RotavRotavíírus: Doenrus: Doençça e Impactoa e ImpactoSeSeçção 1: Patogênese do rotavão 1: Patogênese do rotavíírusrus

David Owen David Owen MatsonMatson, MD, PhD, MD, PhDProfessor de PediatriaProfessor de Pediatria

Chefe da Divisão de DoenChefe da Divisão de Doençças Infecciosasas InfecciosasCentro de Pesquisa PediCentro de Pesquisa Pediáátricatrica

EasternEastern Virginia Medical Virginia Medical SchoolSchool

Mary Allen Mary Allen StaatStaat, MD, MPH, MD, MPHProf. Associado de PediatriaProf. Associado de Pediatria

Divisão de DoenDivisão de Doençças Infecciosasas InfecciosasCincinnatiCincinnati ChildrenChildren’’s Hospital Medical Centers Hospital Medical Center

Patrocinado por Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.

ÍÍndicendicePatogênese do rotavPatogênese do rotavíírusrus

●● Estrutura do rotavEstrutura do rotavíírusrus●● ClassificaClassificaçção dos sorotipos de rotavão dos sorotipos de rotavíírusrus●● Patogênese do rotavPatogênese do rotavíírusrus●● Imunidade ao rotavImunidade ao rotavíírusrus

HistHistóórico dos rotavrico dos rotavíírusrus

A, B, C: micrografias eletrônicas de uma cepa humana de rotavA, B, C: micrografias eletrônicas de uma cepa humana de rotavíírus.rus.

Reproduzido com a permissão de Reproduzido com a permissão de ElsevierElsevier ((TheThe LancetLancet InfectiousInfectious DiseasesDiseases, 2004, , 2004, VolVol No. 4,:91No. 4,:91--99)99)

Estrutura do rotavEstrutura do rotavíírusrus

De De KapikianKapikian AZ, AZ, HoshinoHoshino Y, Y, ChanokChanok RM. RM. RotavirusesRotaviruses. Em: . Em: KnipeKnipe DM, DM, HowleyHowley PM, PM, GriffinGriffin DE, DE, etet al, al, edseds. . FieldsFields VirologyVirology. 4. 4ªª ediediçção. ão. PhiladelphiaPhiladelphia, PA: , PA: LippincottLippincott Williams & Wilkins: 2001:1787Williams & Wilkins: 2001:1787--1825. Reimpresso com a permissão. Figura tridimensional 1825. Reimpresso com a permissão. Figura tridimensional àà direita: cortesia de B.V.V. direita: cortesia de B.V.V. PrasadPrasad..

SegmentoSegmentode RNAde RNA ProteProteíínana

11223344

55

66

778899

1111

1111

VP1VP1VP2VP2VP3VP3VP4VP4

NSP1NSP1

VP6VP6

NSP2NSP2NSP3NSP3VP7VP7

NSP4NSP4

NSP5NSP5

VP2VP2

““SubcoreSubcore””

AntAntíígeno de geno de neutralizaneutralizaççãoão

VP4VP4

AntAntíígeno do geno do subgrupo subgrupo

VP6VP6

AntAntíígeno de geno de neutralizaneutralizaçção ão

VP7VP7

ClassificaClassificaçção do rotavão do rotavíírusrusSorogruposSorogrupos●● A classificaA classificaçção ão éé baseada em antbaseada em antíígenos compartilhados.genos compartilhados.1,21,2

▪▪ Existem 7 sorogrupos designados AExistem 7 sorogrupos designados A--G.G.1,21,2

▪▪ A, B e C são patA, B e C são patóógenos humanos.genos humanos.1,21,2

▪▪ O grupo A O grupo A éé a principal causa de doena principal causa de doençça.a.22

SorotiposSorotipos●● Descritos apenas para o Grupo A,Descritos apenas para o Grupo A,33 são baseados nas protesão baseados nas proteíínas VP4 e nas VP4 e

