uso de fármacos anti-pd-l1 no tratamento do câncer de ... · uso de fármacos anti-pd-l1 no...

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

Uso de fármacos anti-PD-L1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não

Pequenas Células localmente avançado e metastático

Catharina Biasi Esteves Costa

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade de

Ciências Farmacêuticas da Universidade de

São Paulo.

Orientador:

Prof. Dr. Joilson de Oliveira Martins

São Paulo

2019

Dedico este trabalho, em primeiro lugar, aos meus pais. Sem todo

o esforço deles eu não chegaria até aqui.

Ao meu orientador, por todo o suporte e compreensão ao longo

desta jornada.

À Julia, que me ajudou sem medir esforços para a conclusão

deste trabalho.

E finalmente, ao Lucas e à Isabella, meus portos seguros que eu

posso contar sempre.

Estou entre aqueles que acham que a ciência tem uma grande beleza.

(Marie Curie)

SUMÁRIO

LISTA DE ABREVIATURAS ............................................................................................. 2

LISTA DE FIGURAS ........................................................................................................ 3

RESUMO.......................................................................................................................... 5

1 INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 7

1.1 EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DE PULMÃO ....................................................... 7

1.2 CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO ............................. 9

1.3 SINTOMAS DO CÂNCER DE PULMÃO ................................................................. 9

1.4 CAUSAS E FATORES DE RISCO ....................................................................... 10

1.5 DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PULMÃO ........................................................ 12

1.6 HISTÓRICO DE TRATAMENTOS PARA CÂNCER DE PULMÃO NÃO

PEQUENAS CÉLULAS (CPNPC) ............................................................................... 15

1.7 SISTEMA IMUNE E CÉLULAS TUMORAIS ......................................................... 16

1.7.1 CICLO IMUNE DO CANCÊR ......................................................................... 17

1.7.2 REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE: CHECKPOINTS IMUNOLÓGICOS . 20

1.7.3 VIA PD-1/PD-L1 ............................................................................................. 21

1.7.4 TERAPIAS ANTI-PD-L1 ................................................................................. 22

2 OBJETIVO .................................................................................................................. 23

3 MATERIAL E MÉTODOS ........................................................................................... 24

3.1 Estratégias de pesquisa ........................................................................................ 24

3.2 Critérios de inclusão ............................................................................................. 24

3.3 Critérios de exclusão ............................................................................................ 25

4 RESULTADOS ............................................................................................................ 26

4.1 ESTUDO OAK ...................................................................................................... 26

4.2. EFICÁCIA DAS IMUNOTERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC

LOCALMENTE AVANÇADO OU METASTÁTICO ...................................................... 31

4.2.1 ESTUDO OAK ................................................................................................ 32

4.2.1.1 SOBREVIDA GLOBAL (SG) ....................................................................... 32

4.2.1.2 SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (SLP) ......................................... 36

4.2.1.3 TAXA DE RESPOSTA OBJETIVA (TRO) ................................................... 37

1

4.3 SEGURANÇA DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC

LOCALMENTE AVANÇADO E METASTÁTICO ......................................................... 39

4.3.1 ESTUDO OAK ................................................................................................ 39

4.4 INFORMAÇÕES FARMACOECONÔMICAS DAS TERAPIAS PARA

TRATAMENTO DE CPNPC ........................................................................................ 42

4.4.1 ESTUDO OAK ................................................................................................ 42

5. DISCUSSÃO .............................................................................................................. 44

5.1. EFICÁCIA E PERFIL DE PACIENTE................................................................... 44

5.2. SEGURANÇA ...................................................................................................... 46

5.3 ANÁLISE DE CUSTO DE TRATAMENTO E O PAPEL DO FARMACÊUTICO .... 47

6. CONCLUSÃO ............................................................................................................ 48

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................................. 49

2

LISTA DE ABREVIATURAS

ALK Quinase do linfoma anaplásico

APCs Células apresentadoras de antígenos

BCR Receptor de célula B

CP Câncer de Pulmão

CPNPC Câncer de Pulmão Não Pequenas Células

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

EA Evento adverso

EGFR Receptor do fator de crescimento epidérmico

ICMS Imposto sobre Circulação de Mercadorias e Serviços

ITT Intention to treat

MDSCs Células supressoras de origem mielóide

MHC Complexo Principal de Histocompatibilidade

NK Natural Killer

PD-1 Proteína de morte celular programada 1

PD-L1 Ligante de morte celular programada 1

PD-L2 Ligante de morte celular programada 2

SciELO Scientific Electronic Library Online

SG Sobrevida Global

SLP Sobrevida Livre de Progressão

SNC Sistema Nervoso Central

TCD4+ Linfócito T auxiliar

TCR Receptor de célula T

TILs Linfócitos infiltrantes de tumor

Treg Linfócito T regulatório

TRO Taxa de resposta objetiva

3

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Estimativa de novos casos de câncer em 2016, segmentada por

gênero ................................................................................................................... 8

Figura 2 – ciclo imune do câncer .......................................................................... 18

Figura 3 – apresentação de antígenos e ativação de célula T ............................. 19

Figura 4 – fatores co-estimulatórios e inibitórios que regulam as respostas da

célula T ................................................................................................................. 20

Figura 5 – exemplo de curva Kaplan Meier .......................................................... 32

Figura 6 – curva de Kaplan-Meier de SG na população ITT ............................... 33

Figura 7 – curva Kaplan-Meier de SLP na população ITT ................................... 36

Figura 8 – número de pacientes e porcentagem de pacientes acometidos com

EAs relacionados ao tratamento .......................................................................... 40

Figura 9 – todos os eventos adversos dos braços do estudo com uma diferença

de incidência entre grupos de 5% ou mais ........................................................... 41

4

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Frequências dos sintomas iniciais nos pacientes com CP .................. 10

Tabela 2 – métodos para diagnóstico de CP ........................................................ 12

Tabela 3 – características basais da população ITT do estudo OAK ................... 27

Tabela 4 – expressão de PD-L1 dos pacientes submetidos ao estudo OAK ........ 30

Tabela 5 – faixas de expressão de PD-L1 utilizadas na análise dos resultados ... 31

Tabela 6 – valores de SG encontrados nas subpopulações de acordo com

expressão de PD-L1 .............................................................................................. 33

Tabela 7 – medianas de SG nas células com expressão de PD-L1 somente em

células tumorais ou somente em TILs ................................................................... 34

Tabela 8 – SG em subgrupos das características basais dos pacientes .............. 34

Tabela 9 – valores de SLP encontrados nas subpopulações de acordo com

expressão de PD-L1 .............................................................................................. 37

Tabela 10 – dados de resposta no braço de atezolizumabe vs braço de

docetaxel ............................................................................................................... 38

5

RESUMO COSTA, E. B. C. Uso de fármacos anti-PD-L1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não Pequenas Células. 2019. 57 f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Palavras-chave: imunoterapia; anti-PD-L1; atezolizumabe INTRODUÇÃO: O Câncer de Pulmão é um dos tipos mais frequentes de neoplasias, com uma incidência e mortalidade representativas dentro dos números globais e nacionais de câncer. O Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) metastático tem sido uma malignidade incurável e os tratamentos são apenas paliativos. De 1980 até 2005, existiam apenas tratamentos limitados e citotóxicos que não tinham grande impacto na sobrevida dos pacientes. Nos últimos anos, surgiu a imunoterapia, que revolucionou o tratamento do câncer. Inibidores de checkpoint, como o anti-PD-L1, conseguem suprimir os principais mecanismos envolvidos na tolerância imunológica e evasão tumoral da resposta imune ao reativar células T citotóxicas. Estes estão se tornando uma abordagem terapêutica altamente promissora que produz respostas antitumorais notáveis com efeitos colaterais limitados. OBJETIVO: revisão bibliográfica sobre as opções atuais de tratamento de CPNPC localmente avançado e metastático com quimioterapias clássicas versus novas tecnologias, mais especificamente os imunoterápicos inibidores de PD-L1, elucidando as diferenças de eficácia e segurança das imunoterapias quando comparadas às quimioterapias que até então eram o padrão ouro de tratamento. MATERIAIS E MÉTODOS: a revisão bibliográfica será realizada com base em artigos científicos publicados nos últimos 15 anos. A busca será realizada dentro das bases científicas de dados como PubMed, Web of Science e SciELO, além de livros relacionados à imunoterapia, guidelines globais de tratamento de CPNPC e os estudos clínicos na seção de resultados serão pesquisados no portal Clinicaltrials.gov. RESULTADOS: Em relação a eficácia, observou-se que a imunoterapia apresentou resultados semelhantes ou superiores à quimioterapia, e o que difere a superioridade de resposta é o nível de expressão da proteína PD-L1, sendo a expressão diretamente proporcional à eficácia. Como segurança, observou-se um perfil mais seguro das imunoterapias frente às quimioterapias, porém com novos EAs que não eram vistos nos tratamentos quimioterápicos. Por fim, economicamente falando, os custos das novas tecnologias são notavelmente superiores aos das terapias convencionais. CONCLUSÃO: o câncer de pulmão é uma das neoplasias mais incidentes e mais letais, sendo comumente descoberto nos estágios mais avançados da doença, onde as chances de sobrevida são bem menores que as encontradas em estágios iniciais. Até poucos anos atrás, não havia grandes avanços no tratamento dos pacientes com esta doença, mas com o advento da imunoterapia, os pacientes de CPNPC puderam se beneficiar com tratamento mais eficaz, dependendo do perfil do paciente, e mais tolerável. Essas terapias possuem um custo de tratamento elevado, por isso estão longe de ser uma realidade de tratamento para toda a população. O papel do farmacêutico nesta problemática é atuar como peça chave para demonstrar valor das novas tecnologias para os gestores de saúde, bem como desenvolver modelos de

6

reembolso personalizado que facilitem a aquisição dessas terapias pelo sistema de saúde.

7

1 INTRODUÇÃO

O câncer é uma doença multifatorial com origem genética, onde ocorre uma

proliferação e disseminação descontrolada de clones de células neoplásicas (ABBAS;

LICHTMAN; PILLAI, 2012). Essas neoplasias surgem devido a mutações em genes que

controlam o funcionamento das células, principalmente nas etapas de proliferação e

divisão. As mutações podem afetar 3 tipos de genes: os proto-oncogenes, os genes

supressores de tumor e os genes de reparo de DNA e quando ocorre a ativação ou

inativação deles, o resultado pode ser o crescimento desenfreado de células,

culminando no câncer (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018).

A letalidade dos cânceres pode ser determinada pela capacidade proliferativa

desregulada, resistência à apoptose e capacidade de metastizar (ABBAS; LICHTMAN;

PILLAI, 2012). Especificamente, o câncer de pulmão (CP) é a doença maligna mais

comum em nível mundial, sendo também a principal causa de mortalidade por câncer

(ARAUJO et al., 2018).

