tÍtulo: terapêutica da nefropatia diabética · 2019-06-13 · metformina e das sulfonilureias...

Pedro Jorge Matos Carneiro de Sousa

Terapecircutica da nefropatia diabeacutetica

20112012

marccedilo 2012

Mestrado Integrado em Medicina

Aacuterea Nefrologia

Trabalho efetuado sob a Orientaccedilatildeo de

Professor Doutor Manuel Jesus Falcatildeo Pestana de Vasconcelos

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista

Arquivos de Medicina



marccedilo 2012

Projeto de Opccedilatildeo do 6ordm ano - DECLARACcedilAtildeO DE INTEGRIDADE

Eu Pedro Jorge Matos Carneiro de Sousa abaixo assinado nordm mecanograacutefico 060801108 estudante

do 6ordm ano do Mestrado Integrado em Medicina na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

declaro ter atuado com absoluta integridade na elaboraccedilatildeo deste projeto de opccedilatildeo

Neste sentido confirmo que NAtildeO incorri em plaacutegio (ato pelo qual um indiviacuteduo mesmo por omissatildeo

assume a autoria de um determinado trabalho intelectual ou partes dele) Mais declaro que todas as

frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores foram referenciadas ou

redigidas com novas palavras tendo colocado neste caso a citaccedilatildeo da fonte bibliograacutefica

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 21032012

Assinatura ________________________________________________

Projeto de Opccedilatildeo do 6ordm ano ndash DECLARACcedilAtildeO DE REPRODUCcedilAtildeO

Nome Pedro Jorge Matos Carneiro de Sousa

Endereccedilo eletroacutenico pjmcsousasapoptmed06108meduppt Telemoacutevel 913262235

Nuacutemero do Bilhete de Identidade 13359745

Tiacutetulo da Monografia


Orientador

Manuel Jesus Falcatildeo Pestana de Vasconcelos

Ano de conclusatildeo 2012

Designaccedilatildeo da aacuterea do projeto

Nefrologia

Eacute autorizada a reproduccedilatildeo integral desta Monografia para efeitos de investigaccedilatildeo e de divulgaccedilatildeo

pedagoacutegica em programas e projetos coordenados pela FMUP


Assinatura ________________________________________________

1

TIacuteTULO Terapecircutica da nefropatia diabeacutetica

AUTOR Pedro Jorge Matos Carneiro de Sousa aluno do 6ordm ano da Faculdade de Medicina

da Universidade do Porto

CORRESPONDEcircNCIA

Hospital de Satildeo Joatildeo - Serviccedilo de Nefrologia

Morada Alameda Professor Hernacircni Monteiro Corpo 12 ndash Piso 6 4200-319 Porto

Telefone 00351225502023

Endereccedilo de e-mail med06108meduppt

CONTAGEM DE PALAVRAS

Resumo 246

Abstract 224

Texto principal 3405

AGRADECIMENTOS

Ao Diretor do Serviccedilo de Nefrologia do Hospital de Satildeo Joatildeo Professor Doutor

Manuel Jesus Falcatildeo Pestana de Vasconcelos pela disponibilidade revelada para a

orientaccedilatildeo deste trabalho contribuindo decisivamente para a realizaccedilatildeo do mesmo Aos

autores Dr Bancha Satirapoj e Dr Robert Schrier pelo envio da versatildeo integral dos artigos

ldquoReview on pathophysiology and treatment of diabetic kidney diseaserdquo (referecircncia 1) e

ldquoLimitations of angiotensin inhibitionrdquo (referecircncia 22) respetivamente

2

RESUMO A nefropatia diabeacutetica eacute a primeira causa de doenccedila renal terminal sendo

frequentemente acompanhada por hipertensatildeo arterial De entre os anti-hipertensores

aqueles que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona desempenham um papel

especialmente relevante A ativaccedilatildeo desse sistema contribui para a proteinuacuteria natildeo soacute pela

subida da pressatildeo arterial sisteacutemica mas tambeacutem por outros mecanismos que aumentam

a pressatildeo glomerular renal Os inibidores da enzima de conversatildeo da angiotensina e os

antagonistas dos recetores tipo I da angiotensina II satildeo os faacutermacos mais extensamente

estudados mostrando-se superiores a outras classes de anti-hipertensores Todavia tecircm

algumas limitaccedilotildees como em alguns casos a recuperaccedilatildeo da proteinuacuteria apoacutes o

tratamento Os inibidores da renina pareciam ser uma alternativa atrativa no sentido de

ultrapassar esse oacutebice mas recentemente um estudo foi interrompido face agrave maior

incidecircncia de efeitos laterais Outro importante alvo terapecircutico eacute a glicemia uma vez que o

aumento desta parece associar-se a um risco sucessivamente maior de doenccedila renal

croacutenica Contudo a sobrevida parece diminuir quando a hemoglobina glicada eacute demasiado

baixa provavelmente devido a episoacutedios de hipoglicemia Aleacutem disso a depuraccedilatildeo da

metformina e das sulfonilureias reduz-se com a diminuiccedilatildeo da taxa de filtraccedilatildeo glomerular

comprometendo o seu uso na nefropatia avanccedilada As tiazolidinedionas por tambeacutem serem

agonistas dos recetores dos ativadores da proliferaccedilatildeo peroxissomal γ tecircm algumas

vantagens mas natildeo estatildeo isentas de efeitos deleteacuterios importantes Por todos estes

motivos mais investigaccedilatildeo seraacute fundamental na terapecircutica da nefropatia diabeacutetica visando

a descoberta de novos alvos de atuaccedilatildeo

Palavras-chave Nefropatia diabeacutetica Diabetes Mellitus Tratamento

3

ABSTRACT Diabetic nephropathy is the leading cause of end-stage renal disease often

accompanied by arterial hypertension Among the antihypertensive drugs those target the

renin-angiotensin-aldosterone system play an especially relevant role Activation of this

system contributes to proteinuria not only by the rise of systemic arterial pressure but also

by other mechanisms that increase renal glomerular pressure The angiotensin-converting

enzyme inhibitors and the angiotensin II type I receptors antagonists are the most

extensively studied drugs being superior to other classes of antihypertensives However

they have some limitations such as in some cases the recovery of proteinuria after

treatment The renin inhibitors seemed to be an attractive alternative to overcome this

obstacle but recently a study was interrupted because of higher incidence of side-effects

Another important therapeutic target is blood glucose since the increase of this appears to

be linked to a successively higher risk of chronic kidney disease Nevertheless survival

seems to decrease when the glycated hemoglobin is too low probably due to hypoglycaemic

episodes Moreover clearance of metformin and sulfonylureas lessens with the decrease in

glomerular filtration rate limiting its use in advanced nephropathy Thiazolidinedione since is

also agonist of peroxisome proliferator-activated receptors γ has some advantages but is

not free of deleterious effects For all these reasons more research will be crucial in the

treatment of diabetic nephropathy seeking for new targets of action

Key-words Diabetic nephropathy diabetes mellitus treatment

4

INTRODUCcedilAtildeO

A nefropatia diabeacutetica constitui sobretudo nos paiacuteses mais industrializados a

principal causa de doenccedila renal terminal (DRT) (1-3) e cerca de 20 a 40 dos doentes com

diabetes mellitus (DM) acabam por ter nefropatia (2 4-5) Por conseguinte a nefropatia

diabeacutetica eacute um importantiacutessimo problema de sauacutede puacuteblica a niacutevel mundial tanto mais que

com a melhoria dos cuidados de sauacutede (4) os doentes diabeacuteticos sobrevivem mais tempo e

assim desenvolvem doenccedila renal em estadios mais avanccedilados Aleacutem disso a prevalecircncia

da DM (principalmente de tipo II) continua a subir fruto da crescente fatia da populaccedilatildeo

com obesidade e siacutendrome metaboacutelica (2)

Os custos associados aos cuidados meacutedicos prestados nos doentes com esta

patologia satildeo como facilmente se poderaacute inferir avultados (6) Portanto seraacute essencial

atraveacutes de uma terapecircutica cada vez mais eficaz evitar a progressatildeo para DRT e desta

forma diminuir a taxa de doentes diabeacuteticos a necessitarem de diaacutelise eou de transplante

renal (os quais naturalmente acarretam consumo muito significativo de recursos

financeiros)

