Metformina e suas Metformina e suas associaçõesassociações

Luiz Maurício Pinheiro FernandesLuiz Maurício Pinheiro Fernandes

Declaração de Conflito de InteresseDeclaração de Conflito de Interesse

De acordo com a Norma 1595/2000 do De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência Nacional de RDC 102/2000 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária declaro que:Vigilância Sanitária declaro que:

Participo de estudo clínicos subvencionados por Sanofi-Aventis, Participo de estudo clínicos subvencionados por Sanofi-Aventis, RocheRoche

Sou conferencista por Merck-Serono, Novartis, Astra-ZenecaSou conferencista por Merck-Serono, Novartis, Astra-Zeneca

???

Iniciar o tratamento de DM2Iniciar o tratamento de DM2

Droga sensibilizadoraDroga sensibilizadora

da produção hepática de glicoseda produção hepática de glicose

da captação periférica de glicoseda captação periférica de glicose

absorção intestinal de glicoseabsorção intestinal de glicose

Ausência de hipoglicemiasAusência de hipoglicemias

Uso em crianças com DM2Uso em crianças com DM2

Diabetes Care 2008;31(1):1-11, Metabolism 1993;42:1217-22, Diabetes 2002;51:2420-5, NEJM 1996;334:574-9, Expert Opin Pharmacother 2006;7(6):803-9, Diabetes Care 2002;25:89-94

Insulina

Tubo digestivo

Ação da metforminaAção da metformina

Carboidrato

Tecido adiposo

Glicemia

Enzimas digestivas

Pâncreas

Muscle

Fígado

Metformina suprime a produção hepática

de glicose

Gliconeogênese e aGlicogenólise

Redução da absorção intestinal de glicose

Aumenta a captação de glicose

apetite e saciedade

Redução daIngesta de

CHO

!!!

SugestõesSugestões

Efeitos indesejáveisEfeitos indesejáveis

Uso na GestaçãoUso na Gestação

Uso em DM1Uso em DM1

Uso em outras situaçõesUso em outras situações

Associações atuais e futurasAssociações atuais e futuras

Efeitos IndesejáveisEfeitos Indesejáveis

Gastrointestinais Gastrointestinais • Apresentações de liberação Apresentações de liberação

lentalenta Acidose LáticaAcidose Lática

• ClCr≥30ml/min, Cr≤2.0ClCr≥30ml/min, Cr≤2.0

Hipovitaminose B12Hipovitaminose B12• Uso de CaCo3Uso de CaCo3

Interações Interações MedicamentosasMedicamentosas• Drogas com ações sobre Drogas com ações sobre

glicemia, contraste iodado glicemia, contraste iodado etc.etc.

JClinPharmacol 2001;41:655-81

Diretrizes SBD 2008

Diabetes Care 2000; 23:1227-31

Metformina X GestaçãoMetformina X Gestação

Metformina não apresenta diferença Metformina não apresenta diferença significativa nos desfechos do partosignificativa nos desfechos do parto

Metformina passa livremente pela placenta Metformina passa livremente pela placenta

Sem alterações no concepto observadas até 18 Sem alterações no concepto observadas até 18 meses de follow-upmeses de follow-up

Opção interessanteOpção interessante

NEJM 2008; 358:2003-15

Ther Drug Monit 2006 28: 67-72

Human Reprod 2004; 19: 1323-1330

Nature 200; 4(8): 654-55

Uso em DM1Uso em DM1

Aumento da incidência/prevalência de Aumento da incidência/prevalência de obesidade na infância e adolescênciaobesidade na infância e adolescência

Observação de estigmas de resistência Observação de estigmas de resistência insulínicainsulínica

Uso excessivo de insulina, descontrole Uso excessivo de insulina, descontrole metabólico, ganho ponderalmetabólico, ganho ponderal

Diabetes Mellitus tipo 1Diabetes Mellitus tipo 1

7,5

8

8,5

9

9,5

10

0 m 3 m 6 m 12 m

TempoH

bA

1c22

23

24

25

0 m 3 m 6 m 12 m

Tempo

IMC

(K

g/m

2)

Urakani t el al. Pediatr Int. 2005;7(4):430-3

60

65

70

75

80

0 m 3 m 6 m 12 m

Tempo

Ins

ulin

a (

UI/d

ia)

Uso em Outras SituaçõesUso em Outras Situações

SOPCSOPC Palomba et al. Endocrine Reviews 2009; 30(1):1-50

Possíveis Efeitos AdicionaisPossíveis Efeitos Adicionais Esteato-hepatite não-alcóolicaEsteato-hepatite não-alcóolica

• 78% dos DM278% dos DM2

HIV/AIDSHIV/AIDS

Prevenção de Progressão para DM2Prevenção de Progressão para DM2

Melhora do Perfil LipídicoMelhora do Perfil Lipídico

Efeitos sobre o CâncerEfeitos sobre o Câncer• Ativação da AMPkinaseAtivação da AMPkinase

Benefícios Cardiovasculares / Efeitos sobre a PA Benefícios Cardiovasculares / Efeitos sobre a PA

J Diabetes Complications. 2007 ; 21(3): 137–142

DeFronzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9Després JP. Diabetes Metab 2003:6S53-61

J Clin Oncology 2009; 27(20): 3271-3273

DiabetesCare 2005 28:888–894

Ann Intern Med 2008;168:2070-80

-10

-5

0

5

Total-C LDL-C Triglycerides HDL-C

Mea

n c

han

ge

fro

m b

asel

ine

(%)

