FACULDADE CATHEDRAL

I-BRAS – INSTITUTO BRASIL DE PÓS-GRADUAÇÃO, CAPACITAÇÃO E ASSESSORIA

LUIS ALBERTO LACERDA SILVA

ANTIBIÓTICOS INIBIDORES DA BIOSSÍNTESE DA PAREDE CELULAR E MEMBRANA PLASMÁTICA BACTERIANA: UMA REVISÃO DE LITERATURA

MACEIÓ

2019

FACULDADE CATHEDRAL

I-BRAS – INSTITUTO BRA/SIL DE PÓS-GRADUAÇÃO, CAPACITAÇÃO E ASSESSORIA

LUIS ALBERTO LACERDA SILVA

ANTIBIÓTICOS INIBIDORES DA BIOSSÍNTESE DA PAREDE CELULAR E MEMBRANA PLASMÁTICA BACTERIANA: UMA REVISÃO DE LITERATURA

Artigo apresentado como requisito parcial para a conclusão do Curso de Pós-graduação em Farmacologia Clínica e Prescrição Farmacêutica da Faculdade Cathedral/I-Bras.

Orientador: Pedro Ramon da Silva Aquino

MACEIÓ

2019

ANTIBIÓTICOS INIBIDORES DA BIOSSÍNTESE DA PAREDE CELULAR E MEMBRANA PLASMÁTICA BACTERIANA: UMA REVISÃO DE

LITERATURA

Luis Alberto Lacerda Silva1

Pedro Ramon da Silva Aquino2

Resumo: A membrana bacteriana e a parede celular são estruturas fundamentais para sobrevivência das bactérias. Mudanças no arranjo dessas estruturas através de moléculas antimicrobianas resultam em condições severas de instabilidade e morte celular. O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão bibliográfica acerca dos inibidores da biossíntese da parede celular e membrana plasmática bacteriana. Desta maneira, foi utilizado como instrumento de pesquisa artigos extraídos do Bireme (Biblioteca Regional de Medicina), LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde), SCIELO (Scientific Electronic Library Online), Pubmed (Publisher Medline) e portal de periódicos CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior) no período de Outubro de 2018 a Abril de 2019. Apesar das opções disponíveis de tratamentos antibióticos para difentes grupos de bactérias, é necessário à continuidade dos esforços para descobrir novos fármacos capazes de combater as bactérias multirresistentes, que é um requisito prioritário exigido pelas demandas atuais dos serviços de assistência em saúde.

Palavras-chave: Antibióticos. Inibidores de membrana celular. Inibidores da parede celular.

Abstract: The bacterial membrane and the cell wall are fundamental structures for bacterial survival. Changes in the arrangement of these structures through antimicrobial molecules result in severe conditions of instability and cell death. The objective of this study was to present a literature review on inhibitors of cell wall biosynthesis and bacterial plasma membrane. In this way, articles extracted from Bireme (Regional Library of Medicine), LILACS (Latin American and Caribbean Literature in Health Sciences), SCIELO (Scientific Electronic Library Online), Pubmed (Publisher Medline) and portal of CAPES (Coordination for Improvement of Higher Level Personnel) period from October 2018 to April 2019. Despite the availability of antibiotic treatment options for different groups of bacteria, it is necessary to continue efforts to discover new drugs capable of fighting multiresistant bacteria, which is a priority requirement demanded by the current demands of health care services. Keywords: Antibiotics. Cell membrane inhibitors. Cell wall inhibitors.

1 Farmacêutico - Pós-graduando em Farmacologia Clínica e Prescrição Farmacêutica pelo I-Bras.

2 Farmacêutico - Mestre em Ciências Farmacêuticas - UFRN e Professor Orientador da Pós-Graduação em

Farmacologia Clínica e Prescrição Farmacêutica do I-Bras.

1 INTRODUÇÃO

Os antibióticos são agentes antimicrobianos mais utilizados para o

tratamento das infecções bacterianas em todo o mundo. No entanto, no passado,

o uso indiscriminado pela população e a prescrição sem prévia avaliação e

conhecimento do agente etiológico compreenderam o ínicio do surgimento dos

casos de resistência antibiótica. Por essas razões, atualmente se faz necessário

o manejo dos antimicrobianos bem como uma orientação especializada para

verificar e identificar situações em que a terapia antimicrobiana não seja

necessária a fim de proporcionar benefícios a saúde individual e coletiva

(LEEKHA; TERRELL; EDSON, 2011).