VP7.VP7.1,21,2

▪▪ VP7 determina o sorotipo G.VP7 determina o sorotipo G.Foram identificados 10 tipos em humanosForam identificados 10 tipos em humanos22; quatro causam a maioria das ; quatro causam a maioria das doendoençças.as.11

Os sorotipos predominantes variam de um ano para o outro e Os sorotipos predominantes variam de um ano para o outro e de uma de uma região para outra.região para outra.33

▪▪ VP4 determina o tipo P.VP4 determina o tipo P.Foram identificados 11 tipos em humanos.Foram identificados 11 tipos em humanos.44

Nomenclatura dos sorotipos Nomenclatura dos sorotipos G e P de rotavG e P de rotavíírusrus

CombinaCombinaçções comuns de G e P:ões comuns de G e P:•• G1, G3 e G4 com P1A[8]G1, G3 e G4 com P1A[8]11

•• G2 com P1B[4]G2 com P1B[4]11

•• G9 com P[8] ou P[6]G9 com P[8] ou P[6]33

P1A[8] = P[8]

Sorotipo1,2

Genótipo1,2

G1

Sorotipo1 e genótipo1

1. 1. HoshinoHoshino Y, Y, KapikianKapikian AZ. AZ. J J HealthHealth PopulPopul Nutr. Nutr. 2000;18:52000;18:5--14. 2.14. 2. GentschGentsch JR, Woods PA, JR, Woods PA, RamachandranRamachandran M, M, etet al. al. J J InfectInfect DisDis.. 1996;174(1996;174(supplsuppl1):301):30--36. 3.36. 3. Santos N, Santos N, HoshinoHoshino Y. Y. RevRev MedMed VirolVirol, , 2005;15:292005;15:29--56.56.

HospitalizaHospitalizaçções por gastrenterite viral ões por gastrenterite viral (incluindo a gastrenterite por rotav(incluindo a gastrenterite por rotavíírus com rus com tipo G correspondente), Houston 1979tipo G correspondente), Houston 1979--19891989

De De MatsonMatson DO, Estes MK, DO, Estes MK, BurnsBurns JW, JW, etet al. al. SerotypeSerotype variationvariation ofof humanhuman groupgroup A A rotavirusesrotaviruses in in twotwo regionsregions ofof thethe USA. J USA. J InfectInfect DisDis. 1990;162:605. 1990;162:605--614. 614. Reproduzido com a permissão de Reproduzido com a permissão de TheThe UniversityUniversity ofof Chicago Chicago PressPress. . ©© 1990, pela 1990, pela TheThe UniversityUniversity ofof Chicago Chicago PressPress. Todos os direitos reservados.. Todos os direitos reservados.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Núm

ero

por s

eman

a

Gastroenterite viralRotavírus

1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989

Tipo G predominante

1 1 1 1 1 13 3 4 3

Fisiopatologia da gastrenterite por rotavFisiopatologia da gastrenterite por rotavíírusrus11--44

