VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E

HEPATITES

ETIOLOGIA

Vírus hepatotrópicosprimários

Outros agravos Doenças auto imunes e do metabolismo

Tóxicos

Doença inflamatória do fígado Inflamação dos hepatócitos

A

B

C

D

E

…

...

Dengue

Malária

Toxoplasmose

Mononucleose

Citomegalovírus

Leptospirose

Febre amarela

...

Álcool

Medicamentos

Chás

Algas

Agrotóxicos

...

Hepatite autoimune

Cirrose biliar primária

Colangite esclerosante

primária

...

HEPATITES VIRAIS

Infecções causadas por vírus hepatotrópicos primários, onde a necrose e a inflamação são direta e indiretamente

responsáveis pelos sintomas da doença.

Evolução aguda ou crônica, depende do agente viral e de fatores imuno-genéticos do paciente

VÍRUS

Hepatite A Hepatite B Hepatite C Hepatite D Hepatite E

HISTÓRICO

• Hepatites Icterícia

• Babilônia• Relatos de Hipócrates (século V AC)• ….• OMS (1953): Hepatites A e B (antigas Hepatite

Infecciosa e Hepatite Sérica)• 1955: Hepatite E• 1970: Antígeno nuclear Delta, 1983: Hepatite D• 1989: Hepatite C

CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA: FAMÍLIAS

HEPATITES DE TRANSMISSÃO FECAL-ORAL

VÍRUS DAS HEPATITES A e E

HEPATITE A

HEPATITIS A VIRUS (HAV)

• Transmissão feco-oral• Água e alimentos contaminados com

HAV eliminado nas fezes de indivíduos infectados

• Sangue e derivados (raro<<<1%)

• Comum entre crianças que ainda não aprenderam noções de higiene

• A pessoa pode desenvolver ou não as manifestações da doença; 10 dias após ser infectada ela passa a eliminar o vírus pelas fezes, durante 3 semanas.

HAV: estrutura e classificação

• Capsídeo icosaédrico: 27-32 nm • Sem envelope• RNA ss+ (7,5 Kb)• Genoma: duas porções 5’ e 3’não

codificadoras, e uma longa ORF (open reading frame) codificadora: 11 proteínas

• VPg : clivada nos segmentos P1, P2, P3• Segmento P1 = proteínas estruturais

VP1, VP2, VP3 (capsômeros), 2A (capsídeo)

• Segmentos P2 e P3 = proteínas não-estruturais 2B (permeabilidade membranas), 2C (replicacão genoma), 3A (ancoragem 3B e 3D), 3C (protease), 3D (RNA polimerase dependente de RNA)

Família PicornaviridaeGênero Hepatovirus

HAV - Sorotipo únicoReservatório único: seres humanos

DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE A

Fonte: OMS, 2004

HEPATITE A: patogênese

• Incubação: média de 4 semanas (2-6)

• Cavidade Oral Trato GI Fígado via sangue

• Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares) liberação via bile intestinos fezes 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos

• Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV

HEPATITE A: clínica

DOENÇA AGUDA COM:• Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga,

dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos)

• Icterícia ou níveis elevados das aminotransferases séricas, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas

• Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%)

• Adultos são geralmente mais sintomáticos• Complicações são raras: hepatite fulminante/colestática

• Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas

• Recuperação completa: 99% dos casos

PREVENÇÃO

• A prevenção inclui a utilização de água filtrada, fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos, inclusive moluscos

• Deve-se lavar as mãos com água

e sabão antes das refeições• Vacinação (pré-exposição)

Vacina de HAV: INATIVADA (não causa infecção).

ESQUEMA DE VACINAÇÃO: Depende do tipo de vacina utilizada: as vacinas monovalentes são administradas em duas doses (momento inicial e reforço após seis meses) e a vacina combinada contra hepatite A e hepatite B é administrada em esquema de três doses (inicial, 30 e 180 dias após a primeira dose).

EFICÁCIA: Excelente: mais de 95% dos vacinados desenvolvem anticorpos em títulos protetores após a primeira dose; após segunda dose, quase 100% da população apresenta anticorpos em títulos protetores. DURAÇÃO DA IMUNIDADE PELA VACINA: Como a vacina só foi licenciada em 1992, ainda se desconhece a duração da proteção. Estudos de seguimento clínico realizados em adultos e crianças comprovaram que a imunidade persiste por mais de 5 a 10 anos. Porém, como os títulos de anticorpos após a vacinação são muito altos, acredita-se que proteção deverá persistir por 20 anos ou mais.QUEM DEVE TOMAR: A vacina é recomendada para crianças com idade acima de um ou dois anos de idade desde que a família tenha recursos para adquiri-la, e para pessoas que pertencem aos grupos de risco.

