A Toxicologia não é uma ciência nova.

Inicialmente tratada como um ramo da medicina, hoje em dia ela

é considerada como uma ciência de caráter multidisciplinar onde

bases teóricas e metodológicas de várias áreas atuam juntas (ex.

biologia, química, farmácia, medicina, etc.) visão da ciência

integrada.

Toxicologia

• A palavra tókson, em grego, quer dizer “arco e flecha”, sendo que a

forma adjetiva toksikós significaria “relativo a arco e flecha”.

• Curiosamente o significado da expressão toksikón phármacon,

“veneno para flecha”, fundiu-se e a palavra toxicum (tóxico), passou a

ser utilizada como “veneno em geral”. Assim sendo, inicialmente a

Toxicologia foi definida como a “ciência do estudo dos venenos”.

• Homens primitivos usavam seus conhecimentos sobre os venenos

de animais e plantas para guerrear, caçar e muitas vezes para

remover membros indesejáveis de suas sociedades.

Toxicologia

Toxicologia Ambiental

•Toxicologia Ambiental é ...a ciência que estuda os efeitos nocivos das substâncias sobre os organismos vivos, além de avaliar os riscos dessas substâncias para a saúde humana.

■ Venenos extraído de animais eram usados para caçar■ Papiro de Ebers, um dos documentos mais antigos que registra ±800 princípios ativos 1500 a.C.■ Mitridades (120-63 a. C.) primeiros testes toxicológicos em “escravos” ■ Veneno x antídoto■ Venenos nas flechas em tribos ■ Uso dos venenos- acidental e intencional

Toxicologia Ambiental

1493-1541 Paracelsus

“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta diferencia o veneno do remédio”

“Pai da Toxicologia”

Princípios básicos da Toxicologia

Xenobiótico (Agente tóxico)

Qualquer substância química que interagindo com um organismo vivo, é capaz de produzir um efeito

tóxico seja este uma alteração funcional ou a morte.

Toxicidade

Capacidade inerente a uma

substância química de

produzir efeito adverso ou

nocivo sobre um organismo

vivo

Risco

• É a probabilidade do

aparecimento de um efeito nocivo devido à exposição à uma substância química.

Testes de Toxicidade

Toxicidade

Testes de Toxicidade

exame anato-patológico (aspectos macro e microscópico)peso dos orgãoscrescimento do animalexames fisiológicosexames bioquímicosestudos do comportamentoefeito sobre a fertilidade e fetoDE50 e DL50

CE50 e CL50

No Brasil, a Resolução 1/78 (D.O. 17/10/78) do Conselho Nacional de Saúde, estabelece 5 tipos de ensaios de toxicidade: Aguda, Sub-aguda, Crônica, teratogenicidade, embriotoxicidade e estudos especiais (estudos de comportamento, carcinogênicidade e outros)

Testes de Toxicidade AgudaEste estudo é caracterizado pela administração ou exposição da substância química numa dose única (ou múltipla num espaço de 24 horas), utilizando pelo menos duas espécies. A DL50 (e CL50) é a prova mais comum de toxicidade aguda.

Os principais objetivos deste estudo são:avaliar a toxicidade intrínseca do Agente Tóxico ou substância

avaliar a suscetibilidade das espécies

identificar órgãos alvo

promover informações para o delineamento e seleção dos níveis de dose para estudo mais prolongados (toxicidade crônica)

Exposição de curta duração: Toxicidade Aguda

• Uma ou várias exposições,

• Período de exposição igual ou menor a 24 horas;

• O agente químico é rápidamente absorvido e produz efeito agudo, intoxicação.

• Determinação da DL50, dose usada para calcular o IT.

DL50 - Dose letal 50

• Geralmente é o primeiro experimento com uma nova substância química

• DL50 é a dose de uma substância química necessária para causar a morte em 50% dos animais em experimentação

DL50 - Dose letal 50

Avaliação da Toxicidadeteste

Avaliação da ToxicidadeO índice terapêutico (IT) é calculado pela relação:

DL50IT =

DE50

Onde: DL50 é a dose letal para 50% da população analisada e DE50 é a dose efetiva para 50% da mesma população.

Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as doses médias e elas não representam, significativamente, as relações dose-resposta. Sempre que possível é indicado um outro parâmetro que expressa segurança, qual seja a Margem de SegurançaMargem de Segurança.

Avaliação da Toxicidade

Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as doses médias e elas não representam, significativamente, as relações dose-resposta.

Avaliação da ToxicidadeA margem de segurança (MS) é calculada pela relação:

DL1MS =

DE99

Onde: DL1 é a dose letal para 1% da população estudada e DE99 é a dose efetiva para 99% da mesma população.

Faixas de doses letais de várias substâncias

Dose Letal (g/ kg)

Substâncias Naturais Substâncias Sintéticas

> 10 açúcar

1 NaCl (sal) e etanol malation

0,1 cafeína DDT, tilenol

0,01 -

0,001 nicotina Paration, estricnina

(mg/kg)

0,01 Toxina da cascavel

0,001 Aflatoxina-B (amendoim)

0,00001 Toxina do tétano e do botulismo

Testes de Toxicidade Aguda

CLASSIFICAÇÃO DE TOXIDADE POR VIA DE EXPOSIÇÃO

 Diversos são os índices de toxidade disponíveis na literatura técnica pertinente à toxicologia, e cada um deles destina-se a uma aplicação relacionada à proteção da saúde humana ou de sistemas ecológicos específicos. Como já visto anteriormente, a toxidade também depende da via de exposição. Relacionam-se, a seguir, as principais vias pelas quais os produtos perigosos podem atingir os seres vivos.

Tabela de Toxidade Relativa por Ingestão

 CLASSE DE TOXIDADE

Provável DoseLetal Oral

Super Tóxico < 5mg/kg

Extremamente Tóxico 5,1-50 mg/kg

Muito Tóxico 51-500 mg/kg

Moderadamente Tóxico 0,51 - 5 g/kg

Ligeiramente Tóxico 5,1 - 15 g/kg

Praticamente Atóxico Maior do que 15 g/kg

Fonte: CROWL,1995

1. Alterações cardiovasculares e respiratórias;

2. Alterações do sistema nervoso;

3. Lesões orgânicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc;

4. Lesões carcinogênicas / tumorigênicas;

5. Lesões teratogênicas (malformações do feto);

6. Alterações genéticas

aneuploidização - ganho ou perda de um cromossomo inteiro.

clastogênese - aberrações cromossômicas com adições, falhas, re-arranjos de partes de cromossomos.

mutagênese - alterações hereditárias produzidas na informação genética armazenada no DNA (ex. radiações ionizantes).

Principais efeitos deletérios

7. Infertilidade - masculina, feminina ou mista.

teratogênese - provocada por agentes infecciosos ou drogas.

aborto - precoce ou tardio

8. Alterações da capacidade reprodutora

9- Alguns exemplos:

Vitamina A - Atraso mental; cérebro e coração.

Talidomida - Coração e membros.

Fenobarbital - Palato; coração; atraso mental.

Álcool - Defeitos faciais; atraso mental.

Cloranfenicol - Aplasia medular

Testes de Toxicidade Sub-Crônica

O tempo de exposição deste estudo é de 1 a 3 meses. É usado 3 doses experimentais (mínima, intermediária e máxima). Sendo que a dose máxima não deve produzir um índice de letalidade acima de 10% ( para que não inviabilize as avaliações histopatógicas e bioquímicas).

Os principais objetivos deste estudo são:determinar a dose de nenhum efeito observado – NOAEL (que significa a dose máxima na qual não se observa efeito).

estudar mais efetivamente órgãos alvos e determinar aqueles com mais suscetibilidade.

prover dados sobre dosagens seletivas para estudo de toxicidade crônica.

Testes de Toxicidade Crônica

Este estudo é semelhante ao sub-crônico, porém o período de exposição é de 2 anos ou quase toda a vida do anima. Como no teste anterior, este também não procura letalidade e utiliza 3 níveis de dose pela via de administração segundo a via de uso prescrita.

O protocolo experimental compreende as observações e alterações especificadas no estudo de toxicidade sub-crônica e outros parâmetros bioquímicos que permitem uma melhor avaliação de todos os órgãos e funções, principalmente função renal e hepática.

Testes de Toxicidade CrônicaOs principais objetivos deste estudo são:

verificar níveis máximos de dose das substâncias que não produzem efeitos discerníveis de doença quando administrados durante a maior parte da vida do animal.

verificar os efeitos tóxicos que não são resultados dos estudos de toxicidade sub-crônica

procura-se determinar o mecanismo de ação tóxica das substâncias químicas.

Testes de Toxicidade MutagenicidadeMutação é uma alteração súbita do material genético que é

transmitida à descendência. Dependendo do tipo celular que ocorra, germinativa ou somática, a mutação passará, respectivamente, às células filhas.

A maioria das mutações são deletérias;

Algumas conferem vantagens adaptativas à espécie;

Mutações espontâneas: letais, morfológicas ou deletérias

Mutações bioquímicas ou fisiológicas

Mutações condicionais

Exposição a longo prazo:Toxicidade Crônica

• Exposição a baixas doses da substância em questão;

• Durante períodos longos (meses)

• Os efeitos podem aparecer de imediato, depois de cada exposição ou produzir efeitos crônicos

• Estabelecimento da dose segura: NOAEL

Substância Teratogênica

A teratogênese resulta de uma ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto, levando ao desenvolvimento defeituoso ou incompleto da anatomia fetal.

Toxicologia Reprodutiva

Década de 60 - Teratologia

A talidomida (C13H10N2O4) é uma substância usualmente utilizada como medicamento sedativo, antiinflamatório e hipnótico. Devido a seus efeitos teratogênicos, tal substância deve ser evitada durante a gravidez, pois causa má-formação ou ausência de membros no feto.

“A tragédia da Talidomida”

“bebês da talidomida”

Exposição intra-uterina, focomelia

Os bebês da Talidomida

Toxicologia Ambiental

Ecotoxicologia – Efeito dos poluentes sobre os organismos da biota.

Toxicologia Ambiental

Ecotoxicologia – Efeito dos poluentes sobre os organismos da biota.

Substância Mutagênica e Carcinogênica

Certas substâncias químicas têm a capacidade de alterarem o código genético, ou seja, de produzirem um erro no código genético. Se esta alteração ocorrer nos genes de células germinativas, ou seja, que serão enviadas à próxima geração (células hereditárias), pode ocorrer um efeito mutagênico.

Substância Mutagênica e Carcinogênica