A proteinuacuteria eacute uma caracteriacutestica importante da nefropatia diabeacutetica (3) pese

embora o facto de nem todos os doentes a apresentarem (7) De facto a excreccedilatildeo

aumentada de proteiacutenas (mesmo em quantidades natildeo detetaacuteveis pela tira-teste

urinaacuteria ndash microalbuminuacuteria) associa-se a agravamento da lesatildeo renal e constitui um fator de

risco independente para doenccedila cardiovascular (2-3) A atuaccedilatildeo no sistema

renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) poderaacute condicionar como seraacute mencionado

ulteriormente uma diminuiccedilatildeo relevante na eliminaccedilatildeo de proteiacutenas na urina mediante a

reduccedilatildeo das pressotildees arterial sisteacutemica e intraglomerular (8-9) Por isso os faacutermacos

bloqueadores do SRAA seratildeo abordados com algum pormenor nesta revisatildeo

Outro campo de accedilatildeo terapecircutica aflorado nesta revisatildeo eacute o metabolismo gliciacutedico

Com efeito como referido no estudo ARIC (ldquoAtherosclerosis Risk in Communitiesrdquo) (10) de

2008 o mau controlo da glicemia condiciona um risco muito aumentado de doenccedila renal

croacutenica (DRC)

5

Natildeo obstante o foco ser como referido no SRAA e no controlo gliciacutedico existem

outras estrateacutegias terapecircuticas de grande relevacircncia como a tiacutetulo de exemplo a

intervenccedilatildeo no metabolismo lipiacutedico assim como alvos recentemente estudados (como os

mediadores do stress oxidativo) (1 4)

Para a realizaccedilatildeo deste trabalho foi feita uma pesquisa bibliograacutefica que decorreu

entre 17 de setembro e 22 de dezembro de 2011 Inicialmente na base de dados

PubmedMedline foi utilizada a query ldquo(diabetic nephropathy OR (diabet AND kidney)) AND

(therapy OR treatment OR therap)rdquo tendo sido escolhidos (apoacutes leitura dos resumos) para

serem lidos na iacutentegra 34 artigos De entre esses artigos foram selecionados 12 Os

restantes 30 artigos utilizados nesta revisatildeo foram obtidos a partir de referecircncias

bibliograacuteficas Apenas foram incluiacutedos artigos redigidos nas liacutenguas portuguesa espanhola

ou inglesa e foi dado ecircnfase agrave utilizaccedilatildeo de trabalhos recentes por conseguinte foram

excluiacutedos todos aqueles publicados antes do ano 2000 Foram tambeacutem consultados a

uacuteltima ediccedilatildeo do livro Harrisons Principles of Internal Medicine e a Norma 0012011

Terapecircutica da Diabetes Mellitus tipo 2 metformina da Direccedilatildeo-Geral da Sauacutede

6

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

A DM eacute habitualmente acompanhada por hipertensatildeo arterial (HTA) (8) A HTA

condiciona um aumento da pressatildeo de filtraccedilatildeo intraglomerular (1) o que pode levar a

proteinuacuteria Por isso o controlo da pressatildeo arterial eacute crucial nestes doentes devendo ser

iniciado o mais precocemente possiacutevel Defende-se aliaacutes que a mesma seja reduzida a

12575 mmHg (2)

O SRAA desempenha um importante papel na patofisiologia da nefropatia diabeacutetica

De facto os niacuteveis da hormona angiotensina II estatildeo aumentados (8) contribuindo para uma

seacuterie de alteraccedilotildees Aleacutem de aumentar a pressatildeo arterial sisteacutemica esta hormona

condiciona uma subida da pressatildeo intraglomerular renal de forma independente da

hipertensatildeo sisteacutemica (pela vasoconstriccedilatildeo preferencial da arteriacuteola eferente)

A angiotensina II tambeacutem parece desencadear a expressatildeo de moleacuteculas proacute-inflamatoacuterias e

proacute-fibroacuteticas (das quais se destaca o fator de crescimento transformador β TGF-β) a niacutevel

renal (9) Todas estas alteraccedilotildees condicionam hipertrofia e esclerose glomerulares com

diminuiccedilatildeo da taxa de filtraccedilatildeo glomeular (TFG) Assim compreende-se que os benefiacutecios

do bloqueio do SRAA no tratamento da nefropatia diabeacutetica pareccedilam conforme especificado

adiante exceder aqueles que seriam de esperar apenas pela reduccedilatildeo da pressatildeo arterial

Por conseguinte os faacutermacos inibidores do SRAA ndash concretamente os inibidores da

enzima de conversatildeo da angiotensina (IECA) e os antagonistas dos recetores tipo 1 (AT-1)

da angiotensina II (ARA) ndash satildeo armas terapecircuticas fundamentais mesmo em doentes

normotensos

7

IECA e ARA

Os IECA inibem a conversatildeo da angiotensina I no principal efetor do SRAA a

angiotensina II enquanto que os ARA inibem a ligaccedilatildeo desta uacuteltima aos recetores AT-1 nas

ceacutelulas-alvo

A parte do estudo ADVANCE (ldquoAction in Diabetes and Vascular Disease PreterAx

and DiamicroN-MR Controlled Evaluationrdquo) em 2007 em que foi analisada a utilizaccedilatildeo do

IECA perindopril juntamente com o diureacutetico indapamida em doentes diabeacuteticos mostrou

que essa associaccedilatildeo resultou de forma estatisticamente significativa numa menor taxa de

progressatildeo da nefropatia em comparaccedilatildeo com o placebo (outras terapecircuticas

anti-hipertensoras excluindo faacutermacos com atuaccedilatildeo no SRAA) Poreacutem no grupo tratado

com a referida combinaccedilatildeo de faacutermacos o valor meacutedio da pressatildeo arterial apoacutes o

tratamento era mais baixo (11) Quatro anos antes por outro lado o BENEDICT (ldquoBergamo

Nephrologic Diabetes Complications Trialrdquo) evidenciou a superioridade do trandolapril face

ao verapamil (antagonista dos canais de caacutelcio) na prevenccedilatildeo da macroalbuminuacuteria e na

regressatildeo da microalbuminuacuteria para normoalbuminuacuteria na ausecircncia de diferenccedilas

proeminentes na descida da pressatildeo arterial Igualmente natildeo houve benefiacutecios na

associaccedilatildeo trandolapril-verapamil relativamente agrave administraccedilatildeo isolada do IECA em

questatildeo (9 12) Conclui-se entatildeo que a accedilatildeo dos IECA na nefropatia diabeacutetica natildeo se

cinge ao seu efeito anti-hipertensor

Contudo principalmente em doentes diabeacuteticos a produccedilatildeo de angiotensina II natildeo

se limita agrave via metaboacutelica na qual interveacutem a enzima de conversatildeo da angiotensina (ECA)

(13) Assim nem toda a atividade da angiotensina II eacute contrariada pelos IECA pelo que os

ARA podem representar uma boa alternativa com atuaccedilatildeo mais completa uma vez que

esta ocorre a jusante em relaccedilatildeo agrave referida enzima Aleacutem disso a inibiccedilatildeo da ligaccedilatildeo da

angiotensina II aos recetores AT-1 faz com que maior concentraccedilatildeo desta hormona esteja

disponiacutevel para se ligar aos recetores tipo 2 (AT-2) cuja ativaccedilatildeo pode desencadear accedilotildees

vasodilatadoras e antifibroacuteticas (14) amplificando eventualmente o efeito nefroprotetor dos

ARA Acresce que os IECA tecircm como possiacuteveis efeitos adversos tosse hipotensatildeo

8

postural (e outros sintomas relacionados com a descida da pressatildeo arterial) e angioedema

mais frequentemente observados em indiviacuteduos do sexo feminino e de origem asiaacutetica (15)

Ora este facto pode configurar mais uma das vantagens do uso dos ARA

O IDNT (ldquoIrbesartan Diabetic Nephropathy Trialrdquo) em 1999 mostrou a superioridade

do ARA irbesartan face agrave amlodipina (antagonista diidriopiridiacutenico dos canais de caacutelcio) na

prevenccedilatildeo da progressatildeo da doenccedila renal em doentes com diabetes tipo 2 HTA (e a fazer

outras medicaccedilotildees anti-hipertensoras sem accedilatildeo nem no SRAA nem nos canais de caacutelcio) e

proteinuacuteria superior a 900 mgdia A concentraccedilatildeo plasmaacutetica de creatinina (que varia

inversamente com a TFG) duplicou no grupo submetido ao irbersartan sem que a pressatildeo

arterial meacutedia diferisse de forma relevante face ao grupo tratado com amlodipina enquanto

que na comparaccedilatildeo com o grupo placebo os resultados natildeo sofreram grandes alteraccedilotildees

apoacutes o ajuste para a pressatildeo arterial Natildeo se verificou todavia diferenccedilas estatisticamente

definitivas no risco relativo de desenvolver DRT (DRC de estadio V) e na mortalidade (16)

No ano seguinte o RENAAL (ldquoReduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II

