptiva do OECz sugeriram um potencial anti-infla-

matório dessa substância, inibindo o edema em pata de rato

induzido por formalina, histamina e serotonina (Oliveira et

al., 2001). Mais significativamente, essas observações preli-

minares e de outros estudos recentes (de Siqueira et al., 2006;

Bracher et al., 2008) parecem apontar para algum potencial

“imunomodulador” deste fitoterápico, principalmente devi-

do à alta concentração de anetol presente no extrato, o qual

possui semelhança química com o eugenol que, por sua vez,

apresenta comprovada atividade antinociceptiva, anti-infla-

matória e antimicrobiana (Jadhav et al., 2004; Bracher et al.,

2008; Rodrigues et al., 2009).

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Processos inflamatórios induzidos por ligadura são cau-

sados por infecção microbiana (Duarte et al., 2010), uma

vez que esta metodologia em ratos germ-free ou combina-

do com antibióticos não foi capaz de induzir periodontite

(Rovin et al., 1966; Sallay et al., 1982). A menor perda óssea

encontrada no grupo teste também pode ser explicada pela

atividade antimicrobiana do OECz (Craveiro et al., 1981; Oli-

veira et al., 2001; Rodrigues et al, 2009).

Com essas características, o Croton zehntneri parece

apresentar um bom perfil para o desenvolvimento de um

fitoterápico para o tratamento de periodontite crônica, sob

o mérito de ser um recurso natural, renovável e de larga fai-

xa de segurança entre as doses terapêutica e tóxica sistêmica

(Craveiro et al., 1981), a custos mais acessíveis. Entretanto,

por ser este um estudo preliminar, pesquisas futuras são

necessárias para avaliar a ação do OECz na etiopatogênese

da periodontite, principalmente sua ação na resposta imune

do hospedeiro, além de comparação entre doses terapêuti-

cas e entre substâncias alopáticas.

CONCLUSÃO

A aplicação tópica do óleo essencial do croton zehntneri

Figura 1. Aspecto macroscópico do periodonto de um animal sem indução de periodontite porligadura.

Figura 2. Aspecto macroscópico do periodonto de um animal do grupo controle

Figura 3. Aspecto macroscópico do periodonto de um animal do grupo teste.

Figura 4. Valores percentuais de perda óssea alveolar para cada dente em cada grupoexperimental.

(OECZ) inibiu parcialmente a perda óssea decorrente da

periodontite induzida em ratos.

ABSTRACT

The aim of this study was evaluate the effect of the

essential oil from Croton zehntneri (OECz) on the bone loss

rate in rats. Experimental periodontitis was induced in forty

Wistar female rats (control, n=20 and test, n=20) by placing

nylon ligatures around the upper molars. In the test group

OECz (0.1ml) was applied topically around the tooth with

ligature from day 5 to day 11. In the control group none

substance was used. At day 12, all animals were sacrificed,

maxillas were removed and they were evaluated by

morphometric analysis. The hemimandibulas were defleshed

and the measurements were performed by stereoscopic

microscopic. Measurements of the bone loss (in mm) were

conducted and bone loss index (BLI) was calculated. Non-

parametric Mann-Whitney test at 5% significant level was

used to compare means among groups. There was a

statistically significant difference of the BLI between groups,

favoring the test group (p<0.05). Mean BLI values showed

that, by comparison to control group, the test group

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16.4mm), second molar (11.2 vs 14.2mm) and third molar.

Thus, the topical application of the essential oil of croton

zehntneri (OECZ) inhibited partially the bone loss in a ligature-

induced periodontitis model.

UNITERMS: periodontitis, bone loss, rats, Cróton

zehntneri.

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Sérgio Luís da Silva Pereira

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