1.1 EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DE PULMÃO

O Câncer de Pulmão é um dos tipos mais frequentes de neoplasias, tanto em

países desenvolvidos quanto em países em desenvolvimento. No ano 2000, observou-

se 1,2 milhão de novos casos de CP no mundo, sendo 3/4 deles em homens, e ainda

neste ano, aponta-se que cerca de 1 milhão de pessoas vieram a óbito por câncer de

pulmão, sendo 55% dessas mortes oriundas dos países desenvolvidos e 45% de

países em desenvolvimento (BOING; ROSSI, 2007).

O CP não é uma doença que apenas nos últimos anos aumentou sua frequência,

ele é o primeiro em todo o mundo desde 1985, tanto em incidência quanto em

mortalidade: a estimativa mundial feita em 2012 apontou incidência de 1,8 milhões de

novos casos e estima-se que ele seja responsável por mais de 1,7 milhões de mortes

por ano (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018).

Globalmente, para o ano de 2018, estimou-se uma incidência de 2.094 milhões

de novos casos de CP (representando 11,6% das ocorrências de novos casos de

8

câncer para este ano) e 1,8 milhões de mortes (representando 18,4% das mortes

causadas por câncer) (GLOBOCAN, 2018).

Já no Brasil, a estimativa de novos casos no ano de 2018 foi de 31.270, sendo

18.740 homens e 12.530 mulheres. Já para o número de mortes, a estimativa feita em

2015 aponta 26.498 óbitos, sendo 15.514 homens e 10.978 mulheres (INSTITUTO

NACIONAL DE CÂNCER, 2018).

Em relação a gênero, no Brasil, o CP é o segundo tipo de câncer de maior

incidência em homens e o quarto tipo de câncer de maior incidência em mulheres

(Figura 1) (ARAUJO et al., 2018).

Figura 1 – Estimativa de novos casos de câncer em 2016, segmentada por gênero

Fonte: ARAUJO et al., 2018.

Dado que a maior parte dos diagnósticos de Câncer de Pulmão está relacionada

ao uso de tabaco, essas taxas refletem os hábitos de consumo de cigarro das

populações ao longo do tempo (SOUZA; VASCONCELOS; CRUZ, 2012).

Em relação à sobrevida, a taxa em cinco anos é de 18%, sendo 15% para

homens e 21% para mulheres. Nos cânceres em geral, se a doença é diagnosticada em

estágios iniciais, a chance de sobrevida é maior do que quando a descoberta ocorre

nas fases mais avançadas da patologia. Para o CP, apenas 16% dos casos são

diagnosticados nos primeiros estágios (câncer localizado), para o qual a taxa de

sobrevida de cinco anos é de 56% (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018).

9

1.2 CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO

O Câncer de Pulmão é classificado como Câncer de Pulmão de Pequenas

Células (CPPC) ou Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC). Essas

categorias são usadas para determinar prognóstico e tratamento das neoplasias de

pulmão, pois cada tipo apresenta um perfil diferente de agressividade e resposta a

tratamentos (TRAVIS, 2011).

Dentro da categoria CPNPC, encontram-se os subtipos adenocarcinoma,

carcinoma de células escamosas e carcinoma de células grandes e técnicas de análise

histológica são utilizadas para sua identificação (COLLINS et al., 2007).

1.3 SINTOMAS DO CÂNCER DE PULMÃO

Embora haja pacientes assintomáticos no momento do diagnóstico (cerca de

10%), a maioria dos acometidos apresentam sintomas quando diagnosticados

(COLLINS et al., 2007). Neste período de apresentação de sintomas, normalmente o

câncer já se encontra em estágios avançados e esta situação está associada ao fato

que um nódulo pode crescer consideravelmente e até mesmo metastizar antes de

causar os sintomas. Geralmente, de 100 novos casos de câncer, 80 serão inoperáveis

(SPIRO; GOULD; COLICE, 2017).

Os pacientes podem apresentar sintomas não específicos (como fadiga,

anorexia, perda de peso, entre outros), mas também podem apresentar sintomas

diretamente ligados ao sítio de lesão primária (no caso, sintomas pulmonares como

tosse, dispneia, hemoptise e desconforto na região do peitoral) ou mesmo sintomas

provenientes de sítios de metástase (dor óssea, caso o tumor primário tenha se

espalhado para os ossos, por exemplo) (COLLINS et al., 2007). Na Tabela 1 pode-se

observar as frequências dos sintomas iniciais nos pacientes com CP.

10

Tabela 1 – Frequências dos sintomas iniciais nos pacientes com CP

Sintoma Intervalo de frequência (%) Tosse 8-75

Perda de peso 0-68

Dispneia 3-60

Dor peitoral 20-49

Hemoptise 6-35

Dor óssea 6-25

Febre 0-20

Fraqueza 0-10

Obstrução da veia cava inferior 0-4

Disfagia 0-2

Respiração ruidosa 0-2

Fonte: adaptado de SPIRO; GOULD; COLICE, 2017.

1.4 CAUSAS E FATORES DE RISCO

O principal fator de risco para câncer de pulmão é o tabagismo, que representa

mais de 85% de todas as mortes relacionadas com a doença (ETTINGER et al., 2010).

A fumaça do cigarro contém mais de 50 substâncias carcinogênicas conhecidas (Hecht,

1999) e existem estudos globais envolvendo milhões de indivíduos que mostram uma

taxa de mortalidade significantemente alta para fumantes quando comparada a não

fumantes (BILELLO; MURIN; MATTHAY, 2002).

Este risco aumenta com o número de cigarros fumados por dia e o número de

anos fumando e além do perigo de fumo primário, os não fumantes expostos à fumaça

do cigarro têm um risco relativo aumentado para o desenvolvimento desse tipo de

câncer (ETTINGER et al., 2010).

No Brasil, as tendências de mortalidade por CP apresentam um perfil

epidemiológico que se relaciona com a mortalidade ligada ao tabaco (ARAUJO et al.,

11

2018), reforçando o fato que cerca de 85% dos casos de CP diagnosticados estão

associados ao consumo de tabaco e seus derivados (INSTITUTO NACIONAL DE

CÂNCER, 2018).

Porém, embora a maioria dos pacientes acometidos com CP sejam fumantes,

menos de 20% dos fumantes de cigarro desenvolvem câncer de Pulmão, o que sugere

que existem outros fatores que influenciam no desenvolvimento desta doença

(WRIGHT; GRUIDL, 2000).

Algumas dessas outras causas incluem fatores ambientais e exposições

ocupacionais. O fator de risco ocupacional mais comum é exposição a amianto

(COLLINS et al., 2007), um composto mineral que se quebra em pequenas partículas e

é um agente cancerígeno conhecido que aumenta o risco de câncer de pulmão em

pessoas expostas a ele, especialmente aqueles que fumam. Estima-se que 3% a 4%

dos cânceres de pulmão são causados pela exposição a amianto (ETTINGER et al.,

2010).

Outros fatores de exposição incluem gás radônio, um gás radioativo produzido

pelo decaimento do rádio 226, o que leva à produção de substâncias que emitem

partículas alfa que podem causar danos celulares e, portanto, aumentar o potencial de

transformação maligna (ETTINGER et al., 2010).

Além destes, poluição ambiental e exposições a alguns minerais também se

relacionam ao desenvolvimento de CPNPC, e um exemplo são algumas cidades do

norte do Chile terem uma alta incidência e mortalidade de CP, fato que é relacionado

com a contaminação de água da região por arsênico (FERRECCIO C, et al., 2000).

Encerrando a lista de causas ambientais e ocupacionais, outras substâncias

como crômio, níquel, cloreto de vinila, bis (clorometil) éter, hidrocarbonetos aromáticos

policíclicos e radiação ionizante também são exemplos de causadores de CP (COLLINS

et al., 2007).

Finalmente, fatores relacionados à dieta, histórico familiar e patologias

pulmonares (como inflamação pulmonar recorrente, cicatrizes pulmonares secundárias

à tuberculose, doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose pulmonar idiopática)

também foram associadas ao risco de desenvolvimento de CP (COLLINS et al., 2007;

(ETTINGER et al., 2010).

12

1.5 DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PULMÃO

A detecção precoce do câncer é a melhor estratégia para se obter melhores

resultados nos tratamentos (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018), porém o

CPNPC – tanto no Brasil quanto em outros países – é comumente diagnosticado em

estágio avançado, sendo aproximadamente 70% descobertos já com classificação

localmente avançada (estágio III) ou metastática (estágio IV). Esses dados são

suportados ao se fazer levantamentos de bases de dados de câncer de pulmão: em

São Paulo, entre 2000 e 2010, apenas 8,8% dos pacientes foram classificados como

doença inicial (estágio I) (ARAUJO et al., 2018).

Existem diversos métodos para diagnóstico preciso de CP. Para selecionar quais

métodos deverão ser feitos de acordo com o caso clínico de cada paciente é necessária

uma consulta com um pneumologista, radiologista intervencionista ou cirurgião torácico.

A Tabela 2 ilustra os métodos possíveis para diagnóstico de CP, sinalizando

sensibilidade, especificidade e indicação de cada um (RIVERA; DETTERBECK;

MEHTA, 2003).

Tabela 2 – métodos para diagnóstico de CP

Método diagnóstico

Sensibilidade (%)

Especificidade (%)

Indicação Comentários

Citologia do

escarro (pelo

menos 3

espécimes)

Tumomes

centrais: 71

Tumores

periféricos:

<50

99 Tumor central

e hemoptise

Não invasivo;

necessita de

testes

posteriores após

resultado

negativo

Toracocentese 80 >90 Derrame

pleural

-

Biópsia

excisional de

um nódulo

acessível

- - Linfadenopatia

palpável

-

13


Sensibilidade (%)

Especificidade (%)


Broncoscopia

flexível com ou

sem aspiração

transbrônquica

por agulha

Tumomes

centrais: 88

Tumores

periféricos: 60

a 70

90

Tumor

periférico ou

central e

linfadenopatia

mediastinal

Guiado por

tomografia

computadorizada

ou fluoroscopia ;

aspiração

transbrônquica

por agulha

melhora a

sensibilidade em

tumores

periféricos

Aspiração

transbrônquica

por agulha

Tumores

periféricos: 90

97

Tumor

periférico em

não

candidados à

cirurgia ou

quando a

aspiração

transbrônquica

por agulha é

inconclusiva

Guiado por

tomografia

computadorizada

ou fluoroscopia ;

assistência de

citopatologista

melhora o

rendimento

diagnóstico

14


Sensibilidade (%)

Especificidade (%)


Toracoscopia

vídeo-assistida

- - Tumores

periféricos

pequenos (< 2

cm de

diâmetro),

tumores

pleurais ou

efusões

pleurais

Pode prevenir a

necessidade de

toracotomia

Toracotomia - - Apenas

tumores

ressecáveis

Recomendado

para diagnóstico

e tratamento de

carcinoma de

não pequenas

células inicial

Fonte: adaptado de RIVERA; DETTERBECK; MEHTA, 2003.