HEPATITE E

HEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificaçãoHEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificação

• Família Caliciviridae

• Vírus não-envelopado RNA ss + , 27-32nm, 7,5 kb

• Cultivo fastidioso, detecção com painel de Ac específicos (ELISA)

• Fonte de contaminação feco-oral: transmissão entérica

GENOMA DO HEV

ORF-1: Proteínas não estruturais: protease; RNA polimerase dependente de RNA

ORF-2: proteínas estruturais

ORF-3: sobreposta às ORFs 1 e 2, com função ainda não definida

DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA HEPATITE E

FONTE: OMS, 2004

Epidemias de hepatite E confirmadas > 25% das hepatites não ABC

HEV: EPIDEMIOLOGIA• Causa doença similar à hepatite A, incubação 40 dias (15-60), evolução para cura,

curso benigno, sem caráter crônico, mas que causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3%

• Casos esporádicos e epidemias por consumo de água contaminada por fezes HEV+. Ex. India tem 2 milhões de novos casos/ano

• Casos HEV+ em viajantes para áreas endêmicas: beber somente água mineral, evitar uso de gelo, evitar comer alimentos crus (frutos do mar, vegetais e frutas)

• Brasil: mineiros da região Amazônica, pacientes de hemodiálise Inst.Infectologia SP, comunidades rurais e urbanas do município do RJ.

HEPATITES DE TRANSMISSÃO POR FLUIDOS CORPÓREOS (PARENTERAL):

VÍRUS DAS HEPATITES B,C,D

HEPATITE C

HEPATITIS C VIRUS (HCV)

•Família: Flaviviridae•Gênero: Hepacivirus•Espécie: Vírus da Hepatite C

•

TRANSMISSÃO PARENTERAL:

• usuários de drogas injetáveis

4X>HIV• usuários de cocaína• piercings, tatuagens• transfusão (1991- triagem)*• transplantes (doadores

infectados)*• exposição ocupacional a sangue • nascimento de mãe HCV+ **• contato sexual (parceiros

infectados e/ou múltiplos parceiros) ***

* agora raras ** só com alta carga viral ***difícil

HCV: estrutura e classificaçãoFamília Flaviviridae, Gênero Hepacivirus

• Vírus envelopado, 60nm, RNAss+ 9,5kb• Replica-se no citoplasma e retículo endoplasmático, produzindo proteínas vírais. • Algumas destas proteínas inibem a apoptose (morte programada) da célula e outras inibem a ação do interferon.

• Reservatórios: homens e chimpanzés• 6 genotipos e mais de 50 subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do

envelope

• G1a: Américas do Sul e Norte, Austrália• G1b: Europa e Ásia• G2a: Japáo e China• G2b: EUA e norte Europa• G3: Austrália e sul Ásia• G4: África Setentrional e Central, Oriente Médio• G5: África do Sul• G6: Sudoeste asiático

• Brasil: 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5

HCV:genoma

1 ORF (open reading frame):

codifica poliproteína 3010-3033 aa

DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE C: 170 milhões de infectados no mundo

e 3 milhões no Brasil (dados de 2010 XXIENV)

2010

Cirrose: 720.807,

Cirrose aguda: 120.117

Carcinoma hepatocelular; 11.000

FONTES DE INFECÇÃO

Sexual 15%

Outras 1%*

Desconhecidas 10%

Usuários drogas injetáveis 60%

Transfusão 10%(sem triagem)

* Nosocomial; perinatal Fonte:

Ocupacional 4%

EVOLUÇÃO DA HEPATITE C

10-20% Aguda e CURA

INFECÇÃO PELO HCV

INFECÇÃO CRÔNICA CARCINOMA HEPATOCELULAR

4%40%

80-90%

CIRROSE

FALHA RENAL 6%

GENOTIPAGEM DO HCV x TRATAMENTO

• Alta variabilidade genética intrapaciente (maior que o HIV)

• Avaliação genômica do HCV por SNPs (único nt) pois existem genótipos associados ou não à resposta terapêutica