Antagonist Losartanrdquo) (17) apresentou resultados semelhantes com outro ARA (losartran)

em comparaccedilatildeo com o placebo em doentes com DM tipo 2 e nefropatia tambeacutem a

tomarem anti-hipertensores (sem accedilatildeo no SRAA) O irbesartan condicionou uma reduccedilatildeo

estatisticamente significativa na incidecircncia de DRT e da duplicaccedilatildeo da creatinina plasmaacutetica

durante o follow-up pese embora natildeo ter havido diferenccedilas importantes na mortalidade (18)

Tal como acontece com os IECArsquos infere-se assim que os benefiacutecios terapecircuticos dos

ARA natildeo se limitam agrave reduccedilatildeo da pressatildeo arterial

O DETAIL (ldquoDiabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Grouprdquo) (19) com

final em 2004 foi o primeiro a comparar um IECA com um ARA relativamente ao efeito ao

longo prazo (5 anos neste caso) em doentes com nefropatia diabeacutetica (13) Este ensaio natildeo

revelou diferenccedilas estatisticamente significativas entre o IECA enalapril e o ARA telmisartan

no que concerne agrave progressatildeo da doenccedila (avaliada pelo decliacutenio na TFG excreccedilatildeo urinaacuteria

de albumina e evoluccedilatildeo para DRT) Outro estudo mais recente (2009) mostrou que a

adiccedilatildeo do telmisartan a um grupo de doentes tratados com IECA (enalapril perindopril ou

9

lisinopril) na dose maacutexima levou a uma reduccedilatildeo estatisticamente significativa na proteinuacuteria

sem diminuir de forma importante a pressatildeo arterial nem acarretar aumento relevante dos

efeitos laterais (nomeadamente hipercalieacutemia) (14) Natildeo ocorreu todavia uma diferenccedila

importante no que agrave depuraccedilatildeo da creatinina (que permite estimar a TFG) concerne

No ano anterior no entanto no subgrupo de doentes com nefropatia diabeacutetica do

ONTARGET (ldquoOngoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint

Trialrdquo) verificou-se que a associaccedilatildeo entre o telmisartan e o ramipril apesar de ter diminuiacutedo

significativamente a proteinuacuteria natildeo acrescentou benefiacutecios face agrave administraccedilatildeo isolada

dos dois faacutermacos no outcome avaliado ndash mortalidade taxa de doentes que veio a

necessitar de diaacutelise e duplicaccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica da creatinina ndash aleacutem de ter

levado a mais efeitos laterais (como hipotensatildeo e hipercalieacutemia) Este estudo mostrou

igualmente em concordacircncia com os resultados do DETAIL uma ausecircncia de diferenccedilas

importantes entre os grupos submetidos ao ramipril e ao telmisartan (15 20)

Seratildeo portanto necessaacuterios mais estudos que permitam uma comparaccedilatildeo entre

IECA e ARA com o intuito de confirmar (ou natildeo) a natildeo-inferioridade dos ARA e o seu

melhor perfil de efeitos laterais bem como a eventual existecircncia de benefiacutecios decorrentes

da inibiccedilatildeo da accedilatildeo da angiotensina II produzida por vias independentes da ECA e da

ativaccedilatildeo dos recetores AT-2 Da mesma forma mais ensaios seratildeo importantes na

avaliaccedilatildeo dos resultados da associaccedilatildeo IECA-ARA de modo a poder averiguar-se

vantagens e desvantagens do uso desta combinaccedilatildeo de faacutermacos

Outra questatildeo que se coloca prende-se com o facto de em alguns doentes a

proteinuacuteria acabar por regressar aos valores preacute-tratamento apoacutes uma descida inicial (21)

A explicaccedilatildeo para este fenoacutemeno reside na circunstacircncia de atraveacutes da inibiccedilatildeo da ECA ou

dos recetores AT-1 diminuir o feedback negativo exercido pela angiotensina II o que resulta

num aumento da atividade da renina plasmaacutetica Nos doentes referidos esse aumento pode

contrabalanccedilar a inibiccedilatildeo exercida pelos IECA e ARA no SRAA levando agrave mencionada

subida da excreccedilatildeo urinaacuteria de proteiacutenas (22) Eacute fundamental igualmente natildeo esquecer que

10

a hipercalieacutema efeito lateral dos IECA tambeacutem se verificou nos ARA nos estudos atraacutes

referidos

11

Inibidores da Renina

A limitaccedilatildeo acima indicada pode ser ultrapassada com a utilizaccedilatildeo de faacutermacos que

inibam diretamente a renina bloqueando assim o passo limitante do SRAA (23) A accedilatildeo

nefroprotetora pode ser amplificada pelo facto de a renina (e a proacute-renina) atuar em

recetores cuja ativaccedilatildeo leva agrave produccedilatildeo de mediadores proacute-fibroacuteticos (como TGF-β

fibronectina colageacutenio e inibidor 1 do ativador do plasminogeacutenio) (22-23) Atualmente o

uacutenico inibidor da renina aprovado para administraccedilatildeo per os eacute o aliscireno (23) tendo uma

semivida de cerca de 40 horas (3 22)

O AVOID (ldquoAliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetesrdquo) em 2008 avaliou o

efeito da adiccedilatildeo do aliscireno ao losartan em doentes hipertensos e com nefropatia

diabeacutetica e permitiu concluir que a mesma resultou numa reduccedilatildeo estatisticamente

significativa da razatildeo albumina-creatinina na primeira amostra de urina da manhatilde (que

permite estimar a excreccedilatildeo urinaacuteria proteica) mesmo apoacutes o ajuste para as diferenccedilas na

reduccedilatildeo da pressatildeo arterial sem aumentar a incidecircncia de efeitos laterais (nomeadamente

hipercalieacutemia) (3)

Todavia o entusiasmo em torno dos inibidores diretos da renina esmoreceu perante

a interrupccedilatildeo do estudo ALTITUDE (ldquoAliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal

Endpointsrdquo) Esse ensaio cliacutenico iniciado em 2009 tinha como objetivo inferir as

consequecircncias da associaccedilatildeo do aliscireno com ARA ou IECA na progressatildeo da

concentraccedilatildeo plasmaacutetica de creatinina na taxa de evoluccedilatildeo para DRT e na mortalidade

devido agrave doenccedila renal em doentes com nefropatia diabeacutetica (24) Em 20 de dezembro de

2011 a firma que patrocinava o estudo a NOVARTISreg anunciou a suspensatildeo do mesmo

devido agrave ldquoincidecircncia aumentada apoacutes 18-24 meses de acidentes vasculares cerebrais

natildeo-fatais complicaccedilotildees renais hipercalieacutemia e hipotensatildeordquo no grupo que recebia a

combinaccedilatildeo aliscireno ndash IECAARA

12

Antagonistas dos Recetores da Aldosterona

Em consequecircncia do aumento da atividade da renina plasmaacutetica causada pela

atuaccedilatildeo dos IECAARA cerca de 30 a 40 dos doentes com nefropatia diabeacutetica tratados

com uma daquelas duas classes de faacutermacos ou com uma combinaccedilatildeo de ambas apresenta

um aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de aldosterona algum tempo apoacutes uma descida

inicial (22 25) Aleacutem da subida da pressatildeo arterial (face agrave retenccedilatildeo renal de soacutedio e de aacutegua

e agrave vasoconstriccedilatildeo sisteacutemica) a aldosterona parece ter no rim uma accedilatildeo proacute-fibroacutetica a

niacutevel tubular e glomerular independentemente da atuaccedilatildeo da angiotensina II (22 26) Por

conseguinte aventou-se a hipoacutetese de os antagonistas dos recetores da aldosterona (como

a espironolactona e a eplerenona) terem um efeito nefroprotetor adicional ao do bloqueio do

SRAA Estudos relativamente recentes (25-29) vieram apoiar essa possibilidade uma vez

que a associaccedilatildeo de um antagonista dos recetores da aldosterona a esquemas terapecircuticos

contendo IECA eou ARA levou a uma diminuiccedilatildeo estatisticamente significativa da

proteinuacuteria mesmo apoacutes o ajuste dos resultados para a descida da pressatildeo arterial

Todavia ainda nenhum ensaio cliacutenico foi realizado no sentido de averiguar o efeito a

longo prazo desta associaccedilatildeo em outcomes como a TFG e a taxa de evoluccedilatildeo para DRT

(26)

Acresce ainda o facto de estes faacutermacos condicionarem um aumento da calieacutemia

