TOXICOLOGIA IRonise Martins Santiago

HISTÓRICO

EGITO (1.500 A.C.) - PAPIRO DE EBERS

criminosos sentenciados à morte por ingestão de

amêndoas amargas.

As amêndoas são classificadas em duas

categorias: doces (Prunus amygdalu var.

dulcis) e amarga (Prunus amygdalu var.

amara). As amêndoas amargas são usadas

para fazer óleo de amêndoa que é utilizado

como agente de condimento para alimentos

e licores como o Amaretto.

EGITO

Aconite (veneno das setas)

Ópio

Metais (chumbo, cobre e antimónio)

Venenos de plantas (beladona)

Cleópatra (veneno de uma áspide)

GRÉCIA

eliminação de indivíduos considerados prejudiciais à

sociedade com a ingestão de chá de cicuta.

O veneno cicuta é obtido a

partir de uma espécie deste

gênero, o Conium maculatum.

ROMA

os romanos foram grandes envenenadores, de tal forma

que a figura do pregustador tornou-se indispensável às

personalidades importantes.

IDADE MÉDIA A RENASCENÇA

Avicena (980-1036) Médico árabe: autoridade

em venenos antídotos.

1200 – O médico e rabi Maimonides escreve o

livro “Os Venenos e os seus antídotos”

Venenos enquanto arma política

Itália: Cidades de Florença e Veneza e famílias

famosas como os Medici e os Borgia;

Toxicologia experimental:

Catarina de Medici (1519-1589)– rapidez da

resposta, noção de potência, especificidade e local

de ação, sinais clínicos e sintomas

IDADE MÉDIA

o envenenamento se tronou arte!

Toffana – cosméticos com arsênico e

cantaridina;

Lucrécia Bórgia;

Kalpurnium (arsênico);

Marie Madeleine d Aubray (vitriolagem);

IDADE MÉDIA A RENASCENÇA

Paracelso (1493-1541) – criador da toxicologia

enquanto disciplina científica;

O toxikon, ou seja, o agente tóxico primário é uma

substância química;

A resposta a uma substância está relacionada com a

dose;

“Todas as substâncias são venenos. Não existe

nenhuma que não o seja. É a dose que

diferencia o veneno do remédio”

IDADE MÉDIA A RENASCENÇA

Orfila (1787-1853) – pai da toxicologia moderna

Primeira correlação sistemática entre propriedades

químicas e biológicas dos venenos conhecidos na

altura

Demonstrou os efeitos dos venenos em órgãos

específicos.

Desenvolveu a aproximação analítica que se tornou a

base da toxicologia forense

PÓS-IDADE MÉDIA

declínio dos envenenamentos criminosos e atenção para

as intoxicações acidentais.

Nitrato de mercúrio, substância

empregada na fabricação de

chapéus de feltro, causou numerosos

casos de intoxicação, caracterizadas

por alterações neurológicas e

comportamentais.

INCIDÊNCIA

3 a 10% dos atendimentos de emergência;

faixa etária predominante é a das crianças;

intoxicações graves predominam em adultos;

FUCHS; WANNMACHER. Farmacologia Clínica – Fundamentos da

Terapêutica racional. 3 edição capítulo 77. 2004.

INCIDÊNCIA

DADOS PARA REGIÃO SUL:

31,59% - Intoxicações por medicamentos

29,51% - Acidentes com animais venenosos e peçonhentos

15,29% - Intoxicações por produtos químicos industriais

11,51% - Intoxicações por agrotóxicos ou raticidas

1,96% - Intoxicações por plantas

0,21% - Intoxicações por metais

http://www.fiocruz.br/sinitox1incluindo domissanitários e cosméticos.

Sinitox - Sistema Nacional de Informações Toxico Farmacológicas

2008

O QUE É TOXICOLOGIA?

É a ciência que estuda os efeitos nocivos causados

pelas substâncias químicas ao interagirem com

organismos vivos.

