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Braz J Periodontol - December 2011 - volume 21 - issue 04

An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN0103-9393

O QUE FALTA PARA ESCLARECER A ETIOPATOGENIA DA DOENÇA PERIODONTAL?

Recebimento: 24/08/11 - Correção: 05/10/11 - Aceite: 17/11/11

PASSO-A-PASSO DA PESQUISA

José Luiz De LorenzoProfessor Doutor aposentado do Departamento de Microbiologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo, Laboratório de Microbiologia Oral

RESUMO

Apoiado na literatura recente, o autor analisa a importância da análise de fatores individuais do hospedeiro que, somados à análise da microbiota patogênica, irão contribuir decisivamente para um esclarecimento mais completo da complexa etiopatogenia das doenças periodontais. Dentre eles, é dado especial enfoque para pequenas alterações genéticas (polimorfismos) que condicionam uma maior expressão de mediadores pró-inflamatórios que aparentemente predispõem à maior prevalência e agravamento da periodontite crônica e da periodontite agressiva.

UNITERMOS: Doenças periodontais. R Periodontia 2011; 21:7-13.

Revista Periodontia dez 2011 - 2ª REV - 09-12-11.indd 7 13/12/2011 10:58:18

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INTRODUÇÃO

A Microbiologia Oral “nasceu” como especialidade nos anos 1960 e, desde então tem sido o marco decisivo no esclarecimento da etiologia da cárie dental, das doenças periodontais (DP) causadas por biofilmes, das infecções pulpares e periapicais e, mais recentemente, das doenças peri-implantares associadas a biofilmes.

Após o reconhecimento da existência de patógenos associados com os tipos de DP, o periodontista se “converteu-se” para a causa bacteriana, pois tudo indicava que a Microbiologia havia conseguido esclarecer satisfatoriamente a complexa etiopatogenia dessas doenças. Mas as observações feitas no nosso dia a dia clínico continuam a mostrar que duas questões ainda não estão suficientemente esclarecidas: a) por que pacientes que hospedam elevadas proporções dos mesmos patógenos periodontais, submetidos às mesmas terapias mecânico-cirúrgicas e eventualmente aos mesmos antimicrobianos suplementares, apresentam diferentes respostas ao tratamento?; b) por que algumas pessoas que melhoraram o padrão de higienização bucal continuam a apresentar DP progressiva e incontrolável? (De Lorenzo & Freitas, 2010).

Nas duas últimas décadas, as pesquisas microbiológicas avançaram no campo molecular e mostraram um fato que certamente elucida parcialmente essas questões: vários patógenos periodontais apresentam genotipos (clonotipos, cepas) com diferentes capacidades de produção de importantes fatores de virulência. Citando apenas dois exemplos, diferentes cepas de Aggregatibacter actinomycetemcomitans produzem diferentes quantidades de leucotoxina e de toxina distensora citoletal e diferentes adesinas; diferentes genotipos de Porphyromonas gingivalis exibem diferenças na produção dos tipos de fímbrias, no nível de produção de colagenase, na formação de cápsula antifagocitária e na resistência intrafagocitária (De Lorenzo & Mayer, 2010; De Lorenzo et al., 2010). Assim, pacientes ou sítios subgengivais colonizados por clones mais virulentos apresentam maior risco de DP mais destrutiva e de mais difícil resolução.

No entanto, escapa do raio de ação da Microbiologia explicar a totalidade das variações observadas no grau de severidade das DP e na resposta ao tratamento mostrada por diferentes pessoas.