* Baseado em dados * Baseado em dados de modelos animaisde modelos animais

Ingestão de partículas de

rotavírus

Infecção das células absortivas das

vilosidades intestinais

Estimulação do sistema nervoso

entérico*

NSP4,uma enterotoxina*

Excreção líquidade fluídos

Má absorção de carboidratos

Diarréia osmótica

Desidratação Acidose metabólica

Redução de absorção de água e sal

Redução da atividade da dissacaridase

Secreção líquidade fluídos

1. Anderson EJ, Weber SG. 1. Anderson EJ, Weber SG. Lancet Lancet InfectInfect DisDis. . . 2004;4:91. 2004;4:91--99. 2. 99. 2. OffitOffit PA, Clark HF. In:PA, Clark HF. In:MandellMandell GL, Bennett JE, GL, Bennett JE, DolinDolin R, R, edseds. . MandellMandell, Douglas, , Douglas, andandBennettBennett’’s s PrinciplesPrinciples andand PracticePractice ofof InfectiousInfectious DiseasesDiseases . 5th ed. New York, NY: Churchill . 5th ed. New York, NY: Churchill LivingstoneLivingstone; 2000:1696; 2000:1696--1703. 1703. 3. 3. JiangJiang B, B, GentschGentsch JR, JR, GlassGlassRI. RI. ClinClin InfectInfect DisDis. 2002;34:1351.. 2002;34:1351. 4. 4. LundgrenLundgren O, O, PeregrinPeregrin AT, PerssonAT, Persson K, K, etet al. al. ScienceScience. 2000;287:491. 2000;287:491--495.495.

VilosVilos do intestino delgado do intestino delgado infectados por rotavinfectados por rotavíírusrus

De De DesselbergerDesselberger U, Gray J. U, Gray J. VirusesViruses associatedassociated withwith acuteacute diarrhoealdiarrhoeal diseasedisease. Em: . Em: ZuckermanZuckerman AJ, AJ, BanatvalaBanatvala JE, JE, PattisonPattison JR, JR, etet al, al, edseds. . PrinciplesPrinciplesandand PracticePractice ofof ClinicalClinical VirologyVirology. 5a edi. 5a ediçção. ão. ChichesterChichester, Reino Unido: UK: John , Reino Unido: UK: John WileyWiley & Sons, & Sons, LtdLtd; 2004:249; 2004:249--270. 270. ©© John John WileyWiley & Sons Ltd. & Sons Ltd. Reproduzido com a permissão de John Reproduzido com a permissão de John WileyWiley & Sons Ltd.& Sons Ltd.

MMáá absorabsorççãoão

RecuperaRecuperaççãoãoInvasão viralInvasão viral Morte celularMorte celularAtrofia do Atrofia do vilovilo

Hiperplasia Hiperplasia da criptada cripta

SubstituiSubstituiçção ão pporor enteroblastoenteroblasto

SecreSecreççãoão

Imunidade ao rotavImunidade ao rotavíírusrus

AdptadoAdptado de de KapikianKapikian AZ, AZ, HoshinoHoshino Y, Y, ChanokChanok RM. RM. RotavirusesRotaviruses. . EmEm: : KnipeKnipe DM, DM, HowleyHowley PM, PM, GriffinGriffin DE, et al, DE, et al, edseds. . FieldsFields VirologyVirology. 4. 4ªª ediediççãoão. . PhiladelphiaPhiladelphia, PA: , PA: LippincottLippincott WilliamsWilliams & & WilkinsWilkins: 2001:1787: 2001:1787--1825. 1825. ReimpressoReimpresso comcom a a permissãopermissão. . Figura tridimensional Figura tridimensional àà direitadireita: : cortesiacortesia de de B.V.VB.V.V. . PrasadPrasad..

VP4 e VP7 induzemVP4 e VP7 induzemanticorpos neutralizantesanticorpos neutralizantescontra o contra o capscapsíídeodeoeexternoxterno do rotavdo rotavíírus.rus.1,21,2

AntAntíígeno de geno de neutralizaneutralizaçção ão

VP4VP4(sorotipo P)(sorotipo P)

AntAntíígeno de geno de neutralizaneutralizaçção ão

VP7VP7(sorotipo G)(sorotipo G)

1. 1. OffitOffit PA, Clark HF. In: PA, Clark HF. In: MandellMandell GL, Bennett JE, GL, Bennett JE, DolinDolin R, R, edseds. . MandellMandell, Douglas, , Douglas, andand BennettBennett’’ss. 5th ed. New York, NY: Churchill . 5th ed. New York, NY: Churchill LivingstoneLivingstone; ; 2000:16962000:1696--1703. 2.1703. 2. OffitOffit PA. PA. CurrCurr Top Top MicrobiolMicrobiol ImmunolImmunol. 1994;185:229. 1994;185:229--254. 254.