Além disto, para o diagnóstico na área de oncologia cada vez mais surgem

novas descobertas sobre biomarcadores e diagnósticos moleculares, bem como

desenvolvimento de terapias alvo para certos tipos de biomarcador. Os avanços na

tecnologia de biomarcadores, juntamente com os testes laboratoriais de diagnóstico,

continuam a avançar neste campo, e estes avanços são fundamentais para melhorar os

resultados terapêuticos e proporcionar um tratamento individualizado e personalizado

adequado para cada paciente (ONG et al., 2012).

Para identificar o tipo histológico do tumor, é necessário fazer uma análise

histológica na amostra retirada por biópsia, e o patologista irá diagnosticar o tipo de

câncer encontrado no tumor (ETTINGER et al., 2018).

15

Além da classificação histológica, o patologista também realiza testes

moleculares para identificar biomarcadores que podem existir em uma peça de pulmão

com células neoplásicas. Esses testes sinalizam se há no tumor células com alterações

genéticas específicas (como é o caso da mutação no gene EGFR ou BRAF e rearranjo

no gene ALK ou ROS), e para este tipo de alteração existem terapias direcionadas

(ETTINGER et al., 2018).

Uma vez confirmada a doença, faz-se o estadiamento – que é classificar o

estágio de evolução da doença – por meio de outros testes como biópsia pulmonar

guiada por tomografia, biópsia por broncoscopia, tomografia de tórax, ressonância

nuclear, PET-CT, cintilografia óssea, mediastinoscopia, ecobroncoscopia, entre outros

(INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018).

1.6 HISTÓRICO DE TRATAMENTOS PARA CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS (CPNPC)

Considerando o fato da maior parte dos casos de CPNPC serem detectados em

estágios avançados, o presente trabalho terá como enfoque os tratamentos sistêmicos

de CPNPC localmente avançado e metastático.

Até os dias atuais, CPNPC metastático é considerado uma patologia incurável

em que existem apenas tratamentos paliativos. Desde 1980 e até a primeira metade da

década de 2000, poucos passos foram dados em relação às opções de tratamento com

impacto considerável no prognóstico de pacientes com CPNPC irressecável ou

metastático: alguns novos regimes de quimioterapia (tratamentos à base de platina)

para uso em primeira linha surgiram, em seguida houve tentativas de adicionar

antiangiogênicos aos regimes de quimioterapia e também o desenvolvimento de

tratamentos de segunda linha com quimioterapias citotóxicas. Para tratamentos de

pacientes na terceira linha em diante, as opções eram ainda mais escassas, com

resultados incertos e literatura quase inexistente sobre tratamentos nessas linhas.

Mesmo com alguns avanços, esses tratamentos não tiveram grande impacto na

sobrevida global e menos ainda em taxas de 5 anos de sobrevida dos pacientes

(HAJJAR; NAING, 2017).

16

Até o início dos anos 2000, os médicos apenas precisavam saber a histologia do

tumor (CP de pequenas células ou não pequenas células) e se fosse do tipo CPNPC,

identificar qual subtipo o tumor era classificado para então definir qual quimioterapia

seria usada. Quando se descobriu as alterações genéticas de alguns tipos de tumor

(como mutações do gene EGFR e fusão do gene ALK), foram desenvolvidas terapias

direcionadas a tumores com estes biomarcadores, e o algoritmo de diagnóstico e

tratamento de CPNPC foi modificado. Após estas descobertas, pacientes com estas

mutações puderam se beneficiar de terapias mais eficazes que apenas a quimioterapia

(HORN; PAO, 2009). Porém apenas uma pequena parcela dos pacientes de CPNPC

apresentam esses biomarcadores, e até recentemente, nenhuma terapia além das

quimioterapias estava disponível para tratar pacientes sem mutações específicas.

Nos últimos anos, tivemos o marco mais revolucionário do tratamento sistêmico

do câncer: o surgimento da imunoterapia. A imunoterapia é considerada uma terapia

revolucionaria devido a sua capacidade de produzir respostas duráveis em pacientes

com câncer avançado. Embora vários tratamentos imunes – incluindo IL-2, IFN-α e

anticorpos monoclonais – foram investigados, apenas foram observadas pequenas

melhorias na eficácia (TANGRI et al., 2002) e somente quando os inibidores de

checkpoints surgiram houve uma nova perspectiva no tratamento do CPNPC avançado.

A imunoterapia difere da quimioterapia convencional devido a seu mecanismo de

ação: em vez de ter como objetivo a destruição de células tumorais, ela estimula uma

resposta imune contra as neoplasias (COGDILL; ANDREWS; WARGO, 2017). Para

entender esse novo tipo de terapia, é necessário compreender como o sistema imune

funciona frente às células tumorais.

1.7 SISTEMA IMUNE E CÉLULAS TUMORAIS

O Sistema imune desempenha importantes funções no organismo humano,

dentre elas a capacidade de reconhecer e combater células tumorais (FINN, 2012).

Com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de neoplasias, o sistema imunológico

tem diferentes formas de reconhecer células alteradas que evadiram os mecanismos de

supressão intrínsecos e destruí-las antes delas crescerem e formarem tumores, bem

como reconhecer e eliminar os tumores já formados (HAJJAR; NAING, 2017).

17

As células tumorais usualmente possuem alterações genéticas (HERZBERG;

CAMPO; GAINOR, 2017) que culminam na expressão de antígenos. Estes antígenos,

dependendo do seu padrão de expressão, podem ser classificados em duas categorias:

aqueles presentes unicamente nas células tumorais (Tumor Specific Antigens-TSAs)

que podem ser exclusivos de um tipo de tumor ou compartilhados por tumores

semelhantes, e aqueles que podem ser encontrados em células normais, mas também

passam a ser expressos pelas células tumorais, em geral de forma aberrante ou

desregulada (Tumor-Associated Antigens-TAAs) (COUSSENS; WERB, 2002; ABBAS;

LICHTMAN; PILLAI, 2012).

O sistema imune, ao se deparar com esses antígenos pela primeira vez,

responde de forma rápida – mas inespecífica – envolvendo a resposta imune inata, e

paralelamente desenvolve uma resposta mais lenta – porém específica – a este

antígeno específico, deixando uma memória imunológica para combater a substância

tumoral sempre que este antígeno aparecer (HAJJAR; NAING, 2017).

A resposta inata ocorre quando as primeiras células tumorais são detectadas

pelas células NK e macrófagos, ao identificar os antígenos diferentes dos endógenos.

Este encontro leva à destruição de alguma das células alteradas e, em seguida, as

células apresentadoras de antígenos (APCs - macrófagos e células dendríticas)

processam o antígeno, secretam citocinas inflamatórias (FINN, 2012) e o apresentam

para os linfócitos. Esta apresentação corresponde a uma das primeiras etapas do

desenvolvimento da resposta imune adaptativa.

Para entender melhor a resposta adaptativa do sistema imune frente às

neoplasias, é preciso entender o ciclo imune do câncer.

1.7.1 CICLO IMUNE DO CANCÊR

Para a resposta imune adaptativa culminar em uma eliminação efetiva das

células tumorais, uma série de eventos devem ocorrer. Essa sequência de eventos é

comumente ilustrada no chamado ciclo imune do câncer (Figura 2) (CHEN; MELLMAN,

2013).

18

Figura 2 – ciclo imune do câncer

Fonte: KIM; CHEN, 2016.

O ciclo se inicia com a liberação de antígenos provenientes do tumor (etapa 1), que são capturados e processados pelas APCs (KIM; CHEN, 2016).

Nas etapas 2 e 3 acontecem a apresentação de antígenos e ativação dos linfócitos T, respectivamente: As APCs migram do sítio tumoral para os órgãos

linfoides secundáiors e apresentam os antígenos tumorais em sua superfície por meio

de moléculas do MHC (complexo principal de histocompatibilidade). Os linfócitos T, por

sua vez, reconhecem o antígeno por meio de seu TCR (T-cell receptor). Antígenos

apresentados via MHC classe I são reconhecidos por linfócitos T do tipo CD8, enquanto

que Ag apresentados via MHC classe II são reconhecidos por linfócitos T do tipo CD4


Para que os linfócitos T sejam ativados adequadamente, além da apresentação

do antígeno (sinal 1), é necessário que outros dois sinais ocorram. O segundo sinal

corresponde à interação entre receptores co-estimuladores presentes na superfície das

APCs e dos linfócitos (KEIR et al., 2008), como por ex CD80/CD28 e CD40/ligante

CD40 (HAJJAR; NAING, 2017). O terceiro sinal ocorre através da produção de fatores

solúveis, como citocinas inflamatórias, que norteiam a diferenciação dos linfócitos em

seus diferentes subtipos efetores. Assim, os 3 sinais são necessários para a completa

19

ativação do linfócito T. O primeiro sinal na ausência dos demais, é compreendido como

o reconhecimento de um antígeno próprio/célula saudável, e leva a célula T a um

estado inativo (COGDILL; ANDREWS; WARGO, 2017).

A Figura 3 esquematiza como ocorre a apresentação de antígenos entre APC e

célula T e quais estruturas estão envolvidas:

Figura 3 – apresentação de antígenos e ativação de célula T

( Fonte: ARASANZ et al., 2017.

Essa ativação promove expansão clonal, secreção de citocinas e função efetora

(KEIR et al., 2008). Após a ativação, ocorre o tráfego de células T efetoras através do

sistema vascular ou sistema linfático (etapa 4) e subsequente infiltração no leito tumoral (etapa 5). Ao chegar no microambiente tumoral, os linfócitos T reconhecem as células tumorais ligando o receptor de células T (TCR) ao antígeno tumoral

expresso na superfície da célula tumoral (etapa 6), resultando na eliminação da célula tumoral em questão (etapa 7) (CHEN; MELLMAN, 2013).

Com a lise da célula tumoral, novos antígenos são liberados, o que leva

novamente a situação da etapa 1, e a amplitude da resposta imune é aumentada. O

ciclo ilustra as etapas necessárias para que o sistema imune seja ativado e elimine de

forma eficiente as células tumorais. No entanto, diversos fatores solúveis e proteínas de

20

membrana podem atuar nas diferentes etapas do ciclo, regulando de forma negativa a

resposta imunológica, podendo interromper o desenvolvimento ou limitar a imunidade.

1.7.2 REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE: CHECKPOINTS IMUNOLÓGICOS

A resposta imune é regulada por um balanço entre receptores co-estimulatórios e

receptores co-inibitórios, que devido à sua função de ajuste fino da resposta, são

denominados checkpoints imunológicos (PARDOLL, 2012). Estes receptores podem ser

observados na figura 04.

Figura 4 – fatores co-estimulatórios e inibitórios que regulam as respostas da célula T

Fonte: PARDOLL, 2012.