Fatores de Risco para a Prevalência e a Gravidade da Doença Peridontal

Os fatores de risco para as DP mais citados são: a) elevado número de patógenos no biofilme subgengival; b) idade; c)

higiene bucal deficiente; d) tabagismo; e) distúrbios hormonais ocasionais ou permanentes como o diabetes melito; f) estresse; g) imunodeficiências congênitas ou adquiridas (anomalias na função de neutrófilos e outros leucócitos, leucemia aguda, neutropenia congênita e adquirida, trombocitopenia, hemofilia, imunodeficiências associadas à aids e outras doenças muito debilitantes; h) deficiência de proteínas e de vitaminas C (desfavorece a síntese de colágeno) e D (acarreta menor produção de cálcio e fosfatos); i) síndrome de Papillon-Lefèvre (doença autossômica recessiva rara); j) e, mais recentemente, o fator no qual fixaremos nossa atenção neste artigo: os polimorfismos em genes que codificam uma maior expressão de substâncias genericamente denominadas mediadores pró-inflamatórios (De Lorenzo & Freitas, 2010). Dentre eles, destaco as proteases histolíticas (colagenase, elastase e gelatinase), as citocinas (interleucinas e fator de necrose tumoral) e as prostaglandinas.

A Influência da intensidade da Resposta Imunoinflamatória

No final do século XX, estudos imunopatológicos começaram a esclarecer melhor o motivo das diferenças de comportamento individual frente à agressão das bactérias periodontopatogênicas. Eles têm demonstrado que o curso das DP também depende de produtos citolíticos e histolíticos gerados pelo hospedeiro quando a intensidade da resposta imunoinflamatória torna-se exacerbada para se contrapor ao aumento de produção, no biofilme subgengival, de metabolitos lesivos. Quando isto ocorre, várias de nossas células de defesa passam a secretar maiores quantidades de mediadores da resposta inflamatória. Quando liberados em níveis fisiológicos, esses mediadores são elementos chaves na resolução do processo infeccioso e facilitam a reparação tecidual. No entanto, quando secretados em níveis elevados, em vez de proteger o tecido agredido, eles são associados com o estabelecimento de inflamações crônicas e passam a contribuir decisivamente para o agravamento da lesão, em um verdadeiro processo de autodestruição. Esses estudos, agora processados com o uso de técnicas genéticas ou moleculares, são a base de uma proposta racional que considera a interação microrganismos/resposta individual para tentar conseguir um esclarecimento definitivo da etiopatogenia das DP. De acordo com esse raciocínio, os patógenos são fundamentais na agressão ao periodonto, mas a qualidade e a intensidade da resposta imunoinflamatória deflagrada por essa agressão passaram a assumir um destacado relevo.

Algumas pessoas não conseguem responder adequadamente à agressão microbiana, porque apresentam problemas temporários ou permanentes na montagem e



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no funcionamento da resposta defensiva. É o caso típico dos imunodeprimidos, que apresentam número deficiente de neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares; LPN) ou de monócitos/macrófagos, graves defeitos na atividade desses fagócitos, produção deficiente de anticorpos ou alterações linfocitárias severas. Além de graves alterações sistêmicas, muitos deles apresentam DP muito destrutiva. Foi sugerido que diferenças significantes nos níveis de produção de IgG séricas para os patógenos P. gingivalis, Tannerella forsythia e Campylobacter rectus podem explicar o motivo da existência de subclasses de periodontite crônica (Papapanou et al., 2004), a seguir abreviada como PC. Por outro lado, em jovens com periodontite agressiva (PA) localizada, a produção deficiente de anticorpos para a leucotoxina de A. actinomycetemcomitans parece contribuir decisivamente, alguns anos depois, para a generalização da doença (De Lorenzo et al., 2010).

No entanto, parece mais lógico admitir que frente a uma agressão intensa e contínua pelo biofilme patogênico, a maioria das pessoas “exagera na dose” e cria uma resposta defensiva acima da fisiológica. Nessa hiperreatividade são gerados altos teores de mediadores pró-inflamatórios que agravam decisivamente a destruição iniciada, e que ainda continua ativa, pelas bactérias patogênicas do bioflme (De Lorenzo & Freitas 2010). A exceção é a PA associada com A. actinomycetemcomitans, na qual não se constata a relação entre inflamação gengival e destruição óssea (De Lorenzo et al., 2010).