• Escapa do tratamento rapidamente exigindo associações de antivirais

• Genotipagem da região 3’ não traduzida (NS5 B) para variabilidade intrapaciente

• NS3 e NS4B inibem a produção de Interferon• NS2 inibe a apoptose e faz com que a célula infectada

continue se replicando

TERAPIAS EMERGENTES ANTI-HCV

• Inibidores de enzimas (Protease-NS3/NS4, Polimerase-NS5)• Baseados no genoma viral: RNAi, Ribozimas e oligonucleotídeos

antisense• Interferon α (imunomodulador padrão ouro): ½ vida 40h• Interferon α Peguilados (permite níveis séricos mais prolongados e

diminui os efeitos colaterais): ½ vida 80h• IFN α PEG + Ribavirina (análogo de nt): 76 a 84% de resposta

imune sustentada com o tratamento para genotipos 2 e 3 do vírus• IFN α PEG + Ribavirina + Telaprevir (inibidor enzimático) :

Pacientes crônicos de genotipo 1 (difíceis de tratar: obesos, altas cargas virais, genotipo 1)

FARMACOGENÔMICA E HCV

• Genotipagem de pacientes para verificar expressão de IL-28: níveis de expressão menores em pacientes com resposta imune protetora e que respondem ao tratamento. Pacientes com expressão reduzida de IL-28 podem se curar sozinhos!!!

EFEITOS COLATERAIS DA TERAPIA

• Ribavirina: Provoca anemias e requer associação com eritromicina

• Interferon: Produz febre, fadiga, dores de cabeça, induz quadro de depressão, podendo haver até indução de resposta auto-imune como lupus, artrite reumatóide e dermatomiosite.

HEPATITE B

HEPATITIS B VIRUS (HBV)

Transmissão parenteral: sangue e hemoderivados, contato sexual, uso compartilhado de seringas e agulhas contaminadas Países em desenvolvimento: Gestantes podem transmitir para o bebê sendo a hora do parto a de maior risco (90%)

1/3 adultos são assintomáticos!!!

Concentração de HBV: alta (sangue e exudatos), moderada (sêmen,

secreções vaginais e menstruais) e baixa (urina, fezes, suor, saliva, lágrimas e leite)

O período de incubação do vírus da Hepatite B varia de 45 a 180 dias.

2010: 2 bilhões de pessoas infectadas no mundo; 350 milhões de portadores crônicos e 50 milhões de novos casos a cada ano - 5 a 10% se tornam crônicos e destes 30% desenvolvem cirrose e tem que ir para transplante (João Galizzi XXI ENV, 2010)

HBV: estrutura e classificação

• Família HepadnaviridaeGênero Hepadnavirus • Virus envelopado

• DNA dupla fita circular

• Virus estável, muito resistente, o que o torna bastante infecioso !

Três tipos de partículas de natureza envelopada:

Partícula de Dane1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica

Duas outras2 e 3 sem material genético, resíduos de membranas de células contaminadas, contendo o HBeAg (pseudovírus)

Estrutura esférica2 22nm, proteína : lipídeo (1:1)

Estrutura tubular3, 200nm >>> conteúdo lipídico

• DNAds circular

• Estruturas gênicas: E, C, P, X

3,2 kb

GENE E: codifica proteínas das espículas do envelope externo (HBeAg), também participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos (e=espículas do envelope)

GENE C: codifica Ag core (HBcAg) capsídeo + HBeAg (Ag solúvel, não-estrutural). Ambos Ag induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pcts HBV+)

GENE P: codifica as polimerases virais (duplicação do DNA e Transcriptase reversa)

GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV)

E

E2

E1

Os anticorpos só neutralizam o vírus quando o mesmo está corrente sanguínea;

Após entrada nos hepatócitos, os anticorpos não conseguem neutralizar o vírus;

•Como partes do vírus são expressos na membrana que recobre o hepatócito, o organismo reconhece estas partes e desencadeia uma inflamação, onde células (principalmente linfócitos T citotóxicos )destroem os hepatócitos infectados.

RESPOSTA IMUNE

Multiplica-se no núcleo da célula infectada;

A replicação consiste na formação de mRNA a partir do genoma DNA, que é usado na síntese das proteínas virais;

Além disso ocorre a síntese de outra fita de RNA que é posteriormente convertido a DNA pela enzima transcriptase reversa

DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE B

HBsAg Prevalence

8% - High

2-7% - Intermediate

<2% - LowFonte: OMS, 2004IMPORTANTE:

HBV >>> 10X + HIV

No Brasil, 15% da população já foi contaminada e 1% é portadora crônica.