21

Os checkpoints imunológicos atuam para evitar uma ativação exacerbada ou

perpetuação de uma resposta imune (HAJJAR; NAING, 2017). Assim, sob condições

fisiológicas normais, são essenciais para prevenção da autoimunidade e proteção dos

tecidos normais enquanto ocorre uma reação imune a um patógeno (PARDOLL, 2012).

Estes checkpoints imunológicos podem ser desregulados por tumores, a partir do

momento em que as células cancerígenas expressam proteínas que inibem a resposta

imune como um mecanismo de resistência imunológica. Na literatura, as proteínas

inibitórias que às vezes são expressas pelos tumores mais estudadas são a CTLA-4 e a

PD-L1, e atualmente já existem terapias que tem como mecanismo de ação o bloqueio

destas. É importante destacar que existem outros múltiplos checkpoints imunológicos

(como é exibido na Figura 4) (PARDOLL, 2012).

1.7.3 VIA PD-1/PD-L1

A molécula PD-1 (proteína de morte celular programada 1) é um receptor

expresso na membrana de células T e B, NK e MDSCs (Células supressoras de origem

mielóide) depois que essas células são ativadas (HAJJAR; NAING, 2017). Quando a

interação entre PD-1 e seus ligantes ocorre, há uma inibição nas vias de sinalização

envolvidas na proliferação, sobrevivência e desenvolvimento de funções efetoras das

células T, além da diferenciação dos linfócitos T CD4 em células T reguladoras (Treg).

Em condições fisiológicas, a inibição dessa cascata nos linfócitos T, promove controle

de dano tecidual e manutenção da auto-tolerância (FREEMAN et al., 2000).

Duas proteínas de membrana atuam como ligantes de PD-1. São elas, PD-L1

(Ligante-1 de morte programada) e PD-L2 (Ligante-2 de morte programada).

(POSTOW; CALLAHAN; WOLCHOK, 2015). PD-L1 é amplamente expressa em vários

tecidos, incluindo endotélio, epitélio e em células de origem hematopoética, como

células dendríticas, mastócitos, macrófagos e linfócitos T e B (MUENST et al., 2015).

Em adição ao PD-1, PD-L1 também pode se ligar a outro receptor, o B7.1, expresso

majoritariamente em células dendríticas e APCs ativadas. Por outro lado, PDL-2 tem

sua expressão mais restrita a alguns poucos tipos celulares e tecidos específicos, como

cólon e pulmão. No entanto, ambos os ligantes, PD-L1 e PD-L2, podem ser modulados

22

de forma positiva onde há sinais inflamatórios (principalmente pela presença de IFN-y)


No contexto tumoral, PD-L1 é expressa como mecanismo de evasão de diversos

tipos de câncer, incluindo tumores do tipo CPNPC (ZOU; CHEN, 2008).

Assim, o PD-L1 expresso no microambiente tumoral – seja em um contexto de

ativação crônica dos linfócitos T (mediado por IFN-y), seja por mecanismo de evasão –

pode interagir com o PD-1, expresso em grande parte dos linfócitos infiltrantes de tumor

(TILs). Essa interação leva a exaustão ou anergia desses linfócitos efetores,

interrompendo a resposta imune e culminando na propagação do tumor (PARDOLL,

2012). Como estratégia para reverter esta situação, foram desenvolvidos anticorpos

que bloqueiam as proteínas envolvidas neste processo, sendo tanto bloqueadores de

PD-1 quanto de PD-L1.

1.7.4 TERAPIAS ANTI-PD-L1

PD-L1 é uma proteína com papel de checkpoint imune, expressa em células

saudáveis e também em algumas células tumorais. Ela tem a capacidade de suprimir a

imunidade antitumoral ao se ligar aos receptores PD-1 e B7-1 (também conhecido como

CD80) (MUENST et al., 2015).

Considerando a estratégia terapêutica de bloquear estas proteínas envolvidas na

supressão da imunidade antitumoral, foram desenvolvidos fármacos que interferem na

sinalização entre PD-1 e PD-L1. Estes fármacos consistem em anticorpos monoclonais

humanizados que possuem como alvo o receptor PD-1 (fármacos anti-PD-1) ou o

ligante PD-L1 (fármacos anti-PD-L1) (MUENST et al., 2015). Atualmente, existem 2

terapias anti-PD-L1 desenvolvidas para o tratamento de CPNPC localmente avançado e

metastático: atezolizumabe e durvalumabe.

23

2 OBJETIVO

O presente trabalho será uma revisão bibliográfica sobre as opções atuais de

tratamento de Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) localmente

avançado e metastático com quimioterapias clássicas versus novas tecnologias, mais

especificamente os imunoterápicos inibidores de PD-L1. Ele tem como finalidade

elucidar as diferenças de eficácia e segurança das imunoterapias quando comparadas

às quimioterapias que até então eram o padrão ouro de tratamento.

24

3 MATERIAL E MÉTODOS 3.1 Estratégias de pesquisa

A revisão bibliográfica será realizada com base em artigos científicos publicados

nos últimos 15 anos (2004-2018) acerca do tema proposto. A busca será realizada

dentro das bases científicas de dados (que estão disponíveis para uso de estudantes e

docentes da Universidade de São Paulo) como PubMed, Web of Science e SciELO,

utilizando-se os termos: “non-small cell lung cancer” "anti-PD-L1", "Immunotherapy",

"Immunotherapy in NSCLC", "atezolizumab", "durvalumab", "avelumab".

Aditivamente, também se utilizou livros de imunologia e imunoterapia, além de

diretrizes globais de tratamento de CPNPC e sites institucionais nacionais e

internacionais de referência que foram ao encontro do tema proposto.

Por fim, para o levantamento de dados de estudos clínicos contidos na seção de

Resultados foi utilizado o sistema que constitui as principais bases de livre acesso e

registro voluntário de ensaios clínicos, o portal Clinicaltrials.gov, criado em 2007 pelo

FDA. Inicialmente, foram pesquisados os estudos de fase 3 finalizados ou em

andamento para o tratamento de CPNPC estágios IIIB e IV, bem como os estudos

relacionados aos fármacos anti-PD-L1 atezolizumabe e durvalumabe. Os ensaios

clínicos encontrados na fase inicial foram pesquisados nas bases científicas de dados

mencionadas anteriormente e avaliou-se os desenhos dos estudos, a fim de identificar

se havia uma comparação direta entre quimioterapia e imunoterapia. O ensaio que

continha este tipo de comparação foi incluído no presente trabalho para análise de

resultados e discussão.

A metodologia utilizada nas pesquisas tem como objetivo encontrar dados de

diversas fontes, as quais são confiáveis, para que o tema proposto possa ser abordado

de forma referenciável e robusta.

3.2 Critérios de inclusão

Foram utilizados artigos e publicações nacionais e internacionais pertinentes à

temática abordada (tratamento de CPNPC, com enfoque em tratamentos com anti-PD-

25

L1 vs quimioterapias), desde que considerados necessários para o embasamento do

tema, sendo priorizados aqueles relativos ao período de 2004 a 2018. Alguns artigos

com data de publicação prévia a 2004 foram inclusos para temas mais teóricos ou que

elucidavam aspectos de patologia e tratamentos mais antigos. Para os estudos clínicos

utilizados, foram incluídos todos aqueles que preenchiam os pré-requisitos descritos na

seção 3.1.

3.3 Critérios de exclusão

Foram excluídos do presente trabalho artigos anteriores a 1980, trabalhos

considerados superficiais, redundantes ou pouco claros, aqueles de cunho comercial ou

que visavam publicidade de medicamentos e os ensaios clínicos que não atendiam os

critérios requeridos descritos na seção 3.1.

26

4 RESULTADOS

Conforme descrito no item 3.1, os estudos considerados nesta seção foram

estudos de fase 3 que utilizaram a comparação entre fármacos anti-PD-L1 e

quimioterapias para o tratamento de CPNPC estágios IIIB e/ou IV. O ensaio que

preenchia estes pré-requisitos foi o estudo de atezolizumabe intitulado OAK.

O estudo de atezolizumabe intitulado IMPOWER150 não foi considerado no

presente trabalho por não apresentar em seu desenho a comparação de somente

quimioterapias com imunoterapias. Ele é composto por 3 braços, e em todos eles a

quimioterapia estava acompanhada de algum outro tipo de fármaco, impossibilitando a

análise da terapia isolada frente à imunoterapia.

Os estudos de durvalumabe encontrados não continham uma comparação do

fármaco com um braço de quimioterapia, portanto apenas o estudo de atezolizumabe

foi incluído nesta seção.

4.1 ESTUDO OAK

O estudo OAK compara os tratamentos de atezolizumabe versus docetaxel em

pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático previamente tratados.

Trata-se de um estudo aberto, multicêntrico, randomizado de fase 3 (RITTMEYER et al.,

2017). Os dados analisados neste trabalho dizem respeito a publicação pivotal do

estudo OAK, no qual foram apresentados resultados dos primeiros 850 pacientes

randomizados no estudo. Estes tinham CPNPC escamoso ou não escamoso, idade de

18 anos ou mais, doença mensurável (medida pelo RECIST 1.1, que consiste em

critérios reconhecidos mundialmente para mensuração de tumores sólidos (MAROTTI,

2009), e pontuação do performance status ECOG 0 ou 1 (critério que mensura o quanto

uma doença impacta na qualidade de vida do paciente, sendo as mensurações feitas

de forma crescente, ou seja, quanto maior a pontuação, maior é o estado debilitado do

paciente) (ECOG-ACRIN CANCER RESEARCH GROUP, 2018).

27

Esses pacientes deveriam ter tido 1 ou 2 tratamentos prévios com quimioterapia

a base de platina para CPNPC estágio IIIB ou IV. Os pacientes com mutações EGFR ou

fusões no gene ALK precisavam ter tido tratamentos prévios com inibidores de quinase

e aqueles pacientes com metástases no SNC supratentoriais assintomáticas tratadas

foram elegíveis (RITTMEYER et al., 2017). Os principais critérios de exclusão foram metástases do sistema nervoso central

ativas ou não tratadas, histórico de pneumonite, doenças autoimunes ou doenças virais

crônicas, além de pacientes que já foram tratados com docetaxel, agonistas de CD137,

fármacos anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (RITTMEYER et al., 2017). Em relação aos braços do estudo, 425 pacientes receberam atezolizumabe

intravenoso (dose fixa de 1200mg) e 425 receberam docetaxel (75mg/m2), ambos os

grupos a cada 3 semanas (no primeiro dia de cada ciclo de 3 semanas). O tratamento

com atezolizumabe foi continuado até toxicidade inaceitável ou até perda de benefício

clínico (mesmo após progressão de doença o tratamento foi mantido até não haver

mais benefícios clínicos) e o tratamento com docetaxel foi mantido até progressão da

doença ou toxicidade inaceitável. Não houve crossover de pacientes entre os braços do

estudo (RITTMEYER et al., 2017). Em relação à duração de tratamento, 21% dos pacientes em uso de

atezolizumabe e 2% dos pacientes em uso de docetaxel tiveram uma duração superior

a 12 meses. A mediana de duração de tratamento foi de 3,4 meses para atezolizumabe

e 2,1 meses para docetaxel. 40% dos pacientes em uso de atezolizumabe foram

tratados além da progressão da doença, com uma mediana de duração de tratamento

de 3 ciclos (RITTMEYER et al., 2017).

