Atualização

em HIV/AIDS

Dr. Ricardo da Silva de Souza

Agenda

• O vírus do HIV• Epidemiologia• História da doença• Diagnóstico• Exames• Princípios terapêuticos• Transmissão vertical• Profilaxia• Perguntas

Vírus HIV-1

• Origem: várias teorias

• Classificação: Retrovirus (FIV,SIV...)

• Subtipos– Grupo M– Grupo O– Grupo N

Subtipos Virais

Estrutura do HIV

Estrutura Genética do HIV-1

Ciclo de Vida do HIV

Adultos e Criançãs com HIV/AIDS no Mundo

Total: 40 million (34-46 million)

UNAIDS 2003

N. America1.2 million

Caribbean590,000

Latin America1.9 million

Western Europe680,000

Sub-SaharanAfrica 28.2 million

Asia & Pacific9.5 million

Australia & NewZealand 18,000

North Africa730,000

Eastern Europe1.8 million

Número anual de novos casos em adultos e crianças

Total: 5.0 millionUNAIDS 2003

N. America54,000

Caribbean80,000

Latin America180,000

Western Europe40,000

Sub-SaharanAfrica 3.4 million

Asia & Pacific1.4 million

Eastern Europe280,000

Australia & NewZealand 1,000

Crescimento de Casos e Mortes por HIV/AIDS, 1999-2003

UNAIDS 2003

Adult Prevalence in HIV Infection

15%-36%

5%-15%

1%-5%

0.5%-1%

0.1%-0.5%

0%-0.1%

Not available

Adult prevalence rate

UNAIDS 2003

Perda de expectativa de vida por HIV/AIDS

Source: UNDP

Decline in life expectancy by 2000 - 2005

50

55

60

65

LifeexpectancywithoutHIV/AIDS

-35 years Zimbabwe-35 years Zimbabwe

-28 years Botswana-28 years Botswana

-28 years Swaziland-28 years Swaziland

-24 years Lesoto

-24 years Lesoto

Portadores do HIV no Brasil

Modos de Transmissão

• Contato sexual– Semem– Secreção vaginal

• Contato direto com sangue – Transfusão– Agulhas contaminadas

• Transmissão vertical

• Leite materno

Mitos sobre Transmissão

• Ar

• Manuseio de objetos

• Picadas de insetos

• Uso de vasos sanitários

Progressão da Doença

• Infecção

• Síndrome aguda ou infecção primária (período janela)

• Período assintomático (7 a 10 anos)

• AIDS (infecções oportunistas, CD4 < 200)

Linfócito infectado com HIV

Síndrome Aguda

• Suores noturnos

• Febre de origem desconhecida

• Rash eritematoso maculopapular

• Faringite

• Linfoadenopatia

• Hepatoesplenomegalia

• Mialgias

História Natural da Doença

Doenças Definidoras de AIDS

• Candidíase do esôfago• PCP• Sarcoma de Kaposi• Câncer cervical invasivo• Criptococose extrapulmonar• Criptosporidiose com diarréia>1 mês• Citomegalovirose• Histoplasmose extrapulmonar• Tuberculose pulmonar disseminada • Toxoplasmose de órgãos internos • ...

Diagnóstico Laboratorial

• Elisa

• Western Blot

• DNA PCR

• Testes Rápidos

Teste Rápido

Princípios Terapêuticos

• Iniciar terapia antes de danos irreversíveis ao sistema imunológico (Cd4>400).

• Supressão da replicação viral a níveis não detectáveis pelo PCR (500 cópias - 50 cópias).

• Evitar resistência viral.

• Monitoramento com carga viral e Cd4.

Antiretrovirais

• Inibidores da Transcriptase Reversa– Nucleosídeos– Não nucleosídeos

• Inibidores da Protease

Atuação dos Antiretrovirais

Objetivo Terapêutico

Resting CD4+ T cellswith integrated provirus

0 1 2 3 4 44 months

Infected activated CD4+ T lymphoblasts

Resting CD4+ T cells withunintegrated HIV-1 DNA

Half-life (months)

Virions on FDC

Infected macrophages

Fontes de Vírus Plasmático

†† † †

Infected Activated CD4 Cells: Predominant Sources of Plasma Virus

Life Cycle of HIV-1 in Activated CD4+ T Cells

Attachment to CD4 and CCR

Entry of viral genomic RNA into cytoplasm

Reverse transcription of viral RNA into DNA

Integration of viral DNA into host chromosome

Production of viral RNA and protein

Assembly, release and maturation of virus particles

Generation time: 1.5 days

Evolutionary history of HIV and other

lentivirues

Rambaut et al 2004

AIDS as a zoonosis

SIVcpz and HIV-1

Pan troglodytes (chimpanzee)

SIVsm and HIV-2

Cercobrus atys (sooty mangabey)

A

B

C

D

“E”F

G

H

“I”

J

K

? L

HIV

Type 2

Type 1

Group M

Group O

Group N

HIV classification

Distribuição Global do HIV-1 env subtipos, 2000

A (CRF01_AE,

CRF_AG)

B

C

DOther

Osmanov et al, JAIDS 2002

47%

12%

27%

5%5%

Quais as implicações da diversidade genética ( subtipos)?