(algo verificado nos estudos atraacutes mencionados) e uma diminuiccedilatildeo da concentraccedilatildeo

plasmaacutetica de bicarbonato (com consequente diminuiccedilatildeo do pH sanguiacuteneo) Aleacutem disso

alguns doentes diabeacuteticos apresentam um hipoaldosteronismo hiporrenineacutemico com

acidose tubular renal tipo IV e hipercalieacutemia desproporcional agrave diminuiccedilatildeo da TFG (2) Por

conseguinte os faacutermacos desta classe natildeo estatildeo indicados na maioria dos casos de

nefropatia diabeacutetica sobretudo nos doentes com valores muito reduzidos da TFG natildeo

constituindo naturalmente uma opccedilatildeo terapecircutica de primeira linha Nas raras situaccedilotildees em

que sejam utilizados a sua administraccedilatildeo deve ser cuidadosa e acompanhada de um

rigoroso e apertado controlo da calieacutemia

13

METABOLISMO GLICIacuteDICO

Como atraacutes eacute mencionado os resultados do ARIC vieram enfatizar a necessidade de

um controlo gliceacutemico estreito no sentido de prevenir a DRC em doentes diabeacuteticos De

facto na comparaccedilatildeo de quatro grupos com diferentes concentraccedilotildees sanguiacuteneas de

hemoglobina glicada (HbA1c) a incidecircncia de DRC aumentou de forma estatisticamente

significativa com a subida dessa mesma concentraccedilatildeo (sendo portanto menor no grupo

com HbA1c inferior a 6) mesmo apoacutes o ajuste para outros fatores de risco de DRC Esta

associaccedilatildeo verificou-se quer na presenccedila quer na ausecircncia de proteinuacuteria Os autores

concluiacuteram no estudo que cada 1 de aumento na HbA1c correspondia a uma elevaccedilatildeo de

31 no risco de DRC (10) Estes resultados corroboram os do jaacute referido estudo ADVANCE

que tambeacutem comparou um grupo de doentes submetidos a terapecircutica intensiva para

controlo da glicemia (obtendo-se uma HbA1c meacutedia de 65) com outro grupo no qual foi

instituiacutedo um tratamento menos agressivo (HbA1c meacutedia de 73) Verificou-se menor

incidecircncia de nefropatia de novo e de progressatildeo da mesma no primeiro grupo (risco relativo

estatisticamente significativo de 021) sem diferenccedilas relevantes na incidecircncia de eventos

macrovasculares morte de causa cardiovascular e morte devido a qualquer causa (30)

Todavia em 2010 num estudo de coorte retrospetivo realizado no Reino Unido com

indiviacuteduos com DM tipo 2 a menor taxa de mortalidade (por qualquer causa) foi observada

no grupo de doentes com HbA1c meacutedia de 75 sendo mais alta nos extremos da

concentraccedilatildeo de HbA1c (grupos com meacutedias de 64 e 105) (31) O aumento da

mortalidade nos doentes com as concentraccedilotildees mais baixas de HbA1c pode ser explicado

pelo facto de o controlo gliceacutemico intensivo estar associado a maior risco de episoacutedios de

hipoglicemia (que possivelmente condicionam stress oxidativo e fenoacutemenos inflamatoacuterios a

niacutevel vascular segundo Currie CJ et al no estudo de coorte referido) (31) Este risco eacute

potenciado pela circunstacircncia de na DRC e na DRT a diminuiccedilatildeo da TFG levar a uma

reduccedilatildeo da depuraccedilatildeo (com consequente aumento da semivida) da insulina e de alguns

agentes antidiabeacuteticos orais (como a metformina e as sulfonilureias) (32) Aleacutem disso existe

a hipoacutetese (2 33) embora refutada por alguns estudos (34-35) de que a metformina possa

14

causar como efeito lateral acidose laacutectica No ldquoCompendium of Pharmaceuticals and

Specialtiesrdquo (2001) de acordo com o que eacute referido por McCormack J et al num

comentaacuterio publicado em 2005 a metformina estaria contraindicada para concentraccedilotildees de

creatinina seacuterica iguais ou superiores a 136 mmolL no sexo masculino e a 124 mmolL no

sexo feminino (36) Na mesma linha numa norma da Direccedilatildeo Geral da Sauacutede emitida em

janeiro do ano passado preconiza-se a descontinuaccedilatildeo da metformina para valores de TFG

inferiores a 60 mLmin173 m2 (DRC de estadio III ou superior) (37) No entanto esta

recomendaccedilatildeo natildeo eacute coincidente com os resultados de alguns estudos como o publicado

por Vasisht KP et al em 2010 no qual se conclui que a metformina eacute utilizada com uma

frequecircncia superior agrave que seria previsiacutevel por doentes com TFG inferior a 60 mLmin173 m2

(35) Aliaacutes Pilmore HL defende numa revisatildeo em 2010 que a metformina possa

inclusivamente ser utilizada se bem que com algumas cautelas em doentes com TFG

entre 30 e 45 mLmin173 m2 (34) Por conseguinte Pinto D et al num comentaacuterio

publicado em 2011 consideram que a referida contraindicaccedilatildeo para o uso da metformina

deveria encarada como relativa isto eacute avaliada caso a caso (38)

Por conseguinte com base nestes e noutros achados Schernthaner G et al numa

revisatildeo em 2010 propotildeem como objetivos terapecircuticos na DM valores de HbA1c entre 65 e

70 em doentes ainda sem nefropatia visando a prevenccedilatildeo da mesma e de cerca de

75 para doentes jaacute com nefropatia diabeacutetica em estadio avanccedilado (32)

Recentemente alguns estudos segundo referido por Szeto CC e Li PK numa

revisatildeo em 2008 tecircm apontado algumas vantagens da utilizaccedilatildeo das tiazolidinedionas

(como a pioglitazona e a rosiglitazona) antidiabeacuteticos que tambeacutem tecircm accedilatildeo agonista nos

recetores dos ativadores da proliferaccedilatildeo peroxissomal γ (PPAR-γ) (39) Estes recetores satildeo

expressos a niacutevel renal e tecircm um papel importante na sensibilizaccedilatildeo agrave insulina (40-41) Em

2004 foi publicado um estudo envolvendo 45 doentes normotensos com DM tipo 2 e

microalbuminuacuteria que evidenciou uma reduccedilatildeo estatisticamente significativa na excreccedilatildeo

urinaacuteria proteica no grupo tratado com pioglitazona relativamente aos grupos tratados com

glibenclamida (sulfonilureia de segunda geraccedilatildeo) e com voglibose (inibidor da

15

αndashglicosidase) ao fim de seis meses e de um ano (42) Um estudo anterior dois anos antes

tambeacutem apresentou resultados semelhantes ao comparar em doentes com DM tipo 2 a

rosiglitazona com a gliburida (outra sulfonilureia de segunda geraccedilatildeo) Ao fim de 52

semanas somente a primeira condicionou uma reduccedilatildeo estatisticamente significativa na

proteinuacuteria (avaliada pela razatildeo albuminacreatinina urinaacuterias) Curiosamente esse efeito

antiproteinuacuterico natildeo se relacionou consistentemente com uma diminuiccedilatildeo na concentraccedilatildeo

de HbA1c ou na glicemia em jejum mas sim com uma descida nas pressotildees arteriais

sistoacutelica e diastoacutelica (43)

Natildeo obstante estes resultados promissores as tiazolidinedionas apresentam

algumas desvantagens Com efeito em alguns doentes podem levar a retenccedilatildeo hiacutedrica

com consequente risco de edema e de insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva (44)

Portanto satildeo necessaacuterios mais estudos de maior dimensatildeo que permitam avaliar

os benefiacutecios desta classe de faacutermacos (em comparaccedilatildeo por exemplo com os inibidores do

SRAA) bem como os riscos cardiovasculares (39)

16

CONCLUSOtildeES

As recomendaccedilotildees terapecircuticas atuais na nefropatia diabeacutetica advogam a utilizaccedilatildeo

de IECA eou ARA em conjunto com antidiabeacuteticos orais ou insulina (1) a fim de se

conseguir um controlo da pressatildeo arterial da proteinuacuteria e da glicemia Aleacutem disso satildeo

recomendadas medidas gerais de sauacutede como a diminuiccedilatildeo do peso e a restriccedilatildeo da

ingestatildeo de sal (e talvez a restriccedilatildeo da ingestatildeo proteica embora tal medida seja

controversa) (1)

Todavia como foi frisado repetidamente ao longo deste trabalho mais estudos satildeo

necessaacuterios quer para uma avaliaccedilatildeo mais cabal (e a longo prazo) das alternativas

terapecircuticas na inibiccedilatildeo do SRAA (concretamente os inibidores da renina e os antagonistas

da aldosterona embora sejam como se pode inferir pelo que eacute apresentado neste trabalho

opccedilotildees com muitas limitaccedilotildees) e a descoberta de novos alvos farmacoloacutegicos quer para

estabelecer metas rigorosas no que ao controlo gliciacutedico concerne (nomeadamente

explorando os faacutermacos antidiabeacuteticos com accedilatildeo agonista concomitante nos PPAR-γ)