As características basais dos pacientes foram semelhantes em ambos os braços,

conforme mostrado na tabela 3.

Tabela 3 – características basais da população ITT do estudo OAK

Subgrupo Atezolizuambe (n = 425) Docetaxel (n = 425) Total (n = 850) Mediana de idade 63,0 64,0 64,0

Idade ≥ 65 anos 190 (45%) 207 (49%) 397 (47%)

Homem 261 (61%) 259 (61%) 520 (61%)

28

Subgrupo Atezolizuambe (n = 425) Docetaxel (n = 425) Total (n = 850) Mulher 164 (39%) 166 (39%) 330 (39%)

Etnia branca 302 (71%) 296 (70%) 598(70%)

Etnia asiática 85 (20%) 95 (22%) 280 (21%)

Etnia negra 5 (1%) 11 (3%) 16 (2%)

Outra etnia 13 (3%) 9 (2%) 22 (3%)

Etnia

desconhecida

20 (5%) 14 (3%) 34 (4%)

performance

status ECOG 0

155 (36%) 160 (38%) 315 (37%)

performance

status ECOG 1

270 (64%) 265 (62%) 535 (63%)

Não fumante 84 (20%) 72 (17%) 156 (18%)

Fumante 59 (14%) 67 (16%) 126 (15%)

Ex-fumante 282 (66%) 286 (67%) 568 (67%)

Mutação EGFR

positiva

42 (10%) 43 (10%) 85 (10%)

Mutação EGFR

negativa

318 (75%) 310 (73%) 628 (74%)

Mutação EGFR

desconhecida

65 (15%) 72 (17%) 137 (16%)

Translocação ALK

positiva

2 (<1%) 0 2 (<1%)

Translocação ALK

negative

223 (52%) 201 (47%) 424 (50%)

Translocação ALK

dseconhecida

200 (47%) 224 (53%) 424 (50%)

Mutação KRAS

positiva

26 (6%) 33 (8%) 59 (7%)

29

Subgrupo Atezolizuambe (n = 425) Docetaxel (n = 425) Total (n = 850) Mutação KRAS

negativa

99 (23%) 104 (24%) 203 (24%)

Mutação KRAS

desconhecida

300 (71%) 288 (68%) 588 (69%)

Histologia não

escamosa

313 (74%) 315 (74%) 628 (74%)

Histologia

escamosa

112 (26%) 110 (26%) 222 (26%)

TC3 ou IC3 72 (17%) 65 (15%) 137 (16%)

TC2/3 ou IC2/3 129 (30%) 136 (32%) 265 (31%)

TC1/2/3 ou IC1/2/3 241 (57%) 222 (52%) 463 (54%)

TC0 e IC0 180 (42%) 199 (47%) 379 (45%)

1 terapia prévia 320 (75%) 320 (75%) 640 (75%)

2 terapias prévias 105 (25%) 105 (25%) 210 (25%)

Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.

Neste estudo, os pacientes foram estratificados por expressão de PD-L1, número

de quimioterapias prévias e histologia. A expressão PD-L1 foi avaliada centralmente e

prospectivamente em amostras de tumores arquivados ou frescos, utilizando o ensaio

imunohistoquímico VENTANA SP142 PD-L1 (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson,

AZ, EUA (RITTMEYER et al., 2017). A avaliação da expressão de PD-L1 foi feita em células tumorais e células

imunes infiltrantes de tumor. A contabilização de células tumorais expressoras de PD-

L1 foi feita considerando a porcentagem total de células tumorais e linfócitos infiltrantes

de tumor (TILs) que expressam PD-L1 em uma porcentagem de área tumoral.

As células tumorais foram divididas nas seguintes faixas de expressão: ≥ 50% de expressão (pacientes com score TC3), ≥5% e <50% (pacientes com score TC2), ≥1% e <5% (pacientes com score TC1) e por fim <1% (pacientes com score TC0)

(FEHRENBACHER et al., 2016).

30

Já para os TILs, as faixas foram as seguintes: ≥ 10% de expressão (pacientes

com score IC3), ≥5% e <10% (pacientes com score IC2), ≥1% e <5% (pacientes com

score IC1) e por fim <1% (pacientes com score IC0) (FEHRENBACHER et al., 2016).

A proporção dos pacientes com cada uma das faixas de expressão pode ser

encontrada na tabela 4.

Tabela 4 – expressão de PD-L1 dos pacientes submetidos ao estudo OAK

Fonte: adaptado de FEHRENBACHER et al., 2016.

Para a análise dos resultados, foi considerada performance da população total

sem estratificação de PD-L1 (chamada de intention to treat – ITT) e também a

performance dos subgrupos contidos na tabela 5.

Score de célula tumoral expressora de PD-L1

Score de célula imune infiltrante de tumor

expressora de PD-L1

Prevalência total

Score Porcentagem de expressão de

PD-L1

Score Porcentagem de expressão de PD-

L1

Subgrupo Proporção

TC3 ≥ 50% IC3 ≥ 10% TC3 ou IC3 16%

TC2 ≥5% e <50% IC2 ≥5% e <10% TC2/3 ou

IC2/3

37%

TC1 ≥1% e <5% IC1 ≥1% e <5% TC1/2/3 ou

IC1/2/3

68%

TC0 <1% IC0 <1% TC0 e IC0 32%

31

Tabela 5 – faixas de expressão de PD-L1 utilizadas na análise dos resultados

Subgrupo % de expressão de PD-L1 TC1/2/3 ou IC1/2/3 1% ou mais (PD-L1 positivo) em células tumorais ou TILs

TC2/3 ou IC2/3 5% ou mais (PD-L1 positivo) em células tumorais ou TILs

TC3 50% ou mais em células tumorais

IC3 10% ou mais em TILs

TC0 Menos de 1% em células tumorais (PD-L1 negativo)

IC0 Menos de 1% em células TILs (PD-L1 negativo)


4.2. EFICÁCIA DAS IMUNOTERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC LOCALMENTE AVANÇADO OU METASTÁTICO

Para mensurar a eficácia de tratamentos oncológicos, são usados os seguintes

parâmetros:

· Sobrevida global (SG): tempo entre o diagnóstico ou início de tratamento de um

paciente submetido ao estudo clínico até seu falecimento. Nesses estudos, é

mensurada a mediana de SG, que é o tempo, em meses, que 50% dos pacientes estão

vivos (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018).

· Sobrevida livre de progressão (SLP): tempo que o paciente submetido ao estudo

clínico vive com a doença sem progressão (doença estável). Este parâmetro é

comumente usado em estudos clínicos oncológicos com a finalidade de indicar se o

tratamento é eficaz (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018). Nesses estudos, é

mensurada a mediana de SLP, que é o tempo, em meses, que 50% dos pacientes

estão sem progressão de doença.

· Taxa de resposta objetiva (TRO): é a porcentagem dos pacientes submetidos ao

estudo clínico que tiveram diminuição ou desaparecimento do tumor após o tratamento

(NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018).

32

Como forma de representar os valores de sobrevida dos braços do estudo, se

utiliza a curva de Kaplan Meier. Este gráfico tem como eixo X os intervalos de tempo

(normalmente mensurados em meses) e como eixo Y, a porcentagem de sobrevivência

(que pode ser global ou livre de progressão) que exprime a porcentagem de pacientes

vivos ou sem progressão de doença. Assim, na figura 5 pode-se observar que no tempo

1, 50% dos pacientes do grupo 2 estavam vivos ou sem progressão de doença (RICH

et al., 2010).

Figura 5 – exemplo de curva Kaplan Meier

Fonte: RICH et al., 2010.

4.2.1 ESTUDO OAK

4.2.1.1 SOBREVIDA GLOBAL (SG)

A SG dos pacientes em uso de atezolizumabe foi superior na população ITT,

apresentando uma mediana de 13,8 meses [95% IC 11,8–15,7]) versus 9,6 meses de

docetaxel [8,6–11,2]; HR 0·73 [95% IC 0,62–0,87], p=0·0003. A curva de Kaplan-Meier

pode ser observada na figura 6 (RITTMEYER et al., 2017).

33

Figura 6 – curva de Kaplan-Meier de SG na população ITT

Fonte: RITTMEYER et al., 2017.

Além do benefício maior de SG na população ITT, também houve superioridade

de atezolizumabe quando foram analisados os subgrupos descritos na tabela 5. A

tabela 6 resume os valores de SG encontrados nas populações estratificadas de acordo

com expressão de PD-L1 (RITTMEYER et al., 2017).

Tabela 6 – valores de SG encontrados nas subpopulações de acordo com expressão

de PD-L1

Subgrupo SG no braço de atezolizumbe (meses)

SG no braço de docetaxel (meses)

TC1/2/3 ou IC1/2/3 15,7 meses

(95% IC 12,6–18,0)

10,3 meses

(95% IC 8,8–12,0)

TC2/3 ou IC2/3 16,3 meses

(95% IC 13,3–20,1)

10,8 meses

(95% IC 8,8–12,7)

TC3 ou IC3 20,5 meses

(95% IC 17,5–Não

estimado)

8,9 meses

(95% IC 5,6–11,6)

TC0 e IC0 12,6 meses

(95% IC 9,6–15,2)

8,9 meses

(95% IC 7,7–11,5)


34

Para analisar a contribuição independente da expressão de PD-L1 nas células

tumorais ou nos TILs, foram analisados os subgrupos sem overlap (ou seja, com

expressão somente em um dos tipos de células) e os valores das medianas de SG

podem ser vistos na tabela 7 (RITTMEYER et al., 2017).

Tabela 7 – medianas de SG nas células com expressão de PD-L1 somente em células

tumorais ou somente em TILs

Subgrupo SG no braço de atezolizumbe (meses)

SG no braço de docetaxel (meses)

TC1/2/3 e IC0 13,2 meses

(95% IC 7,8–20,5)

12,0 meses

(95% IC 3,7–14,7)

TC0 e IC1/2/3 14,3 meses

(95% IC 10,6–18,4)

9,8 meses

(95% IC 7,3–13,7)


Finalmente, a SG no braço de atezolizumabe também teve performance superior

nos subgrupos das características basais dos pacientes, exceto naqueles com mutação

positiva em EGFR, como pode-se observar na tabela 8 (RITTMEYER et al., 2017).