Probabilidade cumulativa de infecProbabilidade cumulativa de infecçção por ão por rotavrotavíírus nos primeiros dois anos de vidarus nos primeiros dois anos de vida

Idade em mesesIdade em meses

11ªª infecinfecççãoão

De Velazquez FR, Matson DO, De Velazquez FR, Matson DO, CalvaCalva JJ, et al. Rotavirus infection in infants as protection againstJJ, et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. subsequent infections. N N EngEng J J MedMed 1996;335:10221996;335:1022--1028. 1028. Reproduzido com a permissão da Massachusetts Medical Reproduzido com a permissão da Massachusetts Medical SocietySociety. . ©© 1996 Massachusetts Medical Society. 1996 Massachusetts Medical Society. TodosTodos osos direitosdireitos reservadosreservados..

Prob

abili

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Prob

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infe

cin

fec çç

ão p

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ão p

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rus

rus

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

22ªª infecinfecçção ão

33ªª infecinfecçção ão

44ªª infecinfecçção ão 55ªª infecinfecççãoão

ProteProteçção adquirida por infecão adquirida por infecçção ão natural com rotavnatural com rotavíírusrus

EficEficáácia ajustada apcia ajustada apóós cada infecs cada infecçção, %*ão, %*Resultados selecionados daResultados selecionados dainfecinfecçção por rotavão por rotavíírus Primeira Segunda Trus Primeira Segunda Terceiraerceira

InfecInfecçção assintomão assintomáática 38 62 tica 38 62 7474

DiarrDiarrééia leve 73 ia leve 73 75 9975 99

DiarrDiarrééia moderada a graveia moderada a grave 8787 100100 ––

Adaptado de Adaptado de VelazquezVelazquez FR, FR, MatsonMatson DO, Calva JJ, DO, Calva JJ, etet al. al. RotavirusRotavirus infectioninfection in in infantsinfants as as protectionprotection againstagainst subsequentsubsequent infectionsinfections. . N N EngEng J MedJ Med. . 1996;335:10221996;335:1022--1028. Reproduzido com a permissão da Massachusetts Medical 1028. Reproduzido com a permissão da Massachusetts Medical SocietySociety. . ©© 1996 Massachusetts Medical 1996 Massachusetts Medical SocietySociety. Todos os . Todos os direitos reservados.direitos reservados.

*A efic*A eficáácia foi calculada como a reducia foi calculada como a reduçção porcentual do risco de um resultado em comparaão porcentual do risco de um resultado em comparaçção com o risco em ão com o risco em criancriançças que ainda não haviam sido infectadas.as que ainda não haviam sido infectadas.

ProteProteçção contra rotavão contra rotavíírus de rus de sorotipo cruzadosorotipo cruzado

●● InfecInfecçção primão primááriaria▪▪ ProduProduçção predominante de anticorpos especão predominante de anticorpos especííficos para ficos para

o sorotipoo sorotipo11

●● ReinfecReinfecççãoão▪▪ Geralmente com um sorotipo diferente daquele da Geralmente com um sorotipo diferente daquele da

infecinfecçção primão primááriaria22

▪▪ Induz ampla resposta imune, incluindo a produInduz ampla resposta imune, incluindo a produçção de ão de anticorpos anticorpos heterotheterotíípicospicos de reade reaçção cruzadaão cruzada11

1. Jiang B, 1. Jiang B, GentschGentsch JR, JR, GlassGlass RI. RI. ClinClin InfectInfect DisDis. 2002;34:1351. 2002;34:1351--1361. 2. 1361. 2. VelazquezVelazquez FR, FR, MatsonMatson DO, Calva JJ, DO, Calva JJ, etet al. al. N N EnglEngl J MedJ Med. 1996;335:1022. 1996;335:1022--1028.1028.