17

REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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14 Mazerska M and M Mysliwiec Telmisartan lowers albuminuria in type 2 diabetic

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40

15 Fitchett D Results of the ONTARGET and TRANSCEND studies an update and

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16 Lewis EJ et al Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist

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17 Brenner BM et al The losartan renal protection study--rationale study design and

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18 Brenner BM et al Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in

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9

19 Barnett AH et al Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme

inhibition in type 2 diabetes and nephropathy N Engl J Med 2004 351(19) p 1952-

61

20 Mann JF et al Renal outcomes with telmisartan ramipril or both in people at high

vascular risk (the ONTARGET study) a multicentre randomised double-blind

controlled trial Lancet 2008 372(9638) p 547-53

19

21 Ritz E Limitations and future treatment options in type 2 diabetes with renal

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22 Nobakht N et al Limitations of angiotensin inhibition Nat Rev Nephrol 2011 7(6)

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23 Fisher ND and EA Meagher Renin inhibitors J Clin Hypertens (Greenwich) 2011

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24 Parving HH et al Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints

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25 Rossing K et al Beneficial effects of adding spironolactone to recommended

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cross-over study Diabetes Care 2005 28(9) p 2106-12

26 Mehdi UF et al Addition of angiotensin receptor blockade or mineralocorticoid

antagonism to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic

nephropathy J Am Soc Nephrol 2009 20(12) p 2641-50

27 Epstein M et al Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces

albuminuria in patients with type 2 diabetes Clin J Am Soc Nephrol 2006 1(5) p

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28 Schjoedt KJ et al Beneficial impact of spironolactone on nephrotic range

albuminuria in diabetic nephropathy Kidney Int 2006 70(3) p 536-42

29 van den Meiracker AH et al Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy Effects

on proteinuria blood pressure and renal function J Hypertens 2006 24(11) p 2285-

92

30 Patel A et al Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients

with type 2 diabetes N Engl J Med 2008 358(24) p 2560-72

31 Currie CJ et al Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes a

retrospective cohort study Lancet 2010 375(9713) p 481-9

20

32 Schernthaner G E Ritz and GH Schernthaner Strict glycaemic control in diabetic

patients with CKD or ESRD beneficial or deadly Nephrol Dial Transplant 2010

25(7) p 2044-7

33 Gomez-Navarro L et al The nephrologists role in metformin-induced lactic

acidosis Nefrologia 2011 31(5) p 587-90

34 Pilmore HL Review metformin potential benefits and use in chronic kidney

disease Nephrology (Carlton) 2010 15(4) p 412-8

35 Vasisht KP et al Limitations of metformin use in patients with kidney disease are

they warranted Diabetes Obes Metab 2010 12(12) p 1079-83

36 McCormack J K Johns and H Tildesley Metformins contraindications should be

contraindicated CMAJ 2005 173(5) p 502-4

37 Boavida JM Carvalho D Raposo JF Silva PM Duarte R Norma 0012011

Terapecircutica da Diabetes Mellitus tipo 2 metformina Direccedilatildeo-Geral da Sauacutede Lisboa

07012011

38 Pinto D Heleno B Gallego R Santos I Santiago LM Maria V Terapecircutica

da Diabetes Mellitus tipo 2 metformina uma perspetiva criacutetica Acta Med Port 2011

24(2) p 331-8

39 Szeto CC and PK Li Antiproteinuric and anti-inflammatory effects of

thiazolidinedione Nephrology (Carlton) 2008 13(1) p 53-7

40 Guan Y and MD Breyer Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)

novel therapeutic targets in renal disease Kidney Int 2001 60(1) p 14-30

41 Yki-Jarvinen H Thiazolidinediones N Engl J Med 2004 351(11) p 1106-18

42 Nakamura T et al Effect of pioglitazone on carotid intima-media thickness and

arterial stiffness in type 2 diabetic nephropathy patients Metabolism 2004 53(10) p

1382-6

43 Bakris G et al Rosiglitazone reduces urinary albumin excretion in type II diabetes

J Hum Hypertens 2003 17(1) p 7-12

21

44 Nesto RW et al Thiazolidinedione use fluid retention and congestive heart

failure a consensus statement from the American Heart Association and American

Diabetes Association Diabetes Care 2004 27(1) p 256-63

22

CONFLITOS DE INTERESSE

Nenhum a declarar

ANEXO 1 Normas da Revista

ISSN 0871-3413 [versatildeo impressa]

INSTRUCcedilOtildeES AOS AUTORES

bull Escopo e poliacutetica bull Forma e preparaccedilatildeo de manuscritos

Escopo e poliacutetica

Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigaccedilatildeo original nas diferente aacutereas da medicina favorecendo a investigaccedilatildeo de qualidade particularmente a que descreva a realidade nacional

Todos os manuscritos satildeo avaliados por membros do corpo editorial e a publicaccedilatildeo dos artigos de investigaccedilatildeo original casos cliacutenicos ou seacuteries de casos que forem considerados adequados fica dependente do parecer teacutecnico de revisores externos Os revisores podem propor por escrito alteraccedilotildees de conteuacutedo ou de forma ao(s) autor(es) condicionando a publicaccedilatildeo do artigo agrave sua efectivaccedilatildeo

Seraacute mencionada a avaliaccedilatildeo por revisores externos no final dos artigos quando aplicaacutevel

Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforccedilos necessarios para assegurar a qualidade teacutecnica e cientiacutefica dos manuscritos publicados a responsabilidade final do conteuacutedo das publicaccedilotildees eacute dos autores

Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUIVOS DE MEDICINA Uma vez aceites os manuscritos natildeo podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais em nenhuma lingua sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA

Apenas seratildeo avaliados manuscritos contendo material original que natildeo estejam ainda publicados na iacutentegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras) e que natildeo estejam a ser submetidos para publicaccedilatildeo noutros locais Esta restriccedilatildeo natildeo se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no acircmbito de reuniotildees cientiacuteficas Quando existem publicaccedilotildees semelhantes agrave que eacute submetida ou quando existirem duacutevidas relativamente ao cumprimento dos criteacuterios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submissatildeo

Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE

MEDICINA os autores tecircm que assegurar todas as autorizaccedilotildees necessaacuterias para a publicaccedilatildeo do material submetido

De acordo com uma avaliaccedilatildeo efectuada sobre o material apresentado agrave revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevecircm publicar aproximadamente 30 dos manuscritos submetidos sendo que cerca de 25 seratildeo provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mecircs apoacutes a recepccedilatildeo sem avaliaccedilatildeo externa

Forma e preparaccedilatildeo de manuscritos

TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDICINA

Artigos de investigaccedilatildeo original

Resultados de investigaccedilatildeo original qualitativa ou quantitativa

O texto deve ser limitado a 2000 palavras excluindo referecircncias e tabelas e organizado em introduccedilatildeo meacutetodos resultados e discussatildeo com um maacuteximo de 4 tabelas eou figuras (total)

Todos os artigos de investigaccedilatildeo original devem apresentar resumos estruturados em portuguecircs e em inglecircs com um maacuteximo de 250 palavras cada

Publicaccedilotildees breves

Resultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicaccedilotildees breves

O texto deve ser limitado a 1000 palavras excluindo referecircncias e tabelas e organizado em introduccedilatildeo meacutetodos resultados e discussatildeo com um maacuteximo de 2 tabelas eou figuras (total) e ateacute 10 referecircncias

As publicaccedilotildees breves devem apresentar resumos estruturados em portuguecircs e em inglecircs com um maacuteximo de 250 palavras cada

Artigos de revisatildeo

Artigos de revisatildeo sobre temas das diferentes aacutereas da medicina e dirigidos aos profissionais de sauacutede particularmente com impacto na sua praacutetica

Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisatildeo solicitados pelos editores Contudo tambeacutem

seratildeo avaliados artigos de revisatildeo submetidos sem solicitaccedilatildeo preacutevia preferencialmente revisotildees quantitativas (Meta-anaacutelise)

O texto deve ser limitado a 5000 palavras excluindo referecircncias e tabelas e apresentar um maacuteximo de 5 tabelas eou figuras (total) As revisotildees quantitativas devem ser organizadas em introduccedilatildeo meacutetodos resultados e discussatildeo

As revisotildees devem apresentar resumos natildeo estruturados em portuguecircs e em inglecircs com um maacuteximo de 250 palavras cada devendo ser estruturados no caso das revisotildees quantitativas