Tabela 8 – SG em subgrupos das características basais dos pacientes

Subgrupo n (%) Mediana SG atezolizumabe

(meses)

Mediana SG docetaxel (meses)

Mulheres 39 16,2 11,2

Homens 61 12,6 9,2

< 65 anos 53 13,2 10,5

≥ 65 anos 47 14,1 9,2

performance status

ECOG 0

37 17,6 15,2

35

Subgrupo n (%) Mediana SG atezolizumabe

(meses)

Mediana SG docetaxel (meses)

performance status

ECOG 1

63 10,6 7,6

Tratamento prévio

com uma

quimioterapia

75 12,8 9,1

Tratamento prévio

com duas

quimioterapias

25 15,2 12,0

Não escamoso 74 15,6 11,2

Escamoso 26 8,9 7,7

Não fumante 18 16,3 12,6

Fumante (atual ou

ex-fumante)

82 13,2 9,3

Com metástase no

SNC

10 20,1 11,9

Sem metástase no

SNC

90 13,0 9,4

Com mutação KRAS 7 17,2 10,5

Sem mutação KRAS 24 13,8 11,3

Com mutação EGFR 10 10,5 16,2

Sem mutação EGFR 74 15,3 9,5

População ITT 100 13,8 9,6


36

4.2.1.2 SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (SLP)

A SLP foi similar entre os 2 grupos na população ITT: 2,8 meses com

atezolizumabe vs 4,0 meses com docetaxel (HR 0,95, 95% IC 0,82–1,10). A figura 7

mostra a curva de Kaplan-Meier para esta população (RITTMEYER et al., 2017).

Figura 7 – curva Kaplan-Meier de SLP na população ITT


A SLP foi similar nos subgrupos com as diferentes faixas de expressão de PD-

L1, exceto no grupo TC3 ou IC3, que mostrou um benefício superior no braço de

atezolizumabe. Esses valores podem ser encontrados na tabela 9 (RITTMEYER et al.,

2017).

37

Tabela 9 – valores de SLP encontrados nas subpopulações de acordo com expressão

de PD-L1

Subgrupo SLP no braço de atezolizumbe (meses)

SLP no braço de docetaxel (meses)

TC1/2/3 ou IC1/2/3 2,8 meses

(95% IC 2,6–4,0)

4,1 meses

(95% IC 2,9–4,3)

TC2/3 ou IC2/3 4,1 meses

(95% IC 2,8–5,3)

3,6 meses

(95% IC 2,8–4,2)

TC3 ou IC3 4,2 meses

(95% IC 2,9–7,0)

3,3 meses

(95% IC 2,7–4,2)

TC0 e IC0 2,6 meses

(95% IC 1,7–2,9)

4,0 meses

(95% IC 3,1–4,2)


4.2.1.3 TAXA DE RESPOSTA OBJETIVA (TRO)

A proporção de pacientes com TRO na população ITT foi similar entre os 2

braços do estudo. Entretanto, a mediana de duração de resposta na população ITT foi

notavelmente maior no grupo com atezolizumabe, atingindo 16,3 meses (95% IC 10,0–

não estimado) vs 6,2 meses no braço de docetaxel (4,9–7,6) (RITTMEYER et al., 2017).

No momento da análise dos dados, as respostas estavam acontecendo em 52%

dos pacientes no braço de atezolizumabe vs 18% no braço de docetaxel (RITTMEYER

et al., 2017).

A proporção de pacientes com TRO foi superior no braço de atezolizumabe

quando se analisou o subgrupo TC3 ou IC3, obtendo-se 41% de TRO com

atezolizumabe vs 11% com docetaxel. Duração de resposta superior com

atezolizumabe quando comparada a docetaxel foi similar em todos os subgrupos de

expressão de PD-L1 (RITTMEYER et al., 2017).

Os dados de TRO mencionados nesta seção podem ser observados na tabela

10.

38

Tabela 10 – dados de resposta no braço de atezolizumabe vs braço de docetaxel

Tipo de resposta Atezolizumbe docetaxel Resposta objetiva (população ITT) 14% 13%

Resposta completa (população ITT) 1% <1%

Resposta parcial (população ITT) 12% 13%

Doença estável (população ITT) 35% 42%

Doença progressiva (população ITT) 44% 28%

Resposta indisponível (população

ITT)

7% 17%

Duração de resposta (população ITT) 16,3 meses 6,2 meses

Resposta objetiva (população

TC1/2/3 ou IC1/2/3)

18% 16%

Resposta completa (população

TC1/2/3 ou IC1/2/3)

2% <1%

Resposta parcial (população TC1/2/3

ou IC1/2/3)

16% 16%

Doença estável (população TC1/2/3

ou IC1/2/3)

33% 38%

Doença progressiva (população

TC1/2/3 ou IC1/2/3)

42% 27%

Resposta indisponível (população

TC1/2/3 ou IC1/2/3)

7% 19%

Duração de resposta (população

TC1/2/3 ou IC1/2/3)

16,0 meses 6,2 meses


39

4.3 SEGURANÇA DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC LOCALMENTE AVANÇADO E METASTÁTICO

Para a avaliação dos eventos adversos, o National Cancer Institute (NCI) criou

um guia descritivo (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) que

divide os EAs de diversas patologias de acordo com 5 graus de severidade (NATIONAL

CANCER INSTITUTE-CTEP, 2017).

· Grau 1: leve, com sintomas leves ou casos assintomáticos; apenas observações

clínicas ou diagnósticas; intervenção não indicada

· Grau 2: moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; limita atividades

diárias instrumentais (como preparar refeições, usar o telefone, entre outros)

· Grau 3: grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida no momento

imediato; hospitalização ou prolongamento da hospitalização indicada; limita atividades

de autocuidado (como tomar banho e usar o banheiro, se alimentar ou se trocar, entre

outros)

· Grau 4: consequências que ameaçam a vida; intervenção urgente indicada

· Grau 5: morte relacionada com o EA

O estudo clínico usado neste trabalho utiliza o CTCAE para avaliação dos

eventos adversos.

4.3.1 ESTUDO OAK

Foram reportados eventos adversos de grau 3 ou 4 em 37% dos pacientes

tratados com atezolizumab e 54% dos tratados com docetaxel. Houve menos EAs

relacionados ao tratamento com atezolizumabe do que com o docetaxel, incluindo os

EAs de grau 3 ou 4 (15% no braço de atezolizumabe vs 43% no braço de docetaxel). A

figura 8 mostra o número e porcentagem de pacientes acometidos com EAs nos braços

do estudo, dividindo pelos graus do CTCAE (RITTMEYER et al., 2017).

40

Figura 8 – número de pacientes e porcentagem de pacientes acometidos com EAs

relacionados ao tratamento


Nos pacientes do braço de atezolizumabe, a fadiga (14% dos pacientes),

náuseas (9%), diminuição do apetite (9%) e astenia (8%) foram os EAs mais frequentes

relacionados a atezolizumabe (RITTMEYER et al., 2017).

A Figura 9 mostra todos os eventos adversos com uma diferença de incidência

entre grupos de 5% ou mais. Destes, o prurido foi mais frequente com atezolizumabe do

que com docetaxel. A dor osteomuscular foi mais comum com atezolizumabe, mas as

taxas de mialgia foram mais elevadas com docetaxel (RITTMEYER et al., 2017).

41

Figura 9 – todos os eventos adversos dos braços do estudo com uma diferença de

incidência entre grupos de 5% ou mais


No braço de atezolizumabe, os EAs imunorrelacionados reportados incluíram

pneumonite (1% em pacientes com qualquer grau e <1% de pacientes com grau 3),

hepatite (< 1% em pacientes com grau 4) e colite (< 1% em pacientes com grau 2)

(RITTMEYER et al., 2017).

Os EAs que levaram à descontinuação do tratamento ocorreram em 8% dos

pacientes em tratamento com atezolizumabe e em 19% com docetaxel. Não ocorreram

óbitos relacionados ao uso de atezolizumabe e houve 1 relacionado com docetaxel

(infeção do trato respiratório). A tabela 10 resume os EAs ocorridos no estudo

(RITTMEYER et al., 2017).

Tabela 10 – resumo dos EAs ocorridos nos braços de atezolizumabe e docetaxel

Tipo de EA Atezolizumabe (n = 609) Docetaxel (n = 578) Todos os EAs 94% 96%

EAs relacionados ao tratamento 64% 86%

EAs graus 3 ou 4 37% 54%

42

Tipo de EA Atezolizumabe (n = 609) Docetaxel (n = 578)

EAs graus 3 ou 4 relacionados

ao tratamento

15%

43%

Todas as mortes 2% 2%

Mortes relacionadas ao

tratamento

0% < 1%

EAs sérios 32% 31%

EAs que levaram a

descontinuação do tratamento

8% 19%

EAs que levaram a

modificação, atraso ou

interrupção de dose

25% 36%


4.4 INFORMAÇÕES FARMACOECONÔMICAS DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC

Toda mercadoria comercializada dentro do país tem acrescentado em seu valor

o ICMS, que é o Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e

sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de

Comunicação. O imposto é de competência estadual, ou seja, para cada estado do país

há uma tarifa (MINISTÉRIO DA FAZENDA, 2019).

O presente trabalho irá considerar a tarifa referente ao estado de São Paulo

(18%) na consideração do preço do tratamento.

4.4.1 ESTUDO OAK

O estudo utilizou para atezolizumabe a dose fixa de 1200mg e para docetaxel, a

dose de 75mg/m2, ambos a cada 3 semanas.

43

De acordo com a bula temos as seguintes informações:

· Uma caixa de atezolizumabe contém 1 frasco-ampola de dose única de 1200mg

(ANVISA, 2019)

· Uma caixa de docetaxel contém 1 frasco-ampola de 2,0 mL acompanhado de ampola

diluente com 6 mL (ANVISA, 2019) . De acordo com a tabela de preços da Câmara de Regulação do Mercado de

Medicamentos (CMED), temos:

· Preço de 1 caixa de atezolizumabe (ICMS 18%): R$ 24.368,13 (ANVISA, 2019)

· Preço de 1 caixa de docetaxel (ICMS 18%): R$ 2.926,17 (ANVISA, 2019)

Considerando o custo do ciclo do tratamento (3 semanas), temos:

· Atezolizumabe: R$ 24.368,13

· Docetaxel*: R$ 5.852,34

*Valor foi calculado considerando um paciente com peso de 80kg e altura de 1,80m,

sendo que cada paciente de 80kg e 1,80m utiliza 2 ampolas de docetaxel por ciclo.

Considerando o custo de tratamento mensal, temos:

· Atezolizumabe: R$ 32.490,84

· Docetaxel: R$ 7.803,12

Considerando a mediana de duração de tratamento para ambos os medicamentos,

temos os seguintes custos:

· Mediana de duração de tratamento de atezolizumabe (3,4 meses): R$ 110.468,86

(RITTMEYER et al., 2017)

· Mediana de duração de tratamento de docetaxel (2,1 meses): R$ 16.386,55

(RITTMEYER et al., 2017)

44

5. DISCUSSÃO

A imunoterapia difere dos tratamentos convencionais de quimioterapia

essencialmente em seu mecanismo de ação, sendo que a primeira tem como alvo as

células do sistema imune e tem como objetivo modular a resposta dos linfócitos frente

às neoplasias. Já a segunda tem como alvo as células tumorais e como objetivo a

eliminação destas por meio de efeitos citotóxicos. Essa diferença de mecanismo reflete

tanto no perfil de eficácia quanto de segurança dos tratamentos.