Metformin (n=143)

Placebo (n=146)

Efeitos da metformina no perfil lipídico Efeitos da metformina no perfil lipídico em pacientes com DM2 e dislipidemiaem pacientes com DM2 e dislipidemia

DeFronzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9;Després JP. Diabetes Metab 2003:6S53-61

p=0.001

p=0.019

Cardioproteção com metformina vs. OutrasCardioproteção com metformina vs. Outras

intervenções farmacológicas cardiovascularesintervenções farmacológicas cardiovasculares

-42

-27-24 -23

-51

-25 -24

-42

-16

-39

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0Sim

vastatina

Pravastatin

b

Gemfibro

zilc

Fenofibra

ted

Felodipinee

Enalaprilf

Beta-blockers

h

Losartang

Metform

ini

SU or insulin

j

% R

edu

ctio

n i

n r

isk

(pri

mar

y C

V e

nd

po

int)

Lipid-lowering Antihypertensive Antidiabetic

a4S Study; bCARE study; cVA-HIT Study; dDAIS trial; eHOT study; fHOPE Study; gLIFE study; hBIP study; iUKPDS 34; jUKPDS 33

Libby P. Diabetes Metab 2003;29:6S117-20; Libby P, Plutzky J. Circulation 2002;106:2760-63

10

15

20

25

30

Baseline Placebo Metformin

p=0.001

PA

I-1

(AU

/mL

)Efeitos da metformina no PAI-1Efeitos da metformina no PAI-1

Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care 1993;16:621-9

Metformina

AMP-Activated Protein Kinase (AMPK)

nNOS e eNOS

Stress Oxidativo

Per

iph

eral

art

eria

l b

loo

dfl

ow

(m

L/1

00 m

L/m

in)

***

5

10

15

20

* **

0 3 6 0 3 6

Metformin

Placebo

Placebo

Metformin

Tre

atm

ents

cro

ssed

ove

r

Duration of treatment (months)

Efeitos da metformina no fluxo arterial periférico

Sirtori CR et al. J Cardiovasc Pharmacol 1984;6:914-23

*p<0.05, *p<0.001 vs. baseline

Associações Atuais e FuturasAssociações Atuais e Futuras

SULFAS

INSULINATZDs

GLP-1

IDDP-4

ACARBOSE

GLINIDAS

Com InsulinaCom Insulina

SensibilizaçãoSensibilização Emprego de menores dosesEmprego de menores doses Menor ganho / perda de pesoMenor ganho / perda de peso Alternativa para DM1 e GestantesAlternativa para DM1 e Gestantes Pouca flexibilidade com horários vs. Pouca flexibilidade com horários vs.

Risco de hipoglicemiasRisco de hipoglicemias Baixo Custo / SUSBaixo Custo / SUS

Com as SulfoniluréiasCom as Sulfoniluréias

SecretagogoSecretagogo Efeitos adversos similares aos da insulinaEfeitos adversos similares aos da insulina Boa aceitaçãoBoa aceitação Baixo custo / SUSBaixo custo / SUS Sulfas mais modernas – Sulfas mais modernas – hipo e peso hipo e peso Apresentação micronizada (já associada)Apresentação micronizada (já associada)

Com AcarboseCom Acarbose

Efeitos gastrointestinais significativosEfeitos gastrointestinais significativos Alternativa no idosoAlternativa no idoso Opção interessante na IRCOpção interessante na IRC Baixo custoBaixo custo Sem hipoglicemiasSem hipoglicemias Sem ganho / perda de pesoSem ganho / perda de peso

Com as MetiglinidasCom as Metiglinidas

Repaglinida / NateglinidaRepaglinida / Nateglinida Titulação flexívelTitulação flexível Menor risco de hipoglicemia ou Menor risco de hipoglicemia ou

ganho ponderalganho ponderal Efeito predominante sobre a GPPEfeito predominante sobre a GPP Boa tolerabilidadeBoa tolerabilidade Alto custoAlto custo

Com as TZDsCom as TZDs

Pioglitazona / RosiglitazonaPioglitazona / Rosiglitazona Associação fixa com Rosi disponívelAssociação fixa com Rosi disponível Grande efeito sobre a RIGrande efeito sobre a RI Sinergismo na Esteatose hepáticaSinergismo na Esteatose hepática Ganho de pesoGanho de peso Efeitos cardiovasculares/osteoporoseEfeitos cardiovasculares/osteoporose Anemia / PancitopeniaAnemia / Pancitopenia Alto custoAlto custo

Com os GLP-1 miméticosCom os GLP-1 miméticos

ExenatideExenatide Inconveniência do uso injetávelInconveniência do uso injetável Tendência a associação precoce no algorítimoTendência a associação precoce no algorítimo Muita náuseaMuita náusea Perda de pesoPerda de peso Apresentações “LAR”, novos compostos da Apresentações “LAR”, novos compostos da

classeclasse Alto custoAlto custo

Com os Inibidores de DPP-4Com os Inibidores de DPP-4

Vildagliptina / SitagliptinaVildagliptina / Sitagliptina Novas moléculas em estudoNovas moléculas em estudo Atualmente já com associações fixasAtualmente já com associações fixas Boa tolerabilidadeBoa tolerabilidade Sem ganho ponderalSem ganho ponderal Pleiteando seu lugar no algorítimoPleiteando seu lugar no algorítimo Alto custoAlto custo