Em contrapartida, em caso de urgências, como pacientes gravemente

doentes, tais como choque séptico, neutropênicos febris e meningites

bacterianas, a terapia antibiótica empírica se faz essencial após coleta de

amostras diagnósticas. A partir dessa conduta, pode-se esperar que ocorra

inibição do crescimento bacteriano e consequentemente, impedimento do

microrganismo se estabelecer de forma sistêmica. Por outro lado, em quados

mais estáveis a antibioticoterapia deve ser retida até diagnóstico laboratorial

(LEEKHA; TERRELL; EDSON, 2011).

Em ambientes hospitalares é comum que a antibioticoterapia ocorra de

forma empírica em vista de que os resultados microbiológicos são liberados

entre 24-72 horas. Esse desfecho tem ocasionado agravos importantes aos

pacientes hospitalizados, que incluem morbidade, mortalidade e maior tempo de

internação, uma vez que o antibiótico administrado pode não ser o específico

para combater determinada estirpe bacteriana (KOLLEF et al., 1999; IBRAHIM

et al., 2000). Nesse sentido, é urgente o planejamento de novos fármacos contra

as infecções bacterianas, haja vista o crescimento alarmente de cepas de

bactérias resistentes aos antibióticos tradicionais disponíveis no mercado

farmacêutico (REARDON, 2014).

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

Apresentar uma revisão bibliográfica acerca dos inibidores da biossíntese

da parede celular e membrana plasmática bacteriana.

2.2 Objetivos Específicos

Descrever os fármacos utilizados como antimicrobianos que atuam contra

a parede celular e membrana plasmática bacteriana.

Relatar o mecanismo de ação dos inibidores de biossíntese da parede

celular e membrana plasmática bacteriana.

3 METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão narrativa, de síntese qualitativa realizada através

de artigos científicos sobre antimicrobianos com ação inibitória da síntese da

parede celular e membrana plasmática de bactérias. Para atender o objetivo do

estudo, as produções científicas referentes ao tema foram pesquisadas nos

bancos de dados das bibliotecas eletrônicas Bireme (Biblioteca Regional de

Medicina), LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da

Saúde), SciELO (Scientific Electronic Library Online), Pubmed (Publisher

Medline) e portal de periódicos CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de

Pessoal de Nível Superior) no período de Outubro de 2018 a Abril de 2019.

Os descritores utilizados para a seleção foram: Antimicrobianos,

Inibidores de parede celular, Inibidores de Membrana Plasmática, Inibidores de

Síntese Proteíca. Sendo que, não foi utilizado período de publicação específico.

Os critérios de inclusão foram norteados pela disponibilidade do texto completo

nos suportes eletrônicos. Para os critérios de exclusão: produções incompletas,

resumos, dissertações e teses.

Este estudo segue as questões éticas de não manipular os dados; não

omitir participação de colaboradores; não assumir autoria de algo feito por outro

pesquisador e divulgar os resultados de interesse geral. Portanto, tem princípio

ético de não maleficência, e como se trata de um artigo com caráter de revisão

bibliográfica, fica dispensada da necessidade de ser encaminhado ao comitê de

ética em pesquisa.

4 REVISÃO DA LITERATURA 4.1 Inibidores da síntese da parede celular

Os fármacos inibidores da síntese da parede celular têm sido amplamente

utilizados, uma vez que mostraram-se bastante eficazes no combate de

infecções bacterianas importantes. Dentre os principais inibidores, estão os

betalactâmicos e os glicopeptídeos (SANKAR, et al., 2017).

Dos antibióticos inibidores da biossíntese da parede celular, os

glicopeptídeos, foram os mais explorados para tratar patógenes resistentes a

antibioticoterapia. A vancomicina, foi o primeiro antibiótico glicopeptídeo a ser

administrado por um longo período de tempo. Com o passar dos anos, algumas

espécies de bactérias desenvolveram resistência contra o seu mecanismo de

ação, levando o comprometimento do seu efeito terapêutico (O’NEILL et al.,

2016).

O desenvolvimento da resistência antibiótica leva a algumas

consequências graves. Neste caso, acredita-se que a resistência antimicrobiana

seja responsável por cerca de 700. 000 mil mortes a cada ano ao redor do

mundo. Mais agravante ainda, são as estimativas realizadas até 2050, onde

prevê um incremento de 10 milhões de novos casos. Por essas razões, são

extremamente urgentes novos esforços para o desenvolvimento e melhoramento

dos antibióticos com novas formas de ação contra os patógenos que

comprometem a qualidade de vida à medida que as expõe sobre risco de morte

(O’NEILL et al., 2016; BUTLER; BLASKOVICH; COOPER, 2017).

D-dicloserina é um antibiótico de segunda linha para o tratamento de

tuberculose. Este por sua vez mimetiza a cíclico D-alanina inibindo as enzimas

D-Ala-D-Ala-ligase e alanina racemase. Sendo uma molécula produzida pelo

gênero Streptomyces, inibe a biossíntese da parede celular no estágio

citoplasmático (PROSSER; CARVALHO, 2013).