Impacto da diversidade no diagnóstico

• Maioria dos testes de baseado no subtipo B. Subtipo O pode apresentar problemas.

– E.x. detecção de infecção recente utilizando STARHS depende do subtipo:

• Subtype B in USA : 180 days• Subtype AE in Thailand: 347 days

Impact of HIV subtype diversity on HIV-1 virulence

Some studies suggest AIDS progression differs as a function of subtype

– Patients with subtype A or G lived symptom free longest, followed by subtype D and C was associated with rapid disease progression (Kanki JID 1999)

– Patients with subtype D had lower CD4 and faster disease progression and death than subtype A (Kaleebu JID 2002)

– Patients with subtype C were found to have higher rates of viremia and lowest CD4 and progression to AIDS compared to patinets with A and D subtypes

• Relationship between HIV-1 subtypes and disease transmissibility and progression is poorly understood

Impact of HIV genetic diversity on treatment

• Limited data for non-B subtype

• Do ARV drugs have the same activity against non-B subtypes?

• NRTI– Some studies have found lower rates of some NRTI

resistance mutations in non-B but primary drug resistance mutations seem similar to B

• NNRTI– natural resistance of HIV-2 and HIV-1 subtype O– Higher rate of NVP resistance in subtype D than A

(Eshelman JAIDS 2004)

Impact of HIV genetic diversity on treatment

• PIs– There may be different pathways of

drug resistance based on subtype• L90M instead of D30N in non-B patients

exposed to nelfinavir• Many secondary PI mutations identified at

higher frequency in non-B

– The significance of these findings is still not clear

Relevância Clínica da Existência dos Subtipos Virais

• Diagnóstico: formas recombinantes dificultam o resultado dos testes Elisa (falso negativo)

• Monitoramento dos pacientes: nem todas as metodologias de carga viral (RNA) são sensíveis a subtipos não-B– Não sensíveis: Roche Amplicor 1.0, RT-

PCR 1.0– Sensíveis de baixa reproducibilidade: b-

DNA, Nuclisens, Ultra Direct Monitor– Genotipagem (painéis específicos para o

subtipo B)

Relevância Clínica da Existência dos Subtipos Virais

• Tratamento antiretroviral– Mutações específicas (subtipo C

protease)– Não utilizar Nevirapina para HIV-2

• Desenvolvimento de vacinas• Superinfeção

Aumento do Subtipo C

• Nos últimos 10 anos o subtipo C está crescendo mais que outros subtipos

• Hoje 56% das infeções no mundo• Principais áreas de crescimento: sul da

China, India, Africa do Sul e sul do Brasil• Identificado subtipo C específico do Brasil

(2003)• Mutações específicas para alguns

antiretrovirais

Diversidade Genética do HIV-1 na América do Sul 2001

Diversidade Genética do HIV-1 na Brasil 2003

Porto Alegre - Hospital das Clínicas2002

Exposição Ocupacional

Prevenção

• Precaução universal– Qualquer sangue ou fluído corporal é

potencialmente infeccioso e deve ser manuseado de acordo

• Material de proteção– Para pele, olhos, boca, membranas

mucosas, roupa

• SEMPRE USAR LUVAS

Exposição Ocupacional

• Fatores de risco– Tipo de contato– Local – Volume de sangue– Status do paciente fonte– Condições de saúde do profissional

Exposição Ocupacional

• Profissões com maior ocorrências– Enfermeiros – Técnicos de Laboratório

• Risco por exposição:– Aprox. 0.04 %

Causas de Acidentes Percutâneos

Recapagem5%

Aplicações IV8%

Manuseio de material após o uso

10%

Limpeza11%Outros

4%

Manipulação de agulhas em pacientes

27%

Manuseio de amostras

5%Lâminas mal descartadas

10%

Descarte de material

12%

Colisão entre profissionais

8%

CDC-1999

Risco de Exposição e Fluídos Corporais

Alto Pouco Definido Baixo

Sangue, plasma

Sêmen

Sputum, pus

Secreções vaginais

Fluídos: Aminióticos Cérebro-espinal Peritoneal Pericardial Sinovial

Muco cervical

Emese

Fezes

Saliva

Suor

Lágrimas

Urina

Profilaxia Pós-exposição

Categoria Aplicação Profilaxia

Básico Profissionais expostosao HIV com reconhecidorisco de transmissão.

4 semanas(28 dias) deZidovudina600 mg/dia eLamivudine 150mg2x/dia.

Ampliado Profissionais expostosao HIV com riscoampliado detransmissão (grandevolume de sangue ousangue com alta cargaviral).

Regimento básicomais Indinavir

800 mg 3x/dia ouNevirapina 750 mg3x/dia.

Gerenciamento Pós-exposição

• Limpeza do ferimento

• Avaliação da exposição

• Aconselhamento

• Testagem (Teste Rápido)

• Profilaxia ( Iniciar em até 48 horas)

Mensagem final

• HIV não tem cura mas é tratável

• 12 antiretrovirais oferecidos pelo governo

• Problemas com aderência

• Identificar paciente na fase assintomática – testagem

• Profilaxia para exposição ocupacional e não ocupacional