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GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS

FARMACOGNOSIA

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GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS

• compostos caracterizados pela ação altamente específica, homogênea e potente que exercem sobre o músculo cardíaco medicamentos de escolha na insuficiência cardíaca.

• glicosídeos esteroidais C23 e C24 genina derivada do núcleo fundamental tetracíclico ciclopentano-per-hidrofenantreno.

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HISTÓRICO• Séculos antes da era cristã, vários povos já

conheciam extratos de diversas plantas contendo glicosídeos cardioativos

• Utilizando-os como diuréticos, tônico cardíaco e emético

• Em 1785, Withering publicou um livro que indicava o emprego da digital em estados edematosos

• Em 1799, Ferriar atribuiu a ação cardiotônica às substâncias digitálicas

• Somente há 70 anos é que foi definido claramente seu emprego como de escolha para ICC-mais prescrito: digoxina

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Aglicona + glicona

porção açucarada (glicona)

porção aglicona (genina)

anel lactona

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• 2 tipos de genina, conforme ligante em C 17, β (α é inativo):– cardenólido (C23):

anel lactona com 5 membros

– bufadienólido (C24): anel lactona com 6 membros)

• Devem possuir :– OH secundária em 3

β e terciária em 14 β;

cardenólido

bufadienólido

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•

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• Em relação à glicona :– ligada à genina pelo C3, β;– geralmente oligossacarídeos (2 a 4 oses) unidos por ligação β(1 4);– açúcares muito específicos– quando há glucose, se situa no extremo da molécula;– permite a classificação em glicosídeos primários e secundários.

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Relação estrutura atividade

• Glicona não atua diretamente, e sim modula a atividade (aumenta a solubilidade e poder de fixação no miocárdio).

• Atividade cardioativa genina. É fundamental:– anel lactona em C 17, β ;– configuração cis / trans / cis dos ciclos;– substituintes: OH em C 3 e C 14 β

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Propriedades físico-químicas

• mais ou menos solúveis em água dependendo do nº de OH na parte glicídica define a farmacocinética;

• solúveis em álcool e pouco solúveis em clorofórmio;• insolúveis em solventes orgânicos apolares

(benzeno,éter);• as agliconas livres são insolúveis em água e solúveis

em álcool e clorofórmio;• o anel lactona confere sabor amargo e instabilidade

em meio básico (se hidrolisam facilmente em meio básico e o anel se abre).

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MÉTODOS DE OBTENÇÃO E ANÁLISE

• Planta + etanol 50%• Solução extrativa• Acetato de chumbo= precipitação de

macromoléculas• Filtração• Fase líquida• Extração com clorofórmio• Fase clorofórmica= heterosídeos purificados

– Reações de caracterização e análise cromatográfica

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MÉTODOS DE OBTENÇÃO E ANÁLISE

•Reações por coloração – identificação dos açúcares (Keller-Kiliani)= H2SO4 + ácido acético=anel vermelho pardo– identificação do núcleo esteroidal (Liebermann-Burchard);– identificação do anel lactona (Kedde= ácido 3,5 dinitrobenzóico, com coloração vermelho-violácea, Baljet- ácido pícrico,com coloração laranja);

•Reações de fluorescência ao ultravioleta (Pesez)-xantidrol•Cromatografia em CCD.

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Emprego terapêutico• Indicados no tratamento da insuficiência cardíaca crônica

(congestiva), ICC:– doença de progressão lenta, caracterizada pela incapacidade dos

ventrículos em bombear quantidades adequadas de sangue para manter as necessidades periféricas do organismo.

– é acompanhada de sintomas de cansaço aos esforços, retenção hídrica e redução da expectativa de vida.

– na tentativa de aumentar o débito cardíaco surgem mecanismos compensatórios, como o aumento da freqüência cardíaca, da pressão diastólica final e da massa ventricular.

– principal causa de hospitalização do idoso e de mortalidade cardiovascular.

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Mecanismo de ação:Mecanismo de ação:inibição da enzima Na+K+ ATPase

estímulo da troca Na+/Ca++

aumento da força de contração do músculo cardíaco

K+

Na+

Na+

Ca++

célula

interstício

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Mecanismo de ação Mecanismo de ação (contin.):(contin.):

aumento no influxo de Ca++ intracelular

estímulo da ligação entre actina e miosina

aumento da força de contração do músculo cardíaco

miosina

actina

Troponina C

tropomiosina

Ca++

Ca++

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Efeitos

• aumento da força de contração miocárdica (efeito inotrópico positivo);

• aumento do débito cardíaco (esvaziamento mais completo do coração);

• diminuição da freqüência cardíaca;• aumento da diurese (efeito indireto)

alívio do edema.

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Intoxicação e efeitos secundários• A margem terapêutica é bastante pequena intoxicações

são bastante comuns (20% dos pacientes).• Fatores que acentuam o risco: hipopotassemia, isquemia

miocárdica, idade avançada, hipotireoidismo, uso de antiarrítmicos etc.

• São efeitos secundários e/ou sinais de intoxicação:– ritmo cardíaco anormal que produz tontura, palpitação, falta

de ar, sudorese ou desmaio;– alucinações confusão e alterações mentais (ex. depressão);– cansaço ou debilidade anormais;– problemas de vista: visão borrada, dupla, percepção de

auréolas amarelas, verdes ou brancas;– perda de apetite ou náuseas etc.

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Interações medicamentosas• medicamentos antiarrítmicos (ex. quinidina), β-bloqueadores,

βestimulantes;• medicamentos depletores de potássio: diuréticos de tiazida,

mineralocorticóides etc.;• sais de cálcio ou alimentos com cálcio absorvível;• certos antibióticos e antifúngicos;• certos ansiolíticos; • medicamentos para o estômago ou úlceras; antiácidos;• medicamentos para diarréia (que contenham difenoxilato);• certos medicamentos contra o câncer; • medicamentos para a colite; • certos redutores do colesterol, especialmente a colestiramina.

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DEDALEIRADEDALEIRA - folhas de Digitalis purpurea L., SCROPHULARIACEAE

Principais drogas - cardenólidos:Principais drogas - cardenólidos:

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DEDALEIRA

comum no continente europeu.

possui 3 glicosídeos primários principais que, após secagem e hidrólise, fornecem os glicosídeos secundários digitoxina, gitoxina e gitaloxina.

a secagem deve ser rápida, em temperatura baixa, com ventilação intensa.

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DEDALEIRA GREGADEDALEIRA GREGA - folhas de Digitalis lanata L., SCROPHULARIACEAE

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DEDALEIRA GREGA

possui +/- 70 glicosídeos derivados de 5 geninas (lanatosídeos A a E): 3 = D. purpurea + digoxigenina ( digoxina) e diginatigenina.

glicosídeos primários são acetilados.

digoxina é o digitálico + usado no mundo na ICC.

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CILACILA - bulbos de Urginea maritima (L.) Baker (Drimia maritima), LILIACEAE

Principais drogas - bufadienólidos:Principais drogas - bufadienólidos:

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CILA

é mediterrânea; possui 2 variedades: branca (Itália) e

vermelha (Espanha) .

contém cerca de 12 glicosídeos cardioativos, entre eles

cilareno (ou cilarina) A e B.

usada como expectorante e emética, diurético e

tonicardíacas

a variedade vermelha é raticida.