Farmacognosia

•Glicosídeos Cardiativos

• Professora : Eurislene Moreira A. Damasceno

Introdução Esteróide altamente específico, com atividade sobre o músculo cardíaco.

Ocorre como glicosídeo esteroidal.

Denominações: glicosídeos cardiativos ou cardíacos.

glicosídeo digitálico: derivados do gênero Digitalis (digital ou dedaleira).

Possuem grande homogeneidade estrutural e farmacológica.

Séculos antes da era Cristã: extratos como tônicos cardíacos, eméticos, diuréticos.

Tratamento de insuficiência cardíaca congestiva (baixo índice terapêutico).

Digoxina: entre os fármacos + vendidos na terapia cardiovascular no mundo.

Ásia e África: base de venenos de fechas para guerra e caça.

Podem ser distinguidos em primários e secundários.

Os primários estão presentes em plantas frescas e apresentam uma molécula de glicose terminal.

Pode ser facilmente eliminada por hidrólise ou secagem, formando os secundários.

Heterosídeos: + potentes que as geninas.

Geninas: retém a atividade cardíaca.

Porção osídica: solubilidade (absorção e distribuição).

Distribuição: restrito à Angiospermas.

Todos os órgãos dessas plantas podem conter heterosídeos cardioativos.

Estrutura química:

As oses estão ligadas à genina pelo grupamento -OH do C-3 e são na maioria das vezes, a glicose, ramnose ou digitoxose.

OH

OH

CH3

CH3

H

O O

OH

123

45

6

89

107

1112

1314 15

17

Resíduo de açúcar

Anel lactônico

Núcleo esteroidal

O

porção açucarada

(glicona)

porção aglicona

(genina)

anel lactona

O que são glicosídeos cardioativos?

• compostos caracterizados pela ação altamente específica,

homogênea e potente que exercem sobre o músculo

cardíaco medicamentos de escolha na insuficiência

cardíaca.

• glicosídeos esteroidais C23 e C24 genina derivada do

núcleo fundamental tetracíclico

ciclopentano-per-hidrofenantreno.

Estrutura química:

2 tipos de genina, conforme ligante em C 17, ( b a é inativo):

• cardenólido (C23): anel lactona com 5 membros ( , a b insaturado)

• bufadienólido (C24): anel lactona com 6 membros (duplamente

insaturado)

A B

C D

12

34

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

18

19

2322

21

20

O

O

D13

14 15

1617

18

20

21

22 2324 o

o

cardenólido bufadienólido

DEDALEIRA - folhas de Digitalis purpurea L., SCROPHULARIACEAE

Principais drogas - cardenólidos:

Cardenólidos

CILA - bulbos de Urginea maritima (L.) Baker (Drimia maritima), LILIACEAE

Principais drogas - bufadienólidos:

D13

14 15

1617

18

20

21

22 2324 o

o

Bufadienólidos

Propriedades Físico-Químicas Solúveis em água e ligeiramente solúvel em etanol e clorofórmio.

Cristalizáveis: cristais brancos.

Polaridade: depende da presença de OH suplementares. digitoxina: 1 OH livre: + solúvel em clorofórmio.

digoxina: 2 OH livres: - solúvel em clorofórmio.

Cuidados: molécula frágil – anel lactona se abre em meio alcalino.

Obtenção Existência de baixo conteúdo de heterosídeos cardiotônicos.

Extração de heterosídeos primários: planta fresca ou congelada.

Técnica mais comum:

Extração a quente com misturas hidroalcoólicas (digitoxina)

Precipitação de macromoléculas interferentes com acetato de chumbo.

Partição com solventes de média polaridade – clorofórmio.

Na solução clorofórmica faz a caracterização.

Técnicas colorimétricas direcionadas a cada componente da molécula: núcleo esteroidal, anel lactônico, cadeia osídica.

Obtenção da genina livre: hidrólise da solução extrativa hidroalcoólica com ácido sulfúrico.

Extração Planta + etanol 50%

Δ

Solução extrativa (heterosídeos)

Acetato de chumbo

Precipitação de macromoléculas

Filtração

Fase líquida

Fase aquosa Fase clorofórmicaHeterosídeos purificados

Reações de Identificação Caracterização dos açúcares: Reação do xantidrol: seca o resíduo clorofórmico, dissolve em ácido

acético – adiciona reagente de xantidrol – coloração vermelha /castanho.

Keller-Killiani: adição de ácido sulfúrico concentrado a solução de heterosídeos em ácido acético contendo sais férricos – anel vermelho/castanho.

Caracterização das geninas: Reação de Kedde: ácido 3,5-dinitrobenzóico = coloração

vermelho/violácea. Ensaio de Baljet: ácido pícrico – coloração laranja. Raymond-Marthoud: m-dinitrobenzeno em meio alcalino – laranja ou

violeta.

Emprego Farmacêutico Tratamento da ICC em associações com diuréticos. Profilaxia e tratamento de arritmias como:

fibrilação taquicardia choque cardiogênico

Ações farmacológicas e uso:

Indicados no tratamento da insuficiência cardíaca crônica (congestiva), ICC:

• doença de progressão lenta, caracterizada pela incapacidade dos

ventrículos em bombear quantidades adequadas de sangue para manter as necessidades periféricas do organismo.

• é acompanhada de sintomas de cansaço aos esforços, retenção hídrica e redução da expectativa de vida.

• na tentativa de aumentar o débito cardíaco surgem mecanismos compensatórios, como o aumento da freqüência cardíaca, da pressão diastólica final e da massa ventricular.