5.1. EFICÁCIA E PERFIL DE PACIENTE

Em relação à eficácia, o parâmetro de SG (que foi o endpoint primário do estudo

OAK) apresentou superioridade de atezolizumabe vs docetaxel em todos os perfis de

paciente, exceto nos pacientes com mutação em EGFR, tendo uma performance mais

notável nos pacientes com alta expressão de PD-L1.

Para os parâmetros de SLP e TRO, a população ITT performou de forma similar

entre os 2 braços do estudo, e houve superioridade dos parâmetros nos subgrupos com

alta expressão de PD-L1.

Para entender melhor o fato da superioridade de eficácia em pacientes com alta

expressão de PD-L1, é preciso entender em que células essa proteína é expressa e

quais são seus efeitos: PD-L1 é comumente expresso na membrana de células que

residem em um ambiente inflamado (com alta produção de citosinas e IFN-y, como é o

caso do microambiente tumoral) (PARDOLL, 2012). No caso da interação do PD-L1

expresso na célula tumoral com o PD-1 do linfócito T, ocorre uma anergia da célula

imune, limitando ou bloqueando a resposta efetora frente à neoplasia (BUTTE et al.,

2007).

No caso da interação do PD-L1 expresso no linfócito T com as proteínas B7 das

células dendríticas, ocorre uma remoção do sinal de ativação do linfócito T, gerando

uma anergia da célula imune, limitando ou bloqueando a resposta efetora frente à

neoplasia (BUTTE et al., 2007).

45

Dessa forma, é possível entender a origem da estratégia terapêutica de bloquear

a proteína PD-L1 e também entender o motivo dos pacientes com alta expressão de

PD-L1 em células tumorais e/ou TILs performarem melhor com este tipo de terapia.

A tabela 7 evidencia o fato de que tanto a expressão de PD-L1 nas células

tumorais quanto nos TILs influencia na resposta.

Esses dados de respostas superiores em paciente com alta expressão de PD-L1

também destacam o fato de que essa nova tecnologia terapêutica pode ser

consideravelmente benéfica, porém não em todos os perfis de paciente. Os pacientes

com um perfil tumoral inflamado (ou seja, com presença de TILs em grandes

quantidades, alta densidade de linfócitos TCD8+ produtores de IFN-y, expressão de

PD-L1 em TILs) tendem a responder à terapia anti-PD-L1 de forma consideravelmente

superior que respondem a quimioterapias (BUTTE et al., 2007).

Já os pacientes que possuem um perfil tumoral não inflamado (ou seja, baixa

densidade de TILs no microambiente tumoral, raramente expressam PD-L1 nas células

tumorais e linfócitos e possuem normalmente baixa expressão de antígenos) tendem a

não ter grandes diferenças de resposta entre tratamentos anti-PD-L1 e quimioterápicos,

em alguns casos respondendo com imunoterapia de forma inferior a quimioterapia

(HEGDE; KARANIKAS; EVERS, 2016).

Dessa forma, a expressão de PD-L1 é considerada um fator preditivo de

resposta, e testar os pacientes para entender o nível de expressão desta proteína é

clinicamente recomendado, a fim de entender qual seria o melhor tipo de terapia para

os pacientes.

Porém, embora PD-L1 seja utilizado atualmente para prever se um paciente irá

responder ao tratamento de forma superior à quimioterapia, o fato de alguns indivíduos

sem expressão de PD-L1 (aqueles com <1% de expressão) responderem ao tratamento

e alguns outros fatos levam ao questionamento se esta proteína é de fato um

biomarcador ideal.

No caso de pacientes de CPNPC com mutação no gene EGFR ou fusão no gene

ALK, o papel do biomarcador é fundamental para determinação do tratamento e em

todas as situações, quando o paciente é mutado, o tratamento de primeira linha é

expressivamente superior com a terapia alvo. Os manuais de diretrizes para o

46

tratamento de câncer (tanto nacionais quanto internacionais) preconizam a avaliação

desses biomarcadores como imprescindível para determinar o tratamento do paciente,

já que os benefícios com as terapias alvo são notavelmente maiores (BUZAID; MALUF;

ROCHA, 2013; ETTINGER et al., 2018).

Já no caso do PD-L1, a predição de resposta não é tão definida, e além disso,

cada um dos estudos dos fármacos anti-PD-1 e anti-PD-L1 utiliza diferentes faixas de

expressão de PD-L1 para correlacionar com repostas: nivolumabe (anti-PD-1)

apresenta respostas diferentes nas expressões de 1%, 5% e 10% da proteína

(BORGHAEI et al., 2015) e pembrolizumabe, outro anti-PD-1 tem respostas

significativas quando o paciente tem >50% de expressão (GARON et al., 2015), o que

demonstra que a avaliação da resposta não é padronizada entre os fármacos da

mesma classe.

Por fim, para cada um dos fármacos anti-PD-1 e anti-PD-L1, é necessário fazer

um teste de expressão de PD-L1 específico (para atezolizumabe, é o ventana SP142,

para nivolumabe é o teste da Dako North America que utiliza do anticorpo 28-8 e para

pembrolizumabe, o teste da Dako North America que utiliza do anticorpo 22C3), ao

contrário dos testes feitos para identificar biomarcadores como EFGR e ALK, em que os

testes são intercambiáveis (BORGHAEI et al., 2015; GARON et al., 2015; RITTMEYER

et al., 2017). Assim, a expressão de PD-L1 é um fator importante para entender a

resposta ao tratamento, mas há ainda muito a ser elucidado a fim desta proteína ser

considerada um biomarcador ideal.

5.2. SEGURANÇA

De forma geral, a terapia com atezolizumabe foi bem tolerada, apresentando um

perfil de EAs favorável quando comparado aos EAs ocorridos nos pacientes em uso de

docetaxel: no braço da imunoterapia houve menores taxas de descontinuação devido a

EAs, menor incidência de EAs grau 3 e 4, e mesmo nos EAs comuns entre as duas

terapias, os pacientes em uso de atezolizumabe tiveram uma menor incidência quando

comparados a docetaxel.

47

Em relação aos EAs imunorrelacionados, para os graus mais graves (3 a 5)

houve uma incidência pequena (todos abaixo de 5%), e para os graus menos graves (1

e 2) os efeitos foram manejáveis e reversíveis (RITTMEYER et al., 2017).

Devido ao fato dos anti-PD-L1 bloquearem as estruturas de PD-L1, inclusive de

tecidos saudáveis, o uso dessa terapia pode causar reações de autoimunidade, por isso

a incidência de EAs imunorrelacionados.

Considerando que a quimioterapia é, até então, o padrão de tratamento para as

neoplasias e que os médicos já estão habituados a entender e manejar os EAs

relacionados a essa terapia, um novo tipo de perfil de reação (os chamados EAs

imunorrelacionados) pode ser algo que cause receio na hora da decisão do tratamento

e é um desafio a ser contornado para que as novas tecnologias sejam incorporadas no

hábito prescritivo dos médicos.

O perfil de segurança das terapias exerce um grande impacto na qualidade de

vida do paciente, e os graus mais severos podem causar impactos debilitantes e

limitantes das atividades diárias e de autocuidado. Assim, na decisão da escolha de um

tratamento, deve-se levar em consideração o perfil dos EAs que podem acometer os

pacientes, principalmente em indivíduos com a saúde mais debilitada.

5.3 ANÁLISE DE CUSTO DE TRATAMENTO E O PAPEL DO FARMACÊUTICO

Quando se compara os custos de tratamento, seja por ciclo, mensal ou levando

em conta a mediana de duração de tratamento, a imunoterapia apresenta um custo

bem mais elevado que o valor do tratamento com as quimioterapias.

Este fato nos leva ao questionamento do custo benefício de uma terapia. Como é

possível definir o que é mais custo-efetivo se tratando da vida de um paciente? Como é

possível decidir quanto vale um aumento na qualidade de vida ou quanto vale alguns

meses a mais de vida? Como é possível precificar um tratamento depois de

investimentos de milhões de reais e décadas em pesquisas? Como é possível custear

terapias que podem custar 7 vezes mais que o tratamento convencional?

Estas perguntas não têm uma resposta definitiva, e esta situação apresenta

pontos de vista distintos das indústrias farmacêuticas, dos pacientes e das fontes

pagadoras de saúde (seja esta o Estado ou as fontes privadas).

48

O papel do farmacêutico como profissional inserido na indústria farmacêutica é

atuar em formas de promover acesso a essas novas tecnologias, seja preparando

dossiês que elucidam a realidade da doença e os benefícios da terapia respaldados

pelos estudos clínicos para demonstrar valor para as fontes pagadoras, seja

desenvolvendo modelos de reembolso personalizado para ajudar essas fontes

pagadoras a absorver o custo do tratamento dos pacientes.

Os custos relacionados ao uso de uma inovação no tratamento serão sempre

mais altos que as terapias clássicas disponíveis no mercado, por isso é de extrema

importância destacar para os gestores de saúde o benefício que as novas terapias

podem trazer para os pacientes com o perfil correto.

6. CONCLUSÃO

O câncer de pulmão é uma das neoplasias mais incidentes e mais letais, sendo

comumente descoberto nos estágios mais avançados da doença, onde as chances de

sobrevida são bem menores que as encontradas em estágios iniciais. Até poucos anos

atrás, não havia grandes avanços no tratamento dos pacientes com esta doença,

limitando as terapias em quimioterapias citotóxicas e terapias alvo para mutações

específicas. Com o advento da imunoterapia, os pacientes de CPNPC puderam se

beneficiar de um tratamento que oferece um perfil de EAs mais brando e manejável, e

que, dependendo do perfil do paciente, pode dobrar a sobrevida global destes.

Essas terapias, embora sejam superiores na questão de eficácia e segurança

quando comparadas às quimioterapias, possuem um custo de tratamento elevado, e

ainda estão longe de ser uma realidade de tratamento para toda a população,

principalmente daqueles que fazem uso do sistema público de saúde.

Por isso, o papel do farmacêutico é de grande valia nessa questão, atuando

como peça chave para demonstrar valor das novas tecnologias para os gestores de

saúde, bem como desenvolver modelos de reembolso personalizado que facilitem a

aquisição dessas terapias pelo sistema de saúde.