A fosfomicina é uma segunda opção de tratamento clínico para inibir a

biossíntese de parede celular bacteriana. O que se sabe é que este fármaco atua

de modo a inibir a enzima MurA e consequentemente, inviabiliza o processo de

biossíntese, uma vez que causa enfraquecimento da parede celular e da

atividade bacteriana (BARRETEAU et al., 2008; HRAST et al., 2014).

A fosfomicina possui ação antibacteriana de amplo espectro e por essas

razões é na maioria das vezes a primeira escolha para o tratamento de bactérias

Gram-positivas como Staphylococcus aureus e Enterococcus sp., bem como

contra bactérias Gram-negativas, tais como Escherichia coli, Pseudomonas

aeruginosa e Klebsiella pneumoniae. A forma como este fármaco inibe a

biossíntese da parede celular desses microrganismos é através da mimetização

do substrato fosfoenolpiruvato ligando-se a enzima UDP-N-acetilglicosamina-3-

enolpiruvil transferase (MurA), inibindo desta forma o primeiro passo da

bissíntese da parede celular (KAHAN et al., 1974).

Outros fármacos como tunicamicina, liposidodomicinas e mureidomicina

foram reladados como princípios ativos inibidores competitivos da MraY, a qual

tem influência direta no estágio da biossíntese da parede celular – estágio

associado à membrana. No entanto, surge um grande desafio, haja vista que a

tunicamicina não apresenta seletividade e sua ação também atua contra a

biossíntese de glicoproteínas em mamíferos (BRANDISH et al., 1996).

É importante o desenvolvimento e melhoramento dos antibióticos que

atuem como agentes alvo da D-Ala-D-Ala terminais de pentapéptidos de

precursores da parede celular. Desa forma, os glicopeptídeos parecem ser os

mais indicados para inibição dessa etapa, visto que se ligam ao terminal C D-

Ala-D-Ala do precursor mureína, lípido II e peptidoglicano imaturo, cuja ação

resulta em inibição da transglicosilação ou transpeptidação durante a etapa de

biossíntese da parede celular bacteriana. Desse modo, o peptideoglicano fica

enfraquecido e faz com que as bactérias tornem-se mais susceptíveis à lise

devido às mudanças de pressão osmótica, para este mecanismo de ação,

destacam-se a vancomicina e a teicoplanina – sendo os de primeira geração

(REYNOLDS, 1989).

A telavancicna, oritavancina e dalbavancina são glicopeptídeos de

segunda geração que possuem características de lipoglicopéptidos semi-

sentéticos. Estes foram desenvolvidos para exibir ação antibactericida

melhorada contra estirpes de bactérias sensíveis e resistentes a vancomicina

(BUTLER et al., 2014). Outra característica comum a esses fármacos é a

presença de uma cadeia lateral hidrofóbica que serve como uma âncora de

membrana (ZHANEL et al., 2010).

Por outro lado, os betalactâmicos são antibióticos que atacam as

proteínas de ligação à penicilina. Estes por sua vez, são bactericidas mais

utilizados nos tratamentos de infecções bacterianas, visto que inibem a

biossíntese da parede celular por ligação a PBPs - enzimas que exibem

peptideoglicano transpeptidase, endopeptidase, D, D-carboxipeptidase

presentes tanto em bactérias Gram-positivas como Gram-negativas (BUSH;

BRADFORD, 2016). Além disso, esta classe de antibóticos exibe melhor

atividade antibacteriana, propriedades farmacocinéticas e um amplo espectro

(KONG; SCHNEPER; MATHEE, 2010; BUSH, 2016). Dentre os antibióticos

beta-lactâmicos, destacam-se: ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam,

avibactam, relebactam, zidebactam e vaborbactam (BREM et al., 2016).

4.2 Inibidores da Síntese da Membrana Plasmática

Atuamente existem vários antibióticos disponíveis que agem sobre a

membrana bacteriana, no entanto, mesmo diante dessa diversidade de opções,

novos fármacos com ação potente são necessários para o enfrentamente da

atual conjuntura da resistência bacteriana. Além disso, esses antibióticos são

muito explorados pelo fato de que a membrana bacteriana difere de mamíferos,

não havendo dessa forma, danos a estrututa celular do hospedeiro (EPAND;

VOGEL, 1999; FJELL et al., 2012; ALVES; PEREIRA, 2014).

