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GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
FARMACOGNOSIA
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GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
• compostos caracterizados pela ação altamente específica, homogênea e potente que exercem sobre o músculo cardíaco medicamentos de escolha na insuficiência cardíaca.
• glicosídeos esteroidais C23 e C24 genina derivada do núcleo fundamental tetracíclico ciclopentano-per-hidrofenantreno.
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HISTÓRICO• Séculos antes da era cristã, vários povos já
conheciam extratos de diversas plantas contendo glicosídeos cardioativos
• Utilizando-os como diuréticos, tônico cardíaco e emético
• Em 1785, Withering publicou um livro que indicava o emprego da digital em estados edematosos
• Em 1799, Ferriar atribuiu a ação cardiotônica às substâncias digitálicas
• Somente há 70 anos é que foi definido claramente seu emprego como de escolha para ICC-mais prescrito: digoxina
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Aglicona + glicona
porção açucarada (glicona)
porção aglicona (genina)
anel lactona
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• 2 tipos de genina, conforme ligante em C 17, β (α é inativo):– cardenólido (C23):
anel lactona com 5 membros
– bufadienólido (C24): anel lactona com 6 membros)
• Devem possuir :– OH secundária em 3
β e terciária em 14 β;
cardenólido
bufadienólido
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•
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• Em relação à glicona :– ligada à genina pelo C3, β;– geralmente oligossacarídeos (2 a 4 oses) unidos por ligação β(1 4);– açúcares muito específicos– quando há glucose, se situa no extremo da molécula;– permite a classificação em glicosídeos primários e secundários.
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Relação estrutura atividade
• Glicona não atua diretamente, e sim modula a atividade (aumenta a solubilidade e poder de fixação no miocárdio).
• Atividade cardioativa genina. É fundamental:– anel lactona em C 17, β ;– configuração cis / trans / cis dos ciclos;– substituintes: OH em C 3 e C 14 β
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Propriedades físico-químicas
• mais ou menos solúveis em água dependendo do nº de OH na parte glicídica define a farmacocinética;
• solúveis em álcool e pouco solúveis em clorofórmio;• insolúveis em solventes orgânicos apolares
(benzeno,éter);• as agliconas livres são insolúveis em água e solúveis
em álcool e clorofórmio;• o anel lactona confere sabor amargo e instabilidade
em meio básico (se hidrolisam facilmente em meio básico e o anel se abre).
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MÉTODOS DE OBTENÇÃO E ANÁLISE
• Planta + etanol 50%• Solução extrativa• Acetato de chumbo= precipitação de
macromoléculas• Filtração• Fase líquida• Extração com clorofórmio• Fase clorofórmica= heterosídeos purificados
– Reações de caracterização e análise cromatográfica
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MÉTODOS DE OBTENÇÃO E ANÁLISE
•Reações por coloração – identificação dos açúcares (Keller-Kiliani)= H2SO4 + ácido acético=anel vermelho pardo– identificação do núcleo esteroidal (Liebermann-Burchard);– identificação do anel lactona (Kedde= ácido 3,5 dinitrobenzóico, com coloração vermelho-violácea, Baljet- ácido pícrico,com coloração laranja);
•Reações de fluorescência ao ultravioleta (Pesez)-xantidrol•Cromatografia em CCD.
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Emprego terapêutico• Indicados no tratamento da insuficiência cardíaca crônica
(congestiva), ICC:– doença de progressão lenta, caracterizada pela incapacidade dos
ventrículos em bombear quantidades adequadas de sangue para manter as necessidades periféricas do organismo.
– é acompanhada de sintomas de cansaço aos esforços, retenção hídrica e redução da expectativa de vida.
– na tentativa de aumentar o débito cardíaco surgem mecanismos compensatórios, como o aumento da freqüência cardíaca, da pressão diastólica final e da massa ventricular.
– principal causa de hospitalização do idoso e de mortalidade cardiovascular.
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Mecanismo de ação:Mecanismo de ação:inibição da enzima Na+K+ ATPase
estímulo da troca Na+/Ca++
aumento da força de contração do músculo cardíaco
K+
Na+
Na+
Ca++
célula
interstício
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Mecanismo de ação Mecanismo de ação (contin.):(contin.):
aumento no influxo de Ca++ intracelular
estímulo da ligação entre actina e miosina
aumento da força de contração do músculo cardíaco
miosina
actina
Troponina C
tropomiosina
Ca++
Ca++
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Efeitos
• aumento da força de contração miocárdica (efeito inotrópico positivo);
• aumento do débito cardíaco (esvaziamento mais completo do coração);
• diminuição da freqüência cardíaca;• aumento da diurese (efeito indireto)
alívio do edema.
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Intoxicação e efeitos secundários• A margem terapêutica é bastante pequena intoxicações
são bastante comuns (20% dos pacientes).• Fatores que acentuam o risco: hipopotassemia, isquemia
miocárdica, idade avançada, hipotireoidismo, uso de antiarrítmicos etc.
• São efeitos secundários e/ou sinais de intoxicação:– ritmo cardíaco anormal que produz tontura, palpitação, falta
de ar, sudorese ou desmaio;– alucinações confusão e alterações mentais (ex. depressão);– cansaço ou debilidade anormais;– problemas de vista: visão borrada, dupla, percepção de
auréolas amarelas, verdes ou brancas;– perda de apetite ou náuseas etc.
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Interações medicamentosas• medicamentos antiarrítmicos (ex. quinidina), β-bloqueadores,
βestimulantes;• medicamentos depletores de potássio: diuréticos de tiazida,
mineralocorticóides etc.;• sais de cálcio ou alimentos com cálcio absorvível;• certos antibióticos e antifúngicos;• certos ansiolíticos; • medicamentos para o estômago ou úlceras; antiácidos;• medicamentos para diarréia (que contenham difenoxilato);• certos medicamentos contra o câncer; • medicamentos para a colite; • certos redutores do colesterol, especialmente a colestiramina.
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DEDALEIRADEDALEIRA - folhas de Digitalis purpurea L., SCROPHULARIACEAE
Principais drogas - cardenólidos:Principais drogas - cardenólidos:
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DEDALEIRA
comum no continente europeu.
possui 3 glicosídeos primários principais que, após secagem e hidrólise, fornecem os glicosídeos secundários digitoxina, gitoxina e gitaloxina.
a secagem deve ser rápida, em temperatura baixa, com ventilação intensa.
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DEDALEIRA GREGADEDALEIRA GREGA - folhas de Digitalis lanata L., SCROPHULARIACEAE
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DEDALEIRA GREGA
possui +/- 70 glicosídeos derivados de 5 geninas (lanatosídeos A a E): 3 = D. purpurea + digoxigenina ( digoxina) e diginatigenina.
glicosídeos primários são acetilados.
digoxina é o digitálico + usado no mundo na ICC.
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CILACILA - bulbos de Urginea maritima (L.) Baker (Drimia maritima), LILIACEAE
Principais drogas - bufadienólidos:Principais drogas - bufadienólidos:
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CILA
é mediterrânea; possui 2 variedades: branca (Itália) e
vermelha (Espanha) .
contém cerca de 12 glicosídeos cardioativos, entre eles
cilareno (ou cilarina) A e B.
usada como expectorante e emética, diurético e
tonicardíacas
a variedade vermelha é raticida.