As colagenases expressadas por alguns patógenos (P. gingivalis, Prevotella intermedia, A. actinomycetemcomitans e Treponema denticola) são importantes fatores da destruição da matriz intercelular do epitélio e do conjuntivo, das fibras colágenas da gengiva e do ligamento periodontal, e da matriz orgânica do osso. No entanto, colagenases endógenas são secretadas por LPN, macrófagos e fibroblastos estimulados por metabolitos bacterianos; a produzida por LPN degrada o colágeno tipo I e a gerada por fibroblastos lisa o tipo III (De Lorenzo et al., 2010). Por outro lado, as elastases derivadas de LPN, presentes em grande número no fluido sulcular de pessoas com PC, degradam a elastina das fibras e ativam as colagenases, contribuindo ainda mais para a destruição periodontal (Grayson et al., 2003).

Estudos têm demonstrado a relação entre a gravidade da DP e o aumento da taxa de prostaglandinas, principalmente a PGE2, no fluido sulcular (Offenbacher et al., 1992; Offenbacher et al., 1993; Offenbacher & Salvi, 1999; Preashaw & Heasman, 2002; Champagne et al., 2003), que os anti-inflamatórios não esteroides modulam a secreção da PGE2 controlando a perda óssea periodontal (Offenbacher et al., 1992; Offenbacher et al., 1993; Offenbacher & Salvi, 1999; Preashaw & Heasman,

2002) e que após o tratamento periodontal decresce o nível desse deflagrador da inflamação (Champagne et al., 2003).

No fluido sulcular de pessoas com DP é encontrado um alto teor de interleucinas-1 ou IL-1 (Charon et al., 1982; Honigs et al., 1989; Massada et al., 1990; Stashenko et al., 1991; Figueredo et al., 1999, Champagne et al., 2003). Essa citocina induz à produção de prostaglandinas e de colagenase por fibroblastos e estimula a formação de osteoclastos. Após a redução do processo infeccioso/inflamatório pela terapia periodontal, os níveis de IL-1a e IL-1b ficam significativamente reduzidos nesse exsudato inflamatório (Massada et al., 1990). As secreções de PGE2 e IL-1 parecem estar interligadas, pois as células estimuladas pela IL-1 podem sintetizar PGE2 e vice-versa (Champagne et al., 2003).

A influência de polimorfismos em genes codificadores da intensidade de produção de mediadores pró-inflamatórios. genotipos de alto risco para inflamações crônicas.

O grau de produção dos mediadores da resposta inflamatória é comandado pela informação contida em genes específicos. A ocorrência de polimorfismos (pequenas alterações na sequência de bases nucleotídicas, que podem ocorrer na população numa frequência maior que 1%) nesses genes determina maior liberação desses mediadores, predispondo os indivíduos a maior risco de inflamações crônicas.

Baseados nesse conhecimento, alguns pesquisadores têm centrado seu enfoque na determinação de indivíduos geneticamente predispostos a apresentar periodontite severa, procurando reconhecer os pacientes de alto risco ou suscetíveis, antes mesmo do início da doença ou de seu agravamento (Trevilatto et al., 2001). Essas pesquisas estão gradativamente demonstrando a existência de alguns genotipos específicos que condicionam uma expressão consistentemente mais intensa de alguns mediadores pró-inflamatórios. Várias delas mostraram que a progressão da periodontite pode ser alterada pelas diferenças individuais na produção de citocinas, como várias interleucinas (IL-1a e b, IL-2, IL-6, IL-10) e o fator de necrose tumoral (TNF-a) que induz fibroblastos à produção de prostaglandinas e colagenase. O polimorfismo na região +3953 (hoje se sabe que é a +3954) do alelo T do gene IL1B, que condiciona a produção de IL-1b, determina grande aumento na produção dessa citocina (Pociot et al., 1992).

A identificação desses polimorfismos geralmente é feita pela reação em cadeia da polimerase-polimorfismo do comprimento do fragmento de restrição (PCR-RFLP), que envolve a clivagem ou a digestão - por uma endonuclease de restrição específica para a determinação de cada polimorfismo




- das moléculas de DNA amplificadas pela técnica da PCR. À semelhança dos exames de Genética Médica e Forense, os testes realizados no exterior usavam uma amostra de sangue retirada do paciente como fonte de DNA. Esse inconveniente foi afastado por pesquisadores brasileiros que demonstraram que células epiteliais da mucosa bucal, coletadas por um simples bochecho com solução de glicose a 3% durante um minuto seguido de suave raspagem da mucosa com espátula esterilizada, são muito efetivas como fontes de DNA a ser analisado pela PCR (Trevilatto & Line, 2000). Outros pesquisadores preferem usar como fonte de DNA uma amostra de saliva não estimulada coletada pelo menos 30 minutos após a abstenção de alimentos e de escovação dental (Freitas, 2007).