• principal causa de hospitalização do idoso e de mortalidade cardiovascular.

Mecanismo de ação:

inibição da enzima Na+K+ ATPase

estímulo da troca Na+/Ca++

aumento da força de contração do músculo cardíaco

K+

Na+

Na+

Ca++

célula

interstício

Mecanismo de ação (contin.):

aumento no influxo de Ca++ intracelular

estímulo da ligação entre actina e miosina

aumento da força de contração do músculo cardíaco

miosina

actinatroponina C

tropomiosina

Ca++

Ca++

Efeitos:

• aumento da força de contração miocárdica (efeito inotrópico positivo);

• aumento do débito cardíaco (esvaziamento mais completo do coração);

• diminuição do tamanho do coração;

• diminuição da pressão venosa;

• diminuição do volume sangüíneo;

• diminuição da freqüência cardíaca;

• aumento da diurese (efeito indireto) alívio do edema.

Mecanismo de Ação

ICC: reduz a contractibilidade, aumenta consumo de O2, aumenta freqüência de contração, vasoconstrição, diminui débito renal, retenção hidrossódica, edema.

Cardioativo: aumenta debito cardíaco, melhora o retorno venoso, aumenta débito renal e diurese, diminui consumo de O2, diminui freqüência cardíaca.

Contração: aumenta a força e a velocidade, esvaziamento ventricular, aumenta tempo entre as contrações, aumenta rendimento cardíaco, aumenta circulação, aumenta secreção renal, diminui edemas.

Farmacocinética Absorção: depende da polaridade (grau de hidroxilação nas geninas).

> nº de OH: mais rápido inicia a ação e a eliminação pelo organismo.

A digitoxina: possue elevada lipossolubilidade, eliminação lenta, duração até 7 dias. Uso - manutenção do efeito.

Oubaina: pouca lipossolubilidade, eliminação rápida, duração do efeito – 12 h. Uso: emergência

Receptores: específicos na membrana da célula miocárdica.

Reservatório: músculo esquelético (não o tecido adiposo). A dose depende da massa corporal magra.

Efeitos Adversos e Toxicidade Efeitos adversos: fadiga, cefaléia, sonolência, franqueza,

depressão, pesadelos, vertigem, alucinações(raros), alteração nas percepções de cores.

Toxicidade: principalmente devido ao baixo índice terapêutico.

Concentração tóxica = 2 vezes maior que a terapêutica.

Intoxicação moderada: vômito, náuseas, anorexia, bradicardia.

Intoxicação aguda: diarréia, visão borrada, taquicardia, suor frio, diminuição do pulso, convulsões, síncope, morte.

Fatores predisponentes à intoxicação: idade, infarto, insuficiência renal, hipotireoidismo, cirurgia cardíaca recente.

Interações medicamentosas diversas - ex: beta-bloqueadores (<batimento cardíaco), diuréticos (<[ ] de K).

Cuidados: não ingerir excessivamente produtos com Ca: leite, derivados, pois potencializam os efeitos cardíacos ( > [ ] de Ca).

Drogas Vegetais ClássicasDedaleira ou Digitalis Nome cientifico: Digitalis purpúrea L. Sinonímia vulgar: dedaleira, erva-dedo, seiva de

nossa senhora, luvas de nossa senhora. Família:Scrophulariceae. Partes utilizadas: folhas rapidamente dessecadas. Gênero digitalis: inclui cerca de 20 espécies. Dessecação da folha tem que ser rápida, em baixas temperaturas

para evitar destruição dos heterosídeos. Contém numerosos compostos: flavonóides, antraquinonas,

saponosídeos e os de maior interesse heterosídeos cardiotônicos.

Dedaleira ou Digitalis Composição química: Digitalis purpúrea: Folhas secas: 0,3% de heterosídeos cardiotônicos.

Empregada na preparação de formas galênicas (pó e tintura).

Nome cientifico: Digitalis lanata L. Sinonímia vulgar: Digital de flor amarela. Família:Scrophulariceae. Partes utilizadas: folhas rapidamente dessecadas. Folhas secas: 1 a 1,4% de heterosídeos cardiotônicos. Digitoxigenina, gitoxigenina, gitaloxigenina.

Empregada na preparação de formas galênicas (pó e tintura)

Junto com a Digitalis purpurea é empregada para extração de heterosídeos cardiotônicos.

Estrofanto Nome cientifico: Strophantus gratus.

Sinonímia vulgar: inea, onaya, kombé.

Família: Apocynaceae.

Partes utilizadas: sementes.

Usadas pelos africanos para o preparo de flechas envenenadas. Composição química: 3 a 7% de glicosídeos cardiotônicos. Estrofantina gratus, oubaína.

Oubaína: Indicada quando se deseja uma ação rápida e breve sendo um medicamento de emergência.

Pode ser empregado na insuficiência cardíaca aguda

Chapéu-de-Napoleão

Nome cientifico: Thevetia peruviana

Sinonímia vulgar: louro-amarelo, noz-da-sorte.

Família: Apocynaceae.

Partes utilizadas: sementes.

Glicosídeos cardiotônicos: Tevetosídeos e gentiobiosil.

Usados como plantas ornamentais.

Era usado como veneno para flechas e ainda é empregado como veneno para peixes, inseticida e bactericida.

Espirradeira

Nome cientifico: Nerium oleander L.

Sinonímia vulgar: inea, onaya, kombé.

Família: Apocynaceae.

Partes utilizadas: folhas.

Glicosídeos cardiotônicos: 1,5% de cardenolídeos (oleandrina).

Usados como plantas ornamentais.