49

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 7.a Edição. Local: Editora, 2012. p. 351-372. ANVISA. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos>. Acesso em: 14 mar. 2019 ARASANZ, H.; GATO-CAÑAS, M.; ZUAZO, M.; IBAÑEZ-VEA, M.; BRECKPOT, K.; KOCHAN, G.; ESCORS, D. PD1 signal transduction pathways in T cells. Oncotarget, v. 8, n. 31, p. 51936, 2017. ARAUJO, L. H.; BALDOTTO, C.; CASTRO, J. R. G.; KATZ, A.; FERREIRA, C. G.; MATHIAS, C. Câncer de pulmão no Brasil. J Bras Pneumol, v. 44, n. 1, p. 55-4, 2018. BILELLO, K. S.; MURIN, S.; MATTHAY, R. A. Epidemiology, etiology, and prevention of lung cancer. Clinics in chest medicine, v. 23, n. 1, p. 1-25, 2002. BOING, A. F.; ROSSI, T.F. Tendência temporal e distribuição espacial da mortalidade por câncer de pulmão no Brasil entre 1979 e 2004: magnitude, padrões regionais e diferenças entre sexos. J Bras Pneumol, v. 33, n. 5, p. 544-51, 2007. BORGHAEI H.; PAZ-ARES, L.; HORN, L.; SPIGEL, D. R.; STEINS, M.; READY, N. E.; CHOW, L. Q.; VOKES, E. E.; FELIP, E.; HOLGADO, E.; BARLESI, F. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, v. 373, n. 17, p. 1627- 1639, 2015. BUTTE, M. J.; KEIR, M. E.; PHAMDUY, T. B.; SHARPE, A. H.; FREEMAN, G. J. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7- 1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity, v. 27, n. 1, p. 111-122, 2007. BUZAID, A. C.; MALUF, F. C.; ROCHA, C. M. Manual de Oncologia Clínica de Brasil. Dendrix Publ., São Paulo, 2013. CHEN, D. S.; MELLMAN, I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity, v. 39, n. 1, p. 1-10, 2013. COGDILL, A. P.; ANDREWS, M. C.; WARGO, J. A. Hallmarks of response to immune checkpoint blockade. British journal of cancer, v. 117, n. 1, p. 1, 2017. COLLINS, L. G.; HAINES, C.; PERKEL, R. ; ENCK, R. E. Lung cancer: diagnosis and management. Am Fam Physician, v. 75, n. 1, p. 56-63, 2007.

http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos

50

COUSSENS, L. M.; WERB, Z. Inflammation and cancer. Nature, v. 420, n. 1, p. 860-867, 2002. DE JONG, A.; PEÑA-CRUZ, V.; CHENG, T. Y.; CLARK, R. A.; VAN RHIJN, I.; MOODY, D. B. CD1a-autoreactive T cells are a normal component of the human αβ T cell repertoire. Nature immunology, v. 11, n. 12, p. 1102, 2010. DOCETAXEL TRI-HIDRATADO. Maria Benedita Pereira. Brasil: Eurofarma Laboratórios S.A., 2017. Bul de remédio. ECOG-ACRIN. Status de desempenho do ECOG. Disponível em: <https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status>. Acesso em: 03 abr. 2019. ETTINGER, D. S.; AKERLEY, W.; BEPLER, G.; BLUM, M. G.; CHANG, A.; CHENEY, R. T.; CHIRIEAC, L. R.; D'AMICO, T. A.; DEMMY, T. L.; GANTI, A. K.; GOVINDAN, R. Non–small cell lung cancer. Journal of the national comprehensive cancer network, v. 8, n. 7, p. 740-801, 2010. ETTINGER, D. S.; AISNER, D. L.; WOOD, D. E.; AKERLEY, W.; BAUMAN, J.; CHANG, J. Y.; CHIRIEAC, L. R.; D'AMICO, T. A.; DILLING, T. J.; DOBELBOWER, M.; GOVINDAN, R. NCCN guidelines insights: non–small cell lung cancer, version 5.2018. Journal of the National Comprehensive Cancer Network v. 16, n .7, p. 807-821, 2018. FEHRENBACHER, L.; SPIRA, A.; BALLINGER, M.; KOWANETZ, M.; VANSTEENKISTE, J.; MAZIERES, J.; PARK, K.; SMITH, D.; ARTAL-CORTES, A.; LEWANSKI, C.; BRAITEH, F. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. The Lancet. v. 387, n. 10030, p. 1837-1846, 2016. FERRECCIO, C.; PSYCH, C. G.; STAT, V. M.; GREDIS, G. M.; SANCHA, A. M. Lung cancer and arsenic exposure in drinking water: a case-control study in northern Chile. Cadernos de Saude Publica, v. 14, p. S193-S198, 1998. FINN, O. J. Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer. Annals of oncology, v. 23, n. suppl_8, p. viii6-viii9, 2012. FREEMAN, G. J.; LONG, A. J.; IWAI, Y.; BOURQUE, K.; CHERNOVA, T.; NISHIMURA, H.; FITZ, L. J.; MALENKOVICH, N.; OKAZAKI, T.; BYRNE, M. C.; HORTON, H. F. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. Journal of Experimental Medicine, v. 192, n. 7, p. 1027-1034, 2000. GARON, E. B.; RIZVI, N. A.; HUI, R.; LEIGHL, N.; BALMANOUKIAN, A. S.; EDER, J. P.; PATNAIK, A.; AGGARWAL, C.; GUBENS, M.; HORN, L.; CARCERENY, E. Pembrolizumab for the treatment of non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, v. 372, n. 21, p. 2018-2028, 2015.

https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status

https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status

51

HAJJAR, J.; NAING, A. Advances in Experimental Medicine and Biology: Immunotherapy. Vol. 995. Cham: Editora Springer, 2017 HECHT, S. S. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, v. 91, n. 14, p. 1194-1210, 1999. HEGDE, P. S.; KARANIKAS, V.; EVERS, S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. AACR: American Association for Cancer Research, v. 22, n. 8, p. 1865-1874, 2016. HERZBERG, B.; CAMPO, M. J.; GAINOR, J. F. Immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. The oncologist, v. 22, n. 1, p. 81-88, 2017. HORN, L.; PAO, W. EML4-ALK: honing in on a new target in non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol, v. 27, n.26, p. 4232–4235, 2009. INCA. Câncer de Pulmão. 2018. Disponível em: <https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-pulmao>. Acesso em: 03 fev. 2019. KEIR, M. E.; BUTTE, M. J., FREEMAN, G. J.; SHARPE, A. H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol., v. 26, p. 677-704, 2008. KIM, J. M.; CHEN, D. S. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Annals of Oncology, v. 27, n. 8, p. 1492-1504, 2016. MAROTTI, M. Por que revisar os critérios de resposta em tumores sólidos? Revista da Associação Médica Brasileira, v. 55, n. 4, p. 369-371, 2009. MINISTÉRIO DA FAZENDA. Disponível em: <https://portal.fazenda.sp.gov.br/acessoinformacao/Paginas/ICMS.aspx>. Acesso em: 03 abr. 2019. MUENST, S.; SOYSAL, S. D.; TZANKOV, A.; HOELLER, S. The PD-1/PD-L1 pathway: biological background and clinical relevance of an emerging treatment target in immunotherapy. Expert opinion on therapeutic targets, v. 19, n. 2, p. 201-211, 2015. NATIONAL CANCER INSTITUTE. Disponível em: <https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer?redirect=tre>. Acesso em: 03 fev. 2019. National Cancer Institute-ctep. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). 2017. Disponível em: <https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf>. Acesso em: 03 abr. 2019.

https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-pulmao

https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-pulmao

https://portal.fazenda.sp.gov.br/acessoinformacao/Paginas/ICMS.aspx

https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer?redirect=tre

https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer?redirect=tre

52

ONG, F. S.; DAS, K.; WANG, J.; VAKIL, H.; KUO, J. Z.; BLACKWELL, W. L.; LIM, S. W.; GOODARZI, M. O.; BERNSTEIN, K. E.; ROTTER, J. I.; GRODY, W. W. Personalized medicine and pharmacogenetic biomarkers: progress in molecular oncology testing. Expert review of molecular diagnostics, v. 12, n. 6, p. 593-602, 2012. PARDOLL, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer, v. 12, n. 4, p. 252, 2012. POSTOW, M. A.; CALLAHAN, M. K.; WOLCHOK, J. D. Immune checkpoint blockade in cancer therapy. Journal of clinical oncology, v. 33, n. 17, p. 1974, 2015. RICH, J. T.; NEELY, J. G.; PANIELLO, R. C.; VOELKER, C. C.; NUSSENBAUM, B.; WANG, E. W. A practical guide to understanding Kaplan-Meier curves. Otolaryngology—Head and Neck Surgery, v. 143, n. 3, p. 331-336, 2010. RITTMEYER, A.; BARLESI, F.; WATERKAMP, D.; PARK, K.; CIARDIELLO, F.; VON PAWEL, J.; GADGEEL, S. M.; HIDA, T.; KOWALSKI, D. M.; DOLS, M. C.; CORTINOVIS, D. L. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. The Lancet, v. 389, n. 10066, p. 255-265, 2017. RIVERA, M. P.; DETTERBECK, F.; MEHTA, A. C. Diagnosis of lung cancer: the guidelines. Chest, v. 123, n. 1, p. 129S-136S, 2003. SOMASUNDARAM, A.; BURNS, T. F. The next generation of immunotherapy: keeping lung cancer in check. Journal of hematology & oncology. v. 10, n. 1, p. 87, 2017. SOUZA, M. C.; VASCONCELOS, A. G. G.; CRUZ, O. G. Trends in lung cancer mortality in Brazil from the 1980s into the early 21st century: age-period-cohort analysis. Cadernos de saúde pública, v. 28, p. 21-30, 2012. SPIRO, S. G.; GOULD, M. K.; COLICE, G. L. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines. Chest. v. 132, n. 3, p. 149S-60S, 2017. TANGRI, S.; LICALSI, C.; SIDNEY, J.; SETTE, A. Rationally engineered proteins or antibodies with absent or reduced immunogenicity. Current medicinal chemistry, v. 9, n. 24, p. 2191-2199, 2002. TECENTRIQ: atezolizumabe. Tatiana Tsiomis Diaz. Brasil: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A, 2018. Bula de remédio. TRAVIS, W. D. Pathology of lung cancer. Clinics in chest medicine, v. 32, n. 4, p. 669-692, 2011.

53

UICC. Novos dados globais sobre o câncer: Globocan 2018. Disponível em: <https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018>. Acesso em: 03 fev. 2019.

WRIGHT, G. S; GRUIDL, M. E. Early detection and prevention of lung cancer. Current opinion in oncology, v. 12, n. 2, p. 143-148, 2000.

ZOU, W; CHEN, L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment. Nature Reviews Immunology, v. 8, n. 6, p. 467-477, 2008.

____________________________ ____________________________

CATHARINA BIASI ESTEVES COSTA24/04/2019

PROF. DOUTOR JOILSON DE OLIVEIRA MARTINS24/04/2019

https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018

uso de fármacos anti-pd-l1 no tratamento do câncer de ... · uso de fármacos anti-pd-l1 no...

Documents