CONCEITOS

Xenobiótico: são compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológicos;

Uma substância é considerada tóxica quando causa dano ao organismo;

Veneno: substância ou mistura que provoca intoxicação/morte com baixas doses (mais usado para substâncias de origem animal: cobra, abelha, etc.)

Toxina: substância de origem biológica que provoca efeitos tóxicos;

Peçonhas: são substâncias injetadas por uma espécie emoutra;

CONCEITOS

Toxicidade: capacidade inerente de a substância

química produzir efeito nocivo após interação com

organismo;

Intoxicação: conjunto de sinais e sintomas que

evidenciam o efeito nocivo produzido pela

interação entre agente químico e organismo;

CONCEITOS

Probabilidade: é a plausibilidade de que a lesão

ira ocorrer em determinada situação ou contexto;

Risco: é a probabilidade da substância produzir

dano sob determinadas condições;

Segurança: é a probabilidade da substância não

produzir dano sob determinadas condições.

RISCO = TOXICIDADE X EXPOSIÇÃO

DIVISÃO DA TOXICOLOGIA

Toxicologia descritiva: avaliação de

segurança. Relacionada diretamente aos testes de

toxicidade que geram informações úteis em

avaliações de risco;

Experimental

estudos de curto prazo

definição do grau de toxicidade = DL50

estudos de longo prazo

órgão alvo e tipo de lesão

efeitos carcinogênicos

efeitos teratogênicos

DIVISÃO DA TOXICOLOGIA

Toxicologia mecanística: estudo dos

mecanismos dos efeitos tóxicos. Relacionada com

a identificação e conhecimento de mecanismos

através dos quais substâncias exercem efeitos

tóxicos nos organismos vivos.

DIVISÃO DA TOXICOLOGIA

Toxicologia regulatória: Responsável por

decisões em relação ao uso de um dado

medicamento ou agente tóxico, para uma função

específica, com segurança, baseando-se em dados

gerados pelos toxicologistas descritivos e

mecanísticos.

DIVISÃO DA TOXICOLOGIA

Toxicologia clínica:

Estudo dos efeitos clínicos

sinais e sintomas

alterações de exames complementares

Diagnósticos das intoxicações

Define o tratamento das intoxicações

medidas de descontaminação externa e interna

uso de antídotos

toxicologia

Ambiental e ecotoxicologia

Alimentar

MedicamentosSocial

Ocupacional

INTOXICAÇÃO

VIAS DE INTOXICAÇÃO

Via Digestiva (Ingestão);

Via Respiratória (Inalação);

Via Cutânea (Contacto com a pele);

Via Ocular (Contacto com os olhos);

Por injecção (Mais frequente nos toxicodependentes);

Picada de animal;

FATORES QUE INFLUENCIAM O EFEITO

TÓXICO

Dosagem:

Quantidade de substância administrada por unidade de peso;

Fatores relacionados com o agente tóxico:

Características químicas e físicas;

Presença de outros químicos;

Fatores relacionados com a exposição:

Via de administração;

Duração e frequência;

Fatores relacionados com a farmacocinética:

Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção;

Fatores relacionados com a susceptibilidade do

individuo:

Diferenças entre espécies;

Sexo;

Idade;

Exposição ao

Toxicante

Plasma

Livre

Não ionizada

Metabolitos

no tecido

Tecido

(deposito/efeito)

Tóxico ou metabolitos na urina, fezes, bile

Absorção

Distribuição

Metabolismo/

biotransformação

Eliminação

Toxicocinética

TOXICODINÂMICA

o Ação do agente tóxico sobre o organismo;

o O agente tóxico interage com os receptores

biológicos no sítio de ação e desta interação

resulta o efeito tóxico.