Comentaacuterios

Comentaacuterios ensaios anaacutelises criacuteticas ou declaraccedilotildees de posiccedilatildeo acerca de toacutepicos de interesse na aacuterea da sauacutede designadamente poliacuteticas de sauacutede e educaccedilatildeo meacutedica

O texto deve ser limitado a 900 palavras excluindo referecircncias e tabelas e incluir no maacuteximo uma tabela ou figura

Os comentaacuterios natildeo devem apresentar resumos

Casos cliacutenicos

Os ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos meacutedicos do Hospital de S Joatildeo numa selecccedilatildeo acordada com o corpo editorial da revista No entanto eacute bem vinda a descriccedilatildeo de casos cliacutenicos verdadeiramente exemplares profundamente estudados e discutidos O texto deve ser limitado a 1200 palavras excluindo referecircncias e tabelas com um maacuteximo de 2 tabelas eou figuras (total)

Os casos cliacutenicos devem apresentar resumos natildeo estruturados em portuguecircs e em inglecircs com um maacuteximo de 120 palavras cada

Seacuteries de casos

Descriccedilotildees de seacuteries de casos tanto numa perspectiva de tratamento estatiacutestico como de reflexatildeo sobre uma experecircncia particular de diagnoacutestico tratamento ou prognoacutestico

O texto deve ser limitado a 1200 palavras excluindo referecircncias e tabelas organizado em introduccedilatildeo meacutetodos resultados e discussatildeo com um maacuteximo de 2 tabelas eou figuras (total)

As seacuteries de casos devem apresentar resumos estruturados em portuguecircs e em inglecircs com um maacuteximo de 250 palavras cada

Cartas ao editor

Comentaacuterios sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDICINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observaccedilatildeo cliacutenica ou investigaccedilatildeo original que natildeo justifiquem um tratamento mais elaborado

O texto deve ser limitado a 400 palavras excluindo referecircncias e tabelas e incluir no maacuteximo uma tabela ou figura e ateacute 5 referecircncias

As cartas ao editor natildeo devem apresentar resumos

Revisotildees de livros ou software

Revisotildees criacuteticas de livros software ou siacutetios da internet

O texto deve ser limitado a 600 palavras sem tabelas nem figuras com um maacuteximo de 3 referecircncias incluindo a do objecto da revisatildeo

As revisotildees de livros ou software natildeo devem apresentar resumos

FORMATACcedilAtildeO DOS MANUSCRITOS

A formataccedilatildeo dos artigos submetidos para publicaccedilatildeo nos ARQUIVOS DE MEDICINA deve seguir os ldquoUniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journalsrdquo

Todo o manuscrito incluindo referecircncias tabelas e legendas de figuras deve ser redigido a dois espaccedilos com letra a 11 pontos e justificado agrave esquerda

Aconselha-se a utilizaccedilatildeo das letras Times Times New Roman Courier Helvetica Arial e Symbol para caracteres especiais

Devem ser numeradas todas as paacuteginas incluindo a paacutegina do tiacutetulo

Devem ser apresentadas margens com 25 cm em todo o manuscrito

Devem ser inseridas quebras de paacutegina entre cada secccedilatildeo

Natildeo devem ser inseridos cabeccedilalhos nem rodapeacutes

Deve ser evitada a utilizaccedilatildeo natildeo teacutecnica de termos estatiacutesticos como aleatoacuterio normal significativo correlaccedilatildeo e amostra

Apenas seraacute efectuada a reproduccedilatildeo de citaccedilotildees tabelas ou ilustraccedilotildees de fontes sujeitas a direitos de autor com citaccedilatildeo completa da fonte e com autorizaccedilotildees do detentor dos direitos de autor

Unidades de medida

Devem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Internacional (SI) mas os editores podem solicitar a apresentaccedilatildeo de outras unidades natildeo pertencentes ao SI

Abreviaturas

Devem ser evitados acroacutenimos e abreviaturas especialmente no tiacutetulo e nos resumos Quando for necessaacuteria a sua utilizaccedilatildeo devem ser definidos na primeira vez que satildeo mencionados no texto e tambeacutem nos resumos e em cada tabela e figura excepto no caso das unidades de medida

Nomes de medicamentos

Deve ser utilizada a Designaccedilatildeo Comum Internacional (DCI) de faacutermacos em vez de nomes comerciais de medicamentos Quando forem utilizadas marcas registadas na investigaccedilatildeo pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratoacuterio entre parecircntesis

Paacutegina do tiacutetulo

Na primeira paacutegina do manuscrito deve constar

1) o tiacutetulo (conciso e descritivo)

2) um tiacutetulo abreviado (com um maacuteximo de 40 caracteres incluindo espaccedilos)

3) os nomes dos autores incluindo o primeiro nome (natildeo incluir graus acadeacutemicos ou tiacutetulos honoriacuteficos)

4) a filiaccedilatildeo institucional de cada autor no momento em que o trabalho foi realizado

5) o nome e contactos do autor que deveraacute receber a correspondecircncia incluindo endereccedilo telefone fax e e-mail

6) os agradecimentos incluindo fontes de financiamento bolsas de estudo e colaboradores que natildeo cumpram criteacuterios para autoria

7) contagens de palavras separadamente para cada um dos

resumos e para o texto principal (natildeo incluindo referecircncias tabelas ou figuras)

Autoria

Como referido nos ldquoUniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journalsrdquo a autoria requer uma contribuiccedilatildeo substancial para

1) concepccedilatildeo e desenho do estudo ou obtenccedilatildeo dos dados ou anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados

2) redacccedilatildeo do manuscrito ou revisatildeo criacutetica do seu conteuacutedo intelectual

3) aprovaccedilatildeo final da versatildeo submetida para publicaccedilatildeo

A obtenccedilatildeo de financiamento a recolha de dados ou a supervisatildeo geral do grupo de trabalho por si soacute natildeo justificam autoria

Eacute necessaacuterio especificar na carta de apresentaccedilatildeo o contributo de cada autor para o trabalho Esta informaccedilatildeo seraacute publicada

Exemplo Joseacute Silva concebeu os estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementaccedilatildeo Antoacutenio Silva colaborou na concepccedilatildeo do estudo e efectuou a anaacutelise dos dados Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua anaacutelise Todos os autores contribuiram para a interpretaccedilatildeo dos resultados e revisatildeo dos rascunhos do manuscrito

Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor) tem que ser explicitada a razatildeo de uma autoria tatildeo alargada

Eacute necessaacuteria a aprovaccedilatildeo de todos os autores por escrito de quaisquer modificaccedilotildees da autoria do artigo apoacutes a sua submissatildeo

Agradecimentos

Devem ser mencionados na secccedilatildeo de agradecimentos os colaboradores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que natildeo cumpram os criteacuterios para autoria especificando o seu contributo bem como as fontes de financiamento incluido bolsas de estudo

Resumos

Os resumos de artigos de investigaccedilatildeo original publicaccedilotildees breves revisotildees quantitativas e seacuteries de casos devem ser

estruturados (introduccedilatildeo meacutetodos resultados e conclusotildees) e apresentar conteuacutedo semelhante ao do manuscrito

Os resumos de manuscritos natildeo estruturados (revisotildees natildeo quantitativas e casos cliacutenicos) tambeacutem natildeo devem ser estruturados

Nos resumos natildeo devem ser utilizadas referecircncias e as abreviaturas devem ser limitadas ao miacutenimo

Palavras-chave

Devem ser indicadas ateacute seis palavras chave em portugecircs e em inglecircs nas paacuteginas dos resumos preferencialmente em concordacircncia com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus Nos manuscritos que natildeo apresentam resumos as palavras chave devem ser apresentadas no final do manuscrito

Introduccedilatildeo

Deve mencionar os objectivos do trabalho e a justificaccedilatildeo para a sua realizaccedilatildeo

Nesta secccedilatildeo apenas devem ser efectuadas as referecircncias indispensaacuteveis para justificar os objectivos do estudo

Meacutetodos

Nesta secccedilatildeo devem descrever-se

1) a amostra em estudo

2) a localizaccedilatildeo do estudo no tempo e no espaccedilo

3) os meacutetodos de recolha de dados

4) anaacutelise dos dados

As consideraccedilotildees eacuteticas devem ser efectuadas no final desta secccedilatildeo

Anaacutelise dos dados

Os meacutetodos estatiacutesticos devem ser descritos com o detalhe suficiente para que possa ser possiacutevel reproduzir os resultados apresentados

Sempre que possiacutevel deve ser quantificada a imprecisatildeo das estimativas apresentadas designadamente atraveacutes da apresentaccedilatildeo de intervalos de confianccedila Deve evitar-se uma

utilizaccedilatildeo excessiva de testes de hipoacuteteses com o uso de valores de P que natildeo fornecem informaccedilatildeo quantitativa importante