Influência na Periodontite CrônicaEm não fumantes, foi descrita uma forte relação entre a

PC e polimorfismos nos alelos T dos genes IL1A -889 e IL1B +3953; nos fumantes a severidade da PC não foi tão associada com esses genotipos, confirmando que o tabagismo é um importante fator modificador da doença; os portadores desses genotipos geralmente apresentam PC muito mais grave do que os não portadores (Kornman et al., 1997). Em brasileiros foi observada a relação do polimorfismo na região –330 do gene IL2 com a gravidade da PC (Scarel-Caminaga et al., 2002) e do polimorfismo no locus -511 do gene IL1B com a PC em negros e mulatos, sugerindo uma suscetibilidade racial (Trevilatto et al., 2003). Também existe relato de que portadores de polimorfismos no gene IL10 são mais suscetíveis à DP (Scarel-Caminaga et al., 2004). Essa associação não foi encontrada em indivíduos com polimorfismos na região -590 do gene IL4 que comanda a produção da IL-4 (Scarel-Caminaga et al., 2003; Pontes et al., 2004).

Influência na Periodontite AgressivaVariações genéticas que condicionam a produção de

anticorpos, sobretudo a IgG2 (Wilson & Kalmar, 1996), a reação quimiotática exagerada dos leucócitos (van Dyke & Vaikuntam, 1994) e o aumento do nível de produção de IL-1b, TNF-a e prostaglandinas (Shapira et al., 1994; Shapira, Soskolne & Van, 1996) têm sido propostas para entendermos o grau de desenvolvimento da PA. Já foi descrito que a produção, principalmente de PGE2, é muito maior em indivíduos com periodontite precoce do que nos que apresentam PC e nos periodontalmente saudáveis (Offenbacher, 1996).

Mas diferentemente da PC, existem estudos muito discrepantes em relação a polimorfismos interferentes na PA. Em diferentes populações foi encontrada uma relação positiva com alterações nas regiões +3953 ou +3954 do

gene IL1B, associadas em alguns casos com o tabagismo (Diehl et al., 1999; Parkhill et al., 2000; Quappe et al., 2004; Brett et al., 2005). Outros pesquisadores estrangeiros não encontraram relação entre a PA e polimorfimos nos genes IL1A, IL1B e TNFA (Galbraith et al., 1998; Kiname et al., 1999; Shapira et al., 2001; Endo et al., 2001; Hodge, Rizzo & Kinane, 2001; Tai et al., 2002; Gonzales et al., 2003; Anusaksathien et al., 2003; Brett et al., 2005; Sakellari et al., 2006). Em uma família brasileira foi descrita a ausência de relação entre a PA e polimorfismos nos genes IL1A, IL1B, IL1RN - condiciona a produção de IL-1Ra que é antagônica às IL-1a e b - e TNFA (Trevillatto et al., 2002). Esses resultados foram parcialmente confirmados em brasileiros, com exceção dos portadores de polimorfismos no gene IL-1RN, que apresentaram associação com a prevalência da doença (Freitas, 2007).

Importância da detecção de marcadores genéticos para doenças crônicas como as periodontites

Diferentemente de doenças bucais raras (como a fibromatose gengival hereditária, a epidermólise bolhosa, a amelogênese imperfeita e a displasia dentinária) que resultam de mutações em apenas um gene e seguem as leis mendelianas de herança, as mais frequentes, como a PC, são influenciadas por uma complexa interação de fatores genéticos e de fatores ambientais de alto impacto, o que dificulta o estabelecimento de uma correlação perfeita entre os dados genotípicos e fenotípicos (Slavkin, 2001; Hart & Ferrel, 2002).

