• IMPACTO DA METFORMINA NOS EVENTOS

CARDIOVASCULARES

Luíz Antônio de Araújo

Potencial Conflito de Interesses

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho

Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da

Agência de Vigilância Sanitária, declaro que não tenho

conflito de interesses para esta apresentação.

Impacto da Metformina nos

Eventos Cardiovasculares

Racional

Metformina como ADO

Impacto nos ECV

Conclusão

Causas de Morte no DM2

Pickup & Willians. Handboock of Diabetes 24,1999

DM2 e Impacto Cardio Vascular

Atenção: A administração de droga hipoglicemiante oral

pode estar associada a um aumento da mortalidade CV

comparado com dieta apenas ou dieta + insulina

1970

DM2 e Impacto Cardio Vascular

Rosiglitazona foi associada ao aumento do risco de

IAM e morte de causa cardiovascular

Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007;356

1970 06/2007

DM2 e Impacto Cardio Vascular

Mais de 65% das mortes em pacientes com

diabetes são por causas cardiovasculares

1970 FDA – 12/2008 06/2007

Métodos de Screening de DCV

ADA – Screening DAC

Diabetes Care, volume 35, Supplement 1, January 2012

ADA – Screening DAC

Diabetes Care, volume 35, Supplement 1, January 2012

Screening de DAC em pacientes assintomáticos não é

recomendado (sem melhora de desfecho - DIAD)

Tratamento dos Fatores de Risco de DCV

SBD – Estratificação de RCV

SBD – Estratificação de RCV

Cálculo do RCV com a utilização

da calculadora UKPDS

Baixo risco (<10% em 10 anos)

Risco intermediário (10-20% em 10

anos)

Alto risco (>20% em 10 anos)

Abordagem Policêntrica do Diabético.

Tratamento dos Fatores de Risco.

Abordagem Glucocêntrica.

Redução da Glicemia e RCV

Mecanismo de ação dos ADO

Redução da

reabsorção

renal da

glicose

Gliflozinas

Metformina Revisitada 1957 - 2010

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Decadas

Primeiro uso na

prática clínica

1957

Uso em crianças

2002

Aprovação da

Metformina

Nos EUA

1995

Acidose lática

Retirada da fenformina

nos EUA

1978

UGDP Trial

Achados sobre

fenformina

1968

Revisão da aprovação na Europa 2001

Risco reduzido de complicação

1998

New

Millennium

UKPDS

mortalidade/

morbidade

com Metformina

NICE

IDF

ADA

EASD

G

U

I

D

E

L

I

N

E

S

Diabetes Prevention

1970

Brasil

Fenformina

1920

Metformina - Mecanismo de Ação

Aumenta a sensibilidade insulínica nos tecidos periféricos.

Dois efeitos:

AUMENTO DA CAPTAÇÃO MUSCULAR DE GLICOSE

DIMINUIÇÃO DA PRODUÇÃO

HEPÁTICA DE GLICOSE

GLICOGENÓLISE e NEOGLICOGENESE

Metformina: Aumento da fosforilação

e ativação da enzima AMP Kinase

metformina

Fígado Músculo

Ativação da AMPK Ativação da AMPK

atividade ACC expressão SREPB-1 neoglicogênese

expressão gênica de enzimas lipogênicas

oxidação de ác. graxos síntese de VLDL

gordura hepática sensibilidade hepática à insulina

captação de glicose

Adaptado de Zhou G, et al. J Clin Invest 2001; 108: 1167-1174.