Deve ser mencionado o software utilizado na anaacutelise dos dados

Consideraccedilotildees eacuteticas e consentimento informado

Os autores devem assegurar que todas as investigaccedilotildees envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissotildees de eacutetica das instituiccedilotildees em que a investigaccedilatildeo tenha sido desenvolvida de acordo com a Declaraccedilatildeo de Helsiacutenquia da Associaccedilatildeo Meacutedica Mundial (wwwwmanet)

Na secccedilatildeo de meacutetodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovaccedilatildeo e a obtenccedilatildeo de consentimento informado quando aplicaacutevel

Resultados

Os resultados devem ser apresentados no texto tabelas e figuras seguindo uma sequecircncia loacutegica

Natildeo deve ser fornecida informaccedilatildeo em duplicado no texto e nas tabelas ou figuras bastando descrever a principais observaccedilotildees referidas nas tabelas ou figuras

Independentemente da limitaccedilatildeo do nuacutemero de figuras propostos para cada tipo de artigo soacute devem ser apresentados graacuteficos quando da sua utilizaccedilatildeo resultarem claros benefiacutecios para a compreensatildeo dos resultados

Apresentaccedilatildeo de dados nuacutemericos

A precisatildeo numeacuterica utilizada na apresentaccedilatildeo dos resultados natildeo deve ser superior agrave permitida pelos instrumentos de avaliaccedilatildeo

Para variaacuteveis quantitativas as medidas apresentadas natildeo deveratildeo ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos

As proporccedilotildees devem ser apresentadas com apenas uma casa decimal e no caso de amostras pequenas natildeo devem ser apresentadas casas decimais

Os valores de estatiacutesticas teste como t ou 2 e os coeficientes de correlaccedilatildeo devem ser apresentados com um maacuteximo de duas casas decimais

Os valores de P devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de P=NS Plt005 ou Pgt005 na medida em a informaccedilatildeo contida no valor de P pode

ser importante Nos casos em que o valor de P eacute muito pequeno (inferior a 00001) pode apresentar-se como Plt00001

Tabelas e Figuras

As tabelas devem surgir apoacutes as referecircncias As figuras devem surgir apoacutes as tabelas

Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras numeradas (numeraccedilatildeo aacuterabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que satildeo discutidas no texto

Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um tiacutetulo e notas explicativas (ex definiccedilotildees de abreviaturas) de modo a serem compreendidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito

Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes siacutembolos nesta mesma sequecircncia

dagger Dagger sect || para daggerdagger DaggerDagger

Cada tabela ou figura deve ser apresentada em paacuteginas separadas juntamente com o tiacutetulo e as notas explicativas

Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais

As figuras incluindo graacuteficos mapas ilustraccedilotildees fotografias ou outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente

As figuras devem incluir legendas

Os siacutembolos setas ou letras devem contrastar com o fundo de fotografias ou ilustraccedilotildees

A dimensatildeo das figuras eacute habitualmente reduzida agrave largura de uma coluna pelo que as figures e o texto que as acompanha devem ser facilmente legiacuteveis apoacutes reduccedilatildeo

Na primeira submissatildeo do manuscrito natildeo devem ser enviados originais de fotografias ilustraccedilotildees ou outros materiais como peliacuteculas de raios-X As figuras criadas em computador ou convertidas em formato electroacutenico apoacutes digitalizaccedilatildeo devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito

Uma vez que a impressatildeo final seraacute a preto e branco ou em tons de cinzento os graacuteficos natildeo deveratildeo ter cores Graacuteficos a trecircs dimensotildees apenas seratildeo aceites em situaccedilotildees excepcionais

A resoluccedilatildeo de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi

As legendas siacutembolos setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustraccedilotildees

Os custos da publicaccedilatildeo das figuras a cores seratildeo suportados pelos autores

Em caso de aceitaccedilatildeo do manuscrito seratildeo solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produccedilatildeo da revista

Discussatildeo

Na discussatildeo natildeo deve ser repetida detalhadamente a informaccedilatildeo fornecida na secccedilatildeo dos resultados mas devem ser discutidas as limitaccedilotildees do estudo a relaccedilatildeo dos resultados obtidos com o observado noutras investigaccedilotildees e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusotildees que deles resultam

Eacute importante que as conclusotildees estejam de acordo com os objectivos do estudo mas devem ser evitadas afirmaccedilotildees e conclusotildees que natildeo sejam completamente apoiadas pelos resultados da investigaccedilatildeo em causa

Referecircncias

As referecircncias devem ser listadas apoacutes o texto principal numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citaccedilatildeo Os nuacutemeros das referecircncias devem ser apresentados entre parentesis Natildeo deve ser utilizado software para numeraccedilatildeo automaacutetica das referecircncias

Pode ser encontrada nos ldquoUniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journalsrdquo uma descriccedilatildeo pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referecircncias de que se acrescentam alguns exemplos

1 Artigo

bull Vega KJ Pina I Krevsky B Heart transplantation is associatedwith an increase risk for pancreatobiliary disease Ann Intern Med 1996124980-3

2 Artigo com Organizaccedilatildeo como Autor

bull The Cardiac Society of Australia and New Zealand Clinicalexercise stress testingsafety and performance guidelines

Med J Aust 1996 64282-4

3 Artigo publicado em Volume com Suplemento

bull Shen HM Zhang QF Risk assessment of nickel carcinogenicityand occupational lung cancer Environ Health Perspect 1994 102 Suppl 1275-82

4 Artigo publicado em Nuacutemero com Suplemento

bullPayne DK Sullivan MD Massie MJ Womens psychologicalreactions to breast cancer Semin Oncol 199623 (1 Suppl 2)89-97

5 Livro

bull Ringsven MK Bond D Gerontology and leadership skills fornurses 2nd ed Albany (NY) Delmar Publishers1996

6 Livro (Editor(s) como Autor(es))

bull Norman IJ Redfern SJ editores Mental health care for elderlypeople New York Churchill Livingstone1996

7 Livro (Organizaccedilatildeo como Autor e Editor)

bull Institute of medicine (US) Looking at the future of the Medicaidprogram Washington The Institute1992

8 Capiacutetulo de Livro

bull Phillips SJ Whisnant JP Hypertension and stroke In LaraghJH Brenner BM editors Hypertension pathophysiology diagnosis and management 2nd ed New York Raven Press1995 p 465-78

9 Artigo em Formato Electroacutenico

bull Morse SS Factors in the emergence of infectious diseasesEmerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5] 1 (1) [24 screens] Disponiacutevel em URL httpwwwcdcgov ncidodEIDeidhtm

Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicaccedilotildees de acordo com o adoptado pelo Index Medicus Uma lista de publicaccedilotildees pode ser obtida em httpwwwnlmnihgov

Deve ser evitada a citaccedilatildeo de resumos e comunicaccedilotildees pessoais

Os autores devem verificar se todas as referecircncias estatildeo de

acordo com os documentos originais

Anexos

Material muito extenso para a publicaccedilatildeo com o manuscrito designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados poderaacute ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados

Conflitos de interesse

Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissatildeo a existecircncia de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistecircncia

Essa informaccedilatildeo seraacute mantida confidencial durante a revisatildeo do manuscrito pelos avaliadores externos e natildeo influenciaraacute a decisatildeo editorial mas seraacute publicada se o artigo for aceite

Autorizaccedilotildees

Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderatildeo ser solicitados pelo corpo editorial

- consentimento informado de cada participante

- consentimento informado de cada indiviacuteduo presente emfotografias mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade

-transferecircncia de direitos de autor de imagens ou ilustraccedilotildees

- autorizaccedilotildees para utilizaccedilatildeo de material previamente publicado

- autorizaccedilotildees dos colaboradores mencionados na secccedilatildeo deagradecimentos

SUBMISSAtildeO DE MANUSCRITOS

Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendaccedilotildees acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentaccedilatildeo

Carta de apresentaccedilatildeo

Deve incluir a seguinte informaccedilatildeo

1) Tiacutetulo completo do manuscrito

2) Nomes dos autores com especificaccedilatildeo do contributo de cada um para o manuscrito

3) Justificaccedilatildeo de um nuacutemero elevado de autores quando aplicaacutevel

4) Tipo de artigo de acordo com a classificaccedilatildeo dos ARQUIVOS DE MEDICINA

5) Fontes de financiamento incluindo bolsas

6) Revelaccedilatildeo de conflitos de interesse ou declaraccedilatildeo da sua ausecircncia

7) Declaraccedilatildeo de que o manuscrito natildeo foi ainda publicado na iacutentegra ou em parte e que nenhuma versatildeo do manuscrito estaacute a ser avaliada por outra revista

