Vacina para Rotavírus

Alexander R. Precioso

Diretor da Divisão de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância

Instituto Butantan

Pesquisador Instituto da Criança – HC / FMUSP

Epidemiologia da Infecção por Rotavírus

• Principal causa de doença diarreica aguda, em crianças com menos de 5 anos de idade, em várias regiões do mundo;

• Estudos entre 1986 – 2000: – 100 milhões de episódios de gastrenterite aguda/

ano

– 25 milhões de visitas ambulatoriais/consultórios / ano

– 2 milhões de hospitalizacões / ano

– 600.000 mortes / ano

•Independente das condições socioeconômicas; •Saneamento adequado não garante diminuição da incidência;

History of Vaccine Development. Stanley A.Plotkin (ed). Pg.268 (from ref [8]

Etiologia da Diarreia Aguda Grave que Necessita de Internação

Maior Morbidade e Mortalidade em Países em Desenvolvimento

Rotavírus • Agente Etiológico • Vírus Rotavírus • Transmissão

– Fecal-oral e por secreções respiratória – Crianças e adultos

• Manifestação Clínica

– Diarreia leve – 10-20% mais graves - internação

• Diarreia, febre, vômitos e desidratação

Estrutura do Vírus

VP6 •7 grupos •A, B, C, D, E, F e G •A, B, e C ( Humanos) •Grupo A predomina

VP4 •14 sorotipos P •23 genotipos P •P[8] e P[4]

VP7 14 sorotipos/genótipos G G1 a G4, G8, G9 e G12

VP4 e VP7 = imunogênicas formação de anticorpos neutralizantes Produção de vacinas

Dado à alta morbidade e mortalidade e à dificuldade de contenção da doença com medidas normais de higienização, a imunização apresenta-se como a intervenção mais adequada para prevenir os casos graves de diarreia por rotavírus.

A variação da distribuição de sorotipos de rotavírus nas diferentes regiões do mundo tem dificultado o desenvolvimento de uma vacina para utilização universal.

Vacinas para Rotavírus • Atenuação de rotavírus humano

• Atenuação de rotavírus bovino (WC3)

• Atenuação de rotavírus de macaco (RRV)

• Rearranjos de vírus atenuados

• Exemplos de vacinas – RotaShield® (cepas humana-rhesus - RRV) quadrivalente , com os

genótipos G1, G2, G3 e G4 (Wyeth Ayerst-USA);

– Rotarix® (cepa humana 89-12) contendo o genótipo P[8]G1 (GlaxoSmith Kline- Bélgica) - BioManguinhos

– RotaTeq® (cepas humana-bovina - WC3) pentavalente com os genótipos G1 ,G2, G3, G4 e P[8] (Merck USA);

– “UK-based reassortants”® (cepas humanas-bovino – UK) contendo os sorotipos G1, G2, G3 e G4 (NIH- USA) – Instituto Butantan.

Vacina RotaShield - Tetravalente • G1, G2, G3 e G4

– Estados Unidos, Finlândia e Venezuela • Eficácia da vacina :80 a 100% para formas graves de diarreia por

rotavírus

• Licenciada nos Estados Unidos em outubro de 1998; 3 doses: 2, 4 e 6 m

• FDA suspende uso em julho de 1999 após 1 milhão de doses administradas ( 600.000 crianças imunizadas);

• Estudos do CDC → Aumento do número de casos de intussuscepção em crianças vacinadas (3 a 7 dias após a primeira dose). Risco: 1/2000 vacinados; 1/10.000 (vigilância pós-licenciamento)

• Estudos subsequentes – Risco de intussuscepção aumentava de forma significativa com a idade da

criança na época da administração da primeira dose;

– Maior risco = 1 dose > 14 semanas (3 meses e 2 semana).