No fluido sulcular de pessoas com DP são constatados níveis aumentados de marcadores de inflamação (prostaglandinas, interleucinas, TNF-a, enzimas lisossômicas etc), mas ainda não é possível uma efetiva escolha do marcador mais adequado para a avaliação do risco ou da gravidade da doença, pois ainda não se conseguiu determinar os que indicam uma fase inicial e os que indicam o estágio crônico mais tardio. Por isso, no sentido de esclarecer mais decisivamente a complexa etiopatogenia das DP, esses fatores de autoagressão têm de ser mais bem estudados no futuro.

Assim, na atualidade, a grande vantagem da detecção dos marcadores genéticos (genotipos específicos) é a identificar pessoas suscetíveis à periodontite severa (Kornman & Newman, 2002), o que tornaria possível a implantação de medidas preventivas mais eficientes.

Na Fig. 1 estão esquematizados os fatores (causas e fatores agravantes) que intervêm na PC e as alterações clínicas que caracterizam essa doença.




Perspectivas para a avaliação de pacientes de risco e para o diagnóstico, tratamento e monitoramento do controle das doenças periodontais

Com base nas considerações expressas podemos concluir que a DP se desenvolve a partir do desequilíbrio da relação biológica entre microrganismos patogênicos instalados no biofilme dental e a resposta do hospedeiro à agressão por eles determinada. Fica assim demonstrada a condição de “desastre ecológico” dessas doenças (De Lorenzo & Simionato, 2010; De Lorenzo, 2010).

Assim sendo, existe a perspectiva de que, num futuro talvez próximo, o diagnóstico de indivíduos com maior risco ou com predisposição para as periodontopatias, o diagnóstico dessas doenças e o critério de seus controles possam se basear em um somatório de análises clínicas, microbiológicas (encontro de grande número de patógenos nos sítios afetados) e genéticas (detecção de genotipos suscetíveis), e de detecção de grandes teores de substâncias histolíticas liberadas pelo próprio hospedeiro na sua resposta imunológica (interleucinas, prostaglandinas, proteases endógenas como a elastase e a colagenase, anticorpos) nos sítios doentes.

CONCLUSÃO RACIONAL De acordo com os argumentos apresentados neste

artigo, quando analisarmos um processo destrutivo do periodonto, devemos considerar que parte dessa destruição certamente foi promovida por diversos produtos metabólicos

nocivos originados por bactérias patogênicas presentes em nível elevado no biofilme subgengival. Mas não podemos deixar de considerar, também, que a resposta reduzida ou exacerbada do hospedeiro constitui-se em fator primordial na etiopatogenia das DP causadas por biofilmes.

Assim a resposta à pergunta do título está no entendimento de que nas DP associadas ao biofilme, além do envolvimento primário de vários patógenos (infecção polimicrobiana), ocorre uma participação muito importante de fatores próprios do hospedeiro, com destaque para aqueles que determinam uma agressão tecidual que se soma à causada pelos metabolitos nocivos do biofilme (De Lorenzo & Freitas, 2010).

ABSTRACT

Based on recent literature, this study assesses the importance of the analyses of host factors that, added to the analyses of the pathogenic microbiota, which will significantly contribute to a better understanding of the complex etiopathogenesis of periodontal diseases. Special emphasis is given to small genetic alterations (polymorphisms) that could contribute to a higher production of pro-inflammatory mediators, which seems to increase the predisposition to a higher prevalence and severity of chronic and aggressive periodontitis.

UNITERMS: Periodontal diseases

Fig. 1 – Principais fatores causais e agravantes da severidade da periodontite crônica (De Lorenzo & Freitas, 2010). Legendas: C = sistema complemento; MP-I = mediadores pró-inflamatórios.




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565-578.

Endereço para correspondência:

José Luiz De Lorenzo

Rua Vasconcelos Drumond, 295 - Ap. 81

Vila Monumento - São Paulo - SP

E-mail: [email protected]


o que falta para esclarecer a etiopatogenia da...

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