Toxicante

Alcance do

órgão-alvo

Disfunção Celular,

injuria

Dano

Toxicidade

Alteração do

ambiente biológico

Interação com a

molécula-alvo

PRINCIPAIS LOCAIS DE AÇÃO

Inibição irreversível de enzimas;

Inibição reverssivel de enzimas;

Sequestro de metais essencias;

Interferência com o transporte de oxigênio;

Interferência com o sistema genético;

Ação mutagenica;

Carcinogênica;

Teratogênese .

I-Exposição II-Toxicocinética III-Toxicodinâmica IV-Clínica

Contato

e

vias de introdução

Processos de

transporte:

Absorção

Distribuição

Eliminação

Biotransformação

Natureza da ação Sinais

e sintomas

Toxicante Toxicidade Intoxicação

Disponibilidade

química

Biodisponibilidade

e interação com sítio de ação

Efeito

nocivo

FASES DA INTOXICAÇÃO

ORGÃOS QUE APRESENTAM MAIOR

SUSCETIBILIDADE ÀS TOXINAS

RELAÇÃO DOSE-EFEITO

TIPOS DE EFEITOS TÓXICOS

PRODUZIDOS:

o AGUDOS

o CRÔNICOS

CLASSIFICAÇÃO POR TEMPO DE

EXPOSIÇÃO

o Aguda..................................< 24 h

o Sub-Aguda...........................< 1 mês

o Sub-crônica..........................1< t < 3meses

o Crônica..................................> 3 meses

TIPOS DE REAÇÕES DE

TOXICIDADE:

o Reações imediatas e tardias

o Reações locais e sistêmicas

o Reações reversíveis e irreversíveis

NA RELAÇÃO DOSE – EFEITO:

DOSE DE EXPOSIÇÃO

Quantidade de substância a que se expõe o organismo

e o tempo durante o qual esteve exposto.

Determina a magnitude da resposta biológica.

EFEITO (RESPOSTA TÓXICA)

Qualquer desvio do funcionamento normal do organismo

que decorre da exposição à um agente.

TESTES TOXICOLOXIA

o Toxicidade Dermal

o Toxicidade Inalatória

o Toxicidade Oral

o Testes de Mutagenicidade

o Testes de Teratogenicidade

o Testes de Carcinogenicidade

Qual é o ponto de partida ? Determinação da DL50

DOSE LETAL 50 (DL50)

DL50 é a dose que mata exatamente metade de

uma população de animais, geralmente no

período de 7 a 14 dias.

CL50 é a concentração letal

Testes de toxicidade inalatória

Toxicidade para organismos aquáticos

QUAL O SIGNIFICADO DA DL50?

Aspirina

DL50 = 1,5 g/kg

camundongos e ratos

via oral

COOH

O

O

CH3

Após administração oral de

1,5 g de AAS por kg de peso

animal...

...50% da população morre em

~1 semana ou existe a chance

de 50% dos organismos

morrerem.

DOSE LETAL 50

CURVA DOSE EFEITO

CLASSIFICAÇÃO DE UM AGENTE QUÍMICO DE

ACÔRDO COM SUA TOXICIDADE RELATIVA

CATEGORIA DL50 (mg/kg)

EXTREMAMENTE TÓXICO = OU < 1,0

ALTAMENTE TÓXICO 1,0 – 50,0

MODERADAMENTE TÓXICO 50,0 – 500,0

LIGEIRAMENTE TÓXICO 500,0 – 5 000,0

PRATICAMENTE NÃO TÓXICO 5 000,0 – 15 000,0

RELATIVAMENTE INOFENSIVO = OU > 15 000,0

PARÂMETROS QUE PODEM SER

DERIVADOS DA RELAÇÃO DOSE-EFEITO:

o Dose efetiva (DE50)

o Dose tóxica (DT50)

o Dose letal (DL50)

Intervalo terapêutico ou Margem de

segurança (DL50/DE50 ou DT50/DE50)

PREVENÇÃO

1. Empregar técnicas de envasamento mais resistentes à

abertura por crianças (< 50 a 90% intoxicações em

crianças nos EUA e RU).