8) Declaraccedilatildeo de que todos os autores aprovaram a versatildeo do manuscrito que estaacute a ser submetida

9) Assinatura de todos os autores

Eacute dada preferecircncia agrave submissatildeo dos manuscritos por e-mail (secretariaarquimedorg)

O manuscrito e a carta de apresentaccedilatildeo devem neste caso ser enviados em ficheiros separados em formato word Deve ser enviada por fax (225074379) uma coacutepia da carta de apresentaccedilatildeo assinada por todos os autores

Se natildeo for possiacutevel efectuar a submissatildeo por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereccedilo

ARQUIVOS DE MEDICINA

Faculdade de Medicina do Porto

Alameda Prof Hernacircni Monteiro

4200 ndash 319 Porto Portugal

Os manuscritos devem entatildeo ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das paacuteginas e 2 coacutepias com impressatildeo frente e verso) acompanhados da carta de apresentaccedilatildeo

Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha natildeo

seratildeo devolvidos excepto quando expressamente solicitado no momento da submissatildeo

CORRECCcedilAtildeO DOS MANUSCRITOS

A aceitaccedilatildeo dos manuscritos relativamente aos quais forem solicitadas alteraccedilotildees fica condicionada agrave sua realizaccedilatildeo

A versatildeo corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alteraccedilotildees sublinhadas para facilitar a sua verificaccedilatildeo e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentaacuterios efectuados

Os manuscritos soacute poderatildeo ser considerados aceites apoacutes confirmaccedilatildeo das alteraccedilotildees solicitadas

MANUSCRITOS ACEITES

Uma vez comunicada a aceitaccedilatildeo dos manuscritos deve ser enviada a sua versatildeo final em ficheirto de Word copy formatada de acordo com as instruccedilotildees acima indicadas

No momento da aceitaccedilatildeo os autores seratildeo informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras

A revisatildeo das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os autores dentro de trecircs dias uacuteteis Nesta fase apenas se aceitam modificaccedilotildees que decorram da correcccedilatildeo de gralhas

Deve ser enviada uma declaraccedilatildeo de transferecircncia de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA assinada por todos os autores juntamente com as provas corrigidas

ANEXO 2 Artigos fornecidos pelos autores

Review on pathophysiology and treatment of diabetic kidney disease ndash referecircncia 1

De bancha satirapoj ltsatirapojyahoocomgt

Assunto Re Review on pathophysiology and treatment of diabetic kidney disease -

article

Data Dom Setembro 18 2011 149 am

Para med06108meduppt ltmed06108medupptgt

please find the attached file

Bancha

Bancha Satirapoj MD

Division of Nephrology

Department of Medicine

Phramongkutklao Hospital

Bangkok Thailand 10400

Limitations of angiotensin inhibition ndash referecircncia 22

De Darling Janet ltJanetDarlingucdenveredugt Assunto RE Limitations of angiotensin inhibition - article

Data Ter Setembro 27 2011 241 pm


Please let me know if you cannot access the pdf

Enjoy

Jan Darling

Staff Assistant to Dr Schrier

-----Original Message-----

From Schrier Robert

Sent Sunday September 25 2011 826 PM

To Darling Janet

Subject FW Limitations of angiotensin inhibition - article


Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

A DM eacute habitualmente acompanhada por hipertensatildeo arterial (HTA) (8) A HTA condiciona um aumento da pressatildeo de filtraccedilatildeo intraglomerular (1) o que pode levar a proteinuacuteria Por isso o controlo da pressatildeo arterial eacute crucial nestes doentes devendo

IECA e ARA



Metabolismo Gliciacutedico

ConclusOtildees

Referecircncias Bibliograacuteficas



Mestrado Integrado em Medicina

Aacuterea Nefrologia

Trabalho efetuado sob a Orientaccedilatildeo de

Professor Doutor Manuel Jesus Falcatildeo Pestana de Vasconcelos

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista

Arquivos de Medicina



marccedilo 2012










Assinatura ________________________________________________







Orientador




Nefrologia




Assinatura ________________________________________________

1




CORRESPONDEcircNCIA



Telefone 00351225502023



Resumo 246

Abstract 224


AGRADECIMENTOS







2























3




















4















financeiros)













croacutenica (DRC)

5
















6






12575 mmHg (2)















normotensos

7

IECA e ARA



ceacutelulas-alvo

























8





























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referidos

11


























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CONCLUSOtildeES






controversa) (1)








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Hill 2011





(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





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2004 351(19) p 1941-51



1 p S42-9



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1(4) p 328-35



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13(9) p 662-6



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Comentaacuterios




Casos cliacutenicos







Cartas ao editor


















Unidades de medida


Abreviaturas














Autoria










Agradecimentos


Resumos





Palavras-chave





Meacutetodos















Resultados











Tabelas e Figuras


















Discussatildeo



Referecircncias



1 Artigo




Med J Aust 1996 64282-4





5 Livro














Anexos







































MANUSCRITOS ACEITES









article




Bancha

Bancha Satirapoj MD










Enjoy

Jan Darling



From Schrier Robert


To Darling Janet





IECA e ARA




ConclusOtildees













Assinatura ________________________________________________







Orientador




Nefrologia




Assinatura ________________________________________________

1




CORRESPONDEcircNCIA



Telefone 00351225502023



Resumo 246

Abstract 224


AGRADECIMENTOS







2























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financeiros)













croacutenica (DRC)

5
















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12575 mmHg (2)















normotensos

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13(9) p 662-6



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Comentaacuterios




Casos cliacutenicos







Cartas ao editor


















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Autoria










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Palavras-chave





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1 Artigo




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Anexos







































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Bancha

Bancha Satirapoj MD










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Jan Darling



From Schrier Robert


To Darling Janet





IECA e ARA




ConclusOtildees










Orientador




Nefrologia




Assinatura ________________________________________________

1




CORRESPONDEcircNCIA



Telefone 00351225502023



Resumo 246

Abstract 224


AGRADECIMENTOS







2























3




















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financeiros)













croacutenica (DRC)

5
















6






12575 mmHg (2)















normotensos

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controversa) (1)








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Hill 2011





(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





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2004 351(19) p 1941-51



1 p S42-9



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p 356-9


13(9) p 662-6



1663-71









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Comentaacuterios




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1 Artigo




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Anexos







































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From Schrier Robert


To Darling Janet





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ConclusOtildees




1




CORRESPONDEcircNCIA



Telefone 00351225502023



Resumo 246

Abstract 224


AGRADECIMENTOS







2























3




















4















financeiros)













croacutenica (DRC)

5
















6






12575 mmHg (2)















normotensos

7

IECA e ARA



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8





























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controversa) (1)








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(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





17(4 Suppl 2) p S90-7






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1 p S42-9



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1(4) p 328-35



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13(9) p 662-6



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1 Artigo




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Anexos







































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Enjoy

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From Schrier Robert


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ConclusOtildees




2























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financeiros)













croacutenica (DRC)

5
















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normotensos

7

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controversa) (1)








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Hill 2011





(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





17(4 Suppl 2) p S90-7






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1 p S42-9



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1(4) p 328-35



9



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p 356-9


13(9) p 662-6



1663-71









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3




















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financeiros)













croacutenica (DRC)

5
















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controversa) (1)








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(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





17(4 Suppl 2) p S90-7






18


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2004 351(19) p 1941-51



1 p S42-9



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345(12) p 851-60




1(4) p 328-35



9



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13(9) p 662-6



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financeiros)













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5
















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normotensos

7

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8





























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referidos

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CONCLUSOtildeES






controversa) (1)








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Hill 2011





(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





17(4 Suppl 2) p S90-7






18


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2004 351(19) p 1941-51



1 p S42-9



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345(12) p 851-60




1(4) p 328-35



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CONCLUSOtildeES






controversa) (1)








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Hill 2011





(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





17(4 Suppl 2) p S90-7






18


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2004 351(19) p 1941-51



1 p S42-9



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345(12) p 851-60




1(4) p 328-35



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p 356-9


13(9) p 662-6



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ConclusOtildees




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12575 mmHg (2)















normotensos

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referidos

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CONCLUSOtildeES






controversa) (1)








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Hill 2011





(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





17(4 Suppl 2) p S90-7






18


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2004 351(19) p 1941-51



1 p S42-9



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345(12) p 851-60




1(4) p 328-35



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13(9) p 662-6



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1 Artigo




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Bancha

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Enjoy

Jan Darling



From Schrier Robert


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IECA e ARA




ConclusOtildees




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referidos

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CONCLUSOtildeES






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Hill 2011





(Greenwich) 2011 13(4) p 252-7







Care 2004 27(1) p 195-200





17(4 Suppl 2) p S90-7






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2004 351(19) p 1941-51



1 p S42-9



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