O lantibiótico nisina se liga fortemente ao lipídio II causando uma

irreparável permeabilização de membrana contendo o lipídeo II - sintetizado na

superfície interna da membrana citoplasmática (HSU et al., 2004; WIEDEMANN

et al., 2001). A enzima PagP está envolvida na síntese de lipopolissacarídeos e

sua inibição também resulta em uma estratégia para danificar a membraba

externa das bactérias Gram-negativas (BISHOP, 2005).

Sabe-se que a membrana externa de bactérias Gram-negativas é mais

permeável do que a membrana citoplasmática, e isso se deve a presença das

proteínas porinas que permitem a passagem de moléculas pequenas. Em

contrapartida, se houver remoção do Mg2+ da membrana externa, ocorre o

afrouxamento de sua estrutura, o que possibilita a passagem de moléculas

maiores e consigo efeito de toxicidade bacteriana (LAM; MA; HA, 2014).

Antimicrobianos peptídicos como a polimixina B possuem seletividade por

lipídeo A, onde se acumulam na membrana externa e em seguida penetram na

membrana interna até alcançar o citoplasma bacteriano (EPAND et al., 2016). A

respeito dessa classe de antibióticos, foi encontrado mutações nos sistemas

reguladores de componentes como PmrAB e PhoP/PhoQ e modificações dos

grupos fosfato do lipídeo A. Revelando dessa forma, que mesmo diante de um

caso raro, o mecanismo de resistência antibiótica para polimixina pode vir a

ocorrer (MILLER et al., 2011; FARIZANO et al., 2012; GUTU et al., 2013;

HARRIS et al., 2014).

A Daptomicina também é bastante empregada para o ataque da

membrana celular bacteriana. Sabe-se de duas ações importantes contra o

agente etiológico: formação de poros da membrana e geração da curvatura/ da

membrana que desenvolve instabilidade sobre as proteínas. Além destas, há

relatos de que daptomicina diminua o potencial de membrana, bem como

ocasione rearranjo drástico dos domínios lipídicos fuidos, compromentendo

dessa forma a fluidez geral da membrana. Sob esses efeitos, está o

deslocamento da lipoproteína sintase II associada à membrana MurG e da

fosfolipídeo sintase PlsX (MULLER et al., 2016).

A Daptomicina é um antibiótico lipopeptídeo com alto efeito terapêutico

contra bactérias Gram-positivas, como, Staphylococcus aureus resistente a

meticilina – MRSA. Sua prescrição é bastante explorada para infecções da pele

e endocardite. No entanto, este é a ultima escolha para tratamentos de bactérias

Gram-positivas multirresistentes (BALTZ; MIAO; WRIGLEY, 2005).

Este antibiótico interage com a membrana celular por meio de sua cauda

lipídica, que se acomoda entre as cadeias acílicas gordurosas da bicamada

lipídica – membrana (JUNG et al., 2004; STRAUS; HANCOCK, 2006). Ademais,

sabe-se que o mesmo possui carga negativa e que sua atividade é dependente

da presença de íons de Ca2+ os quais são responsáveis por estimular sua

oligomerização reduzindo assim carga negativa do peptídeo (BALL et al., 2004;

JUNG et al., 2004; ROTONDI; GIERASCH, 2005; SCOTT et al., 2007).

Dentre os antibióticos depsipeptídeos ciclicos, o mais estudado é a

telomicina devido sua alta potencialidade no cambate de bactérias Gram-

positivas. Estudos revelaram que semissintéticos deste fármaco apresentaram

uma lise bacteriana rápida e específica, incluindo estirpres de bactérias

multirresistentes (FU et al., 2015).

Um antibiótico recentemente descoberto foi a lisocina o qual mostrou ser

eficaz na bacterólise em cepas de Staphylococcus aureus. Além disso, este

antimicrobiano provou possuir maior grau de potência em comparação a outros

anbitióticos em uso há bastante tempo, como por ex., a vancomicina

(HAMAMOTO et al. 2015). Descobertas como esta levam a premissa de que há

possibilidades de se descobrir outros componentes que atuem contra a

membrana plasmática dos agentes etiológicos (EPAND et al., 2015).

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os antibióticos que atuam como inibidores da biossíntese da parede

celular bacteriana, como os glicopeptídeos, ainda são hoje em dia muito

utilizados no combate de infecções causadas por estirpes resistentes as

antibioticoterapias, destacando-se principalmente a vancomicina. Muitos

antibióticos agem como inibidores da membrana celular, o que torna a célula

bacteriana mais vulnerável a mecanismos tóxicos e à destruição.

Apesar das opções disponíveis de tratamentos antibióticos para difentes

grupos de bactérias, é necessário à continuidade dos esforços para descobrir

novos fármacos capazes de combater as bactérias multirresistentes, que é um

requisito prioritário exigido pelas demandas atuais dos serviços de assistência

em saúde.

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