Glicose plasmática Triglicerídeos plasmático

Inzucchi SE, Diabetes Care,

Abril 19, 2012

Outras Indicações

DM Gestacional

Síndrome dos Ovários policísticos

Síndrome Metabólica

Prevenção do DM2

Metformina Cinética

Biodisponibilidade

Conc Plasmatica

Plasma t1/2

Metabolismo

Eliminaçao

50 - 60%; absorçao tuboGI superior

t1/2 0.9-2.6h

max 2 ug/ml (10-5M) pico 1-2 h

1.5 - 4.9 h

não metabolizado

urina; ~ 90% in 12 h secretado pelo tubulos renais

CH3

CH3

NH NH

N C NH C NH2.HCI

Estrutura

Interação cimetidina – reduz eliminação ~ 40%

†p<0.001 vs. placebo

Garber AJ et al. Am J Med 1997;102:491-7

†

†

†

†

†

Dose de Metformina

Metformina Ação Dose-Dependente

Metformina – Contra indicações

ICC (aguda ou instável)

Hepatopatia (transaminases > 3 x)

Infeção grave

Ins. Renal (creatinina > 1,5 / 1,4 // ADA / EASDTFG < 30)

Abuso de álcool

Exames contrastados (48 horas + 48 horas)

Cirurgia (48 horas)

Intolerância Gastro Intestinal

PS: Acidose Lática (4,3 casos por 100.000 pac. / ano)

Redução de Vit B12 (anemia = raro)

Redução do risco CV

Mecanismos de Proteção Vascular

All refs Diabetes Metab (2003): 1Gianarelli R vol. 29:6S28-35; 2Després JP 29:6S53-61; 3Grant PJ ;29:6S44-52; 4Wiernsperger N 29:6S77-8; 5Schäfers RF 29:6S62-70;

6Beisswenger 29:6S95-103; 7Leverve XM 29:6S88-94; 8Mamputu JC 29:6S71-6

Metformina e Risco Cardiovascular

• Dislipidemia - LDL 10%

- TGC 35% 2

• Instabilidade da placa 3

• Estresse Oxidativo7

• Aterogênese 8

Reduz

• Sensibilidade Insulínica () 1,2

• Glicemia ()1,2

• Fibrinólise ()3

• Microcirculação4

• Função endotelial4,5,6

• Manejo da Obesidade no DM

Melhora

Metformina - Estudos Clínicos

Desfechos Intermediários HbA1c / sensibilidade à insulina

Triglicerídeos e HDL colesterol

Fibrinogênio / plaquetas / PAI-1

PCR

Função endotelial

Pressão arterial

Estresse oxidativo

Espessura intima-média carótida

Re-estenose pós angioplastia (x placebo)

Diabetes Technology and Therapeutics 2000; 2: 259-272

Efeitos da metformina na redução da glicemia e lípides: Meta-análise

p Alteração média com

a metformina (95% CI)

0.50 0.01 (-0.02 to -0.03) HDL-colesterol (mmol/L)

<0.00001 -0.22 (-0.31 to -0.13) LDL-colesterol (mmol/L)

<0.0001 -0.26 (-0.34 to -0.18) Colesterol total (mmol/L)

0.003 -0.13 (-0.21 to -0.04) Triglicérides (mmol/L)

<0.00001 -0.74 (-0.84 to -0.65) HbA1C (%)

Wulffele MG et al. J Intern Med 2004;256:1-14

Efeitos da metformina na redução de PAI-1 em pacientes com DM2

Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care. 1993;16:621-629.

HbA1C = –1.3%

FPG = –55 mg/dL

Ativ

idad

e do

PAI

-1 (U

/mL)

Resultado após 12 meses

35

*

* P<0.001 comparado ao placebo

Basal Placebo Metformina

30

25

20

15

10

5

0

PAI -1 Inibidor do Ativador do Plasminogênio

Metformina - Estudos Clínicos

Desfechos Duros

UKPDS

UKPDS 10 anos pós trial

Metformina e redução do RCV UKPDS – primeira evidência clínica

*Comparado a pacientes randomizados para o tratamento convencional

UKPDS Group, Lancet 1998; 352: 854-855

Sulfoniluréia / Insulina e RCV. UKPDS - sem o mesmo benefício

Metformina Sulfoniluréia/Insulina HbA1c: 7.6% 8.0%

Alteração Risco Alteração Risco

Qualquer “endpoint” 32% 07%

Morte 42% 20%

Infarto Miocárdio 39% 21%

AVC 31% 14%

Doença Microvascular 29% 16%

*Comparado a pacientes randomizados para o tratamento convencional

UKPDS Group, Lancet 1998; 352: 854-855