FASES

• Período de incubação: 60-90 dias (45-180 dias)

• Fase pré-ictérica ou Fase prodrômica : quando surgem os primeiros sintomas inespecíficos (3-10 dias): mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, rash cutâneo, dores de cabeça, musculares e nas articulações ,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia

• Fase ictérica (1-3 semanas): icterícia, hepatomegalia, bilirrubinemia, bilirrubinúria, fezes claras (massa de vidraceiro), aumento das transaminases

< 5 anos <10% > 5 anos 30-50%

• Fase de convalescença ( semanas-meses): os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos

EVOLUÇÃO DA HEPATITE BQuanto maior a carga viral maiores as chances de desenvolver carcinoma hepato-celular.

Tipos de pacientes: HBe positivos e HBe negativos (50% dos pacientes crônicos são negativos para HBe).

Pacientes tratados: Aqueles que possuem níveis séricos detectáveis de DNA viral e altas cargas virais.

Tratamento: IFN, IFN Peguilado e IFN associado a Lamivudina (análogo de nucleotídeo)

VACINA

• A vacina para a hepatite B é altamente efetiva e praticamente isenta de complicações (pode causar apenas reações no local da injeção).

• Mais de 80 países já adotaram a vacinação de toda a população como estratégia de combate à doença.

• A vacina consiste do gene clonado HBeAg, suficiente para produzir anticorpos mas incapaz de transmitir doença.

•    A dose da vacina é de três injeções intramusculares, sendo a primeira ao nascer, a segunda após 1-2 meses e a terceira 5 meses após a primeira. Neste esquema, 95% produzirão os anticorpos e, nestes, a proteção contra a hepatite é próxima de 100%. A imunidade costuma durar pelo menos 10 anos, mas pode persistir por toda a vida, podendo ser avaliada por exame de sangue.

Vacina Recombinante da Hepatite B

• DNA recombinante

mRNA do Antígeno “E”

cDNA

Clonagem em plasmídeode expressão

Transcrição do mRNA e expressão da proteína E

Vacina da HepatiteB : gene clonadoem levedura

HEPATITE D

HEPATITIS D VIRUS (HDV)

HBeAg

RNA ss -

antigen

O vírus da hepatite (HDV) ou agente delta como também é chamado, é um vírus deficiente em quase todas as proteínas necessárias à replicação.

•Não é um vírus propriamente dito, mas sim um fragmento viral que só consegue sobreviver se uma célula já estiver infectada pelo vírus da hepatite B.Codifica apenas duas proteínas e usa a proteína HBe no seu envelope

TRANSMISSÃO:

Uso de drogas injetáveis e contato sexual

HDV : estrutura e classificação

• Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus• Vírus envelopado, 35-37nm, 1.700 nucleotídeos=1,7kb

(minúsculo!!)

• Menor vírus de mamíferos• Vírus defectivo ou “agente sub-viral satélite”, que requer co-

infecção com o HBV para sua replicação. • Genoma RNAss – circular de senso negativo, complexado com o Ag Delta (proteína codificada pelo genoma do HDV).

• Envelope lipídico contém Ag superfície (HBsAg) codificado pelo genoma do HBV

DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DAINFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE D

HDV PrevalenceHigh

Intermediate

Low

Very Low

No Data

Taiwan

Pacific Islands

Fonte: OMS, 2004

HEPATITE D: patogênese– Mediação por resposta imune

– Existem 2 formas de hepatite D: S e C

– Superinfecção com HBV:

aquisição de hepatite D em portadores crônicos de hepatite B (70-80% versus 15-30% pcts com HBV aguda)

– Este vírus é responsável pelas fases de piora da hepatite B, ou nas fases de ativação da hepatite crônica.

•- 20% a 50% dos casos de hepatite fulminante são causados pelo vírus dahepatite D.

O período de incubação é entre 30 a 180 dias podendo ser menor na super infecção.

BIBLIOGRAFIA

SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. Cap.11.

http://patmicro.med.sc.edu.

http://www.hepcentro.com.br/hepatite

PEREIRA, F.E.L.; GONÇALVES, C.S Hepatite A, revisão. Rev.Soc.Bras.Med.Trop., v.36, n.3, p.387-400, 2003.