2. Desenvolver derivados com maior índice terapêutico.

3. Envasar menores quantidades de medicamentos por

apresentação comercial.

4. Armazenar somente medicamentos indispensáveis no

domicílio, em lugar pouco acessível a crianças pequenas.

FUCHS; WANNMACHER. Farmacologia Clínica – Fundamentos da Terapêutica

racional. 3 edição capítulo 77. 2004.

PREVENÇÃO

5. Tratar medicamentos como tal e não como doces ou outras

guloseimas com o intuito de facilitar sua aceitação por

crianças.

6. Desenvolver redes locais de registro, informação ao

público e pesquisa sobre intoxicações medicamentosas.

7. Incluir temas de prevenção nos currículos escolares, desde

séries pré-escolares.

8. Promover educação de pais e responsáveis sobre a

natureza do problema e suas formas de prevenção.

9. Promover campanhas de mídia para sensibilização

pública sobre o problema.

4. ABORDAGEM DO

PACIENTE INTOXICADO

Todos os agentes tóxicos podem ser

divididos em dois grupos:

A. aqueles para os quais existem tratamentos

específicos ou antídotos;

B. aqueles para os quais NÃO existe

tratamento específico.

ABORDAGEM DO PACIENTE

INTOXICADO

SEQUENCIA DE MEDIDAS A SEREM

TOMADAS:

1. Manutenção dos dados vitais.

2. Considerar a possibilidade.

3. Identificação do tóxico.

4. Interrupção da absorção do tóxico.

5. Aceleração da eliminação do tóxico.

6. Correção ou prevenção de efeitos tóxicos.

TOXÍNDROME OU INGESTÃO DE SUBSTÂNCIA CONHECIDA?

NÃO

ABORDAGEM GERAL

SIM

EXISTE ANTÍDOTO?

NÃO SIM

ANTÍDOTO + ABORDAGEM GERAL

CURIOSIDADE

INTOXICAÇÃO POR SELÊNIO

Do grego σελήνιον, resplendor da lua; é um

importante nutriente e a Castanha do

Pará uma fonte riquíssima dele. Nunca

ultrapasse o consumo de 10 castanhas por dia.

CURIOSIDADE

INTOXICAÇÃO POR ESTANHO

Durante a idade média, o estanho foi um

material muito usado para se fazer pratos e

copos. O problema é que o estanho oxida, e o

resultado dessa oxidação, o óxido de estanho, é

bastante tóxico, e provocou muitas mortes por

envenenamento.

No entanto, também eram frequentes os

casos em que a pessoa não morria, mas ficava em

um estado de inconsciência decorrente da

intoxicação por óxido de estanho misturado à

comida ou à bebida alcoólica consumida em

pratos ou copos de estanho.

CURIOSIDADE

INTOXICAÇÃO POR ESTANHO

Na narcolepsia o indivíduo parece estar

morto, mas na verdade sua frequência cárdio-

respiratória está tão baixa que mal pode ser

percebida. Como nesses casos o indivíduo voltava

à consciência depois de algumas horas, seu corpo

era deixado sobre alguma superfície plana (a

cama ou a mesa da cozinha) e a família ficava em

vigília esperando se o “morto” recuperava a

consciência ou não. Vem daí o velório dos mortos.

CURIOSIDADE

INTOXICAÇÃO POR ESTANHO

Essa inconsciência prolongada fez surgir

outro costume, que consistia em amarrar uma

tira de pano no pulso do falecido, que era passada

por um buraco no caixão e amarrada, na outra

ponta, a um sino. Assim, se o indivíduo acordasse

antes de ser enterrado, o movimento do braço

faria soar o sino, avisando aos presentes que ele

estava vivo. O infeliz, assim, seria “salvo pelo

sino”, ou “salvo pelo gongo”, expressão que

utilizamos até os dias de hoje, quando queremos

dizer que alguém foi retirado de um perigo

iminente em cima da hora.