Sorotipo de rotavSorotipo de rotavíírus na rus na infecinfecçção de repetião de repetiççãoão

De De VelazquezVelazquez FR, FR, MatsonMatson DO, Calva JJ, DO, Calva JJ, etet al. al. RotavirusRotavirus infectioninfection in in infantsinfants as as protectionprotection againstagainst subsequentsubsequent infectionsinfections. N . N EngEng J Med. 1996;335:1022J Med. 1996;335:1022--1028. 1028. Reproduzido com a permissão da Massachusetts Medical Reproduzido com a permissão da Massachusetts Medical SocietySociety. . ©© 1996 Massachusetts Medical 1996 Massachusetts Medical SocietySociety. . TodosTodos osos direitosdireitos reservadosreservados..

0000

1172

1100

0441

G1 G2 G3 G4

G1

3 11 6 2

Total

Total

Primeira Infecção

Segunda Infecção

Sombreamento indica mesmo sorotipo G.

9

2

11

0

G2

G3

G4 N= 22 criançasP= 0,054

Conclusões sobre a patogênese Conclusões sobre a patogênese do rotavdo rotavíírusrus

●● Os rotavOs rotavíírus são membros da famrus são membros da famíília lia ReoviridaeReoviridae e causam e causam gastrenterite em animais domgastrenterite em animais doméésticos e em humanos.sticos e em humanos.1,21,2

●● Os rotavOs rotavíírus são classificados em sorotipos G e P de acordo rus são classificados em sorotipos G e P de acordo com as protecom as proteíínas virais do capsnas virais do capsíídeo externo 7deo externo 7 e e 4, 4, respectivamente.respectivamente.33

●● Os rotavOs rotavíírus infectam os vilos do intestino delgado e podem rus infectam os vilos do intestino delgado e podem causar diarrcausar diarrééia osmia osmóótica, desidratatica, desidrataçção e acidose metabão e acidose metabóólica.lica.44

●● InfecInfecçções repetidas ampliam a imunidade desenvolvida apões repetidas ampliam a imunidade desenvolvida apóós a s a primeira infecprimeira infecçção.ão.55

●● A reinfecA reinfecçção ão éé comum e freqcomum e freqüüentemente ocorre com um entemente ocorre com um sorotipo diferente.sorotipo diferente.66

1. 1. OffitOffit PA, Clark HF. In: PA, Clark HF. In: MandellMandell GL, Bennett JE, GL, Bennett JE, DolinDolin R, R, edseds. . MandellMandell, Douglas, , Douglas, andand BennettBennett’’ss PrinciplesPrinciples andand PracticePractice ofof InfectiousInfectious DiseasesDiseases. 5th ed. New . 5th ed. New York, NY: Churchill York, NY: Churchill LivingstoneLivingstone; 2000:1696; 2000:1696--1703. 2.1703. 2. CookCook N, N, BridgerBridger J, Kendall K, J, Kendall K, etet al. al. J J InfectInfect DisDis.. 2004;48:2892004;48:289--302.302. 3.3. WilhelmiWilhelmi I, Roman E, I, Roman E, SanchezSanchez--FauquierFauquier A. A. ClinClin MicrobiolMicrobiol InfectInfect.. 2003;9:2472003;9:247--262.262. 4.4. Anderson EJ, Weber SG. Anderson EJ, Weber SG. Lancet Lancet InfectInfect DisDis. 2004;4:91. 2004;4:91--99.99. 5. Jiang5. Jiang B, B, GentschGentsch JR, JR, GlassGlass RI. RI. ClinClin InfectInfectDisDis. 2002;34:1351. 2002;34:1351--1361. 6.1361. 6. VelazquezVelazquez FR, FR, MatsonMatson DO, CalvaDO, Calva JJ, JJ, etet al. al. N N EnglEngl J MedJ Med. 1996;335:1022. 1996;335:1022--1028.1028.

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ReferReferências bibliogrências bibliográáficasficas

Nota: antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

20503810(1)-06-RTQ

10-2009-RTV-08-BR-336-SS