Instussuscepção Intestinal • Manifestação Clínica Clássica

– Dor abdominal

– Fezes com aspecto de geleia de framboesa

– Massa abdominal palpável

• Predomina no sexo masculino

• Prevalência de 1,5-4,3 casos / 1000 recém-nascidos

• Incidência mais elevada entre 5 e 9 meses

• 60% dos casos no primeiro ano de vida

• 90% dos casos ocorrem até o final do segundo ano de vida

Cunha FM e col. Radiol Bras, 2005

Vacina RotaRix - Monovalente • Rotavírus humano atenuado: G1P1A[8]

– Estudo incluindo mais de 63.000 lactentes (incluindo 11 países da América Latina) – Desfecho:intussuscepção

– Eficácia de 92% : gastrenterite grave por G1

– Eficácia de 87%: (para G3, G4, G9 – com o mesmo P1A[8]

– Eficácia de 41%: G2 P[4]

– Segurança: sem associação com intussuscepção

– 2 doses VO: 6-14 sem / 14 – 24 sem

– Licenciada em mais de 30 países

– Brasil MS/PNI: março de 2006

– Estados Unidos: 2008

Vacina RotaTeq - Pentavalente

• Rearranjo humano-bovino - G1, G2, G3, G4, G9

• Estudo - 70.000 lactentes / Desfecho: intussuscepção

– Eficácia de 74% - rotavírus de qualquer gravidade

– Eficácia de 98% - gastrenterite grave por rotavírus

– ↓ hospitalização por rotavírus: 96%

– ↓ serviços de emergência por rotavírus: 94%

– ↓ visitas em serviços ambulatoriais por rotavírus: 87%

– 3 doses VO: 2, 4 e 6 meses

– Licenciada nos EUA: 2006

– Brasil : 2010

Vacina Rotavírus de Rearranjo Humano-Bovino (UK) - BRV-TV

• NIH - Vacina tetravalente de vírus atenuados

– G1, G2, G3 e G4

– Estudos na Finlândia: segurança e imunogenicidade adequadas

– Acordos de transferência tecnológica entre os NIH e produtores do Brasil, Índia e China

– G1, G2, G3 e G4 e outros características de cada região

• Instituto Butantan : G1, G2, G3, G4 e G9

• Fase I – finalizada / Preparo para Fase II

Resultados • Estudo: 2008 a 2010

– Brasil: 53 hospitais (7 Estados) – México: 16 hospitais(10 Estados)

• Casos de intussuscepcao = 615 – 285/México; 330/Brasil

• Casos controles= 2050 – 739/México; 1311/Brasil

• Tratamento cirúrgico – 87% Mexico – 24% ressecção intestinal – 95% Brasil – 46% ressecção intestinal

Resultados • Risco associado a vacinação

– Após a 1a dose no Mexico / 2a dose no Brasil (menor que o risco observado no México)

– 1 / 51.000 lactentes no Mexico

– 1 / 68.000 lactentes no Brasil

• Vacinação evitaria

– Mexico : 663 óbitos / 11.551 hospitalizacões

– Brasil : 640 óbitos / 69.572 hospitalizacões

• Conclusão: O número de mortes e hospitalizações evitados pela vacinação supera em muito o número de casos de intussuscepção que podem estar associados à vacinação.

• Mantida vacinação.

Resultados

• Período de estudo: 2007-2009 – Mortalidade por diarreia em crianças < 5 anos

– 22% (17% menor do esperado)

– 1500 menos óbitos por diarreia

– 130.000 menos hospitalizações

• Redução no número de óbitos e de hospitalização mais significativo ocorreu entre as crianças com menos de 2 anos de idade – população alvo de vacinação com altas taxas de cobertura vacinal

Resultados

• Período de estudo: 2007-2009 – México, Brasil, El Salvador e Panamá

– População de estudo: menores de 5 anos de idade

– Vacinação associou-se a: • Redução na mortalidade associada a gastrenterite: 22-

41%

• Redução na hospitalização associada a gastrenterite: 17-51%

• Redução na hospitalização: 59-81%

Observacoes Finais • OMS recomenda a vacinação contra rotavirus, em todos os países,

com o objetivo principal de diminuir o número de casos graves de gastrenterite por rotavirus

• Rotarix - GlaxoSmith Kline – Duas doses VO: 2 e 4 m de idade (primeira dose entre 6 e 14

sem / segunda dose entre 14 e 24 sem) – intervalo mínimo de 4 sem – Pode ser administrada com outras vacinas

• RotaTeq - Merck – Três doses VO: primeira dose a partir de 6 sem de idade e não

após 12 sem de idade; – completar o esquema vacinal preferencialmente entre 20 e 22

sem; terceira dose não deve ser administrada após 32 sem de idade

– intervalo mínimo de 4 sem – Pode ser administrada com outras vacinas

Obrigado

Alexander R. Precioso

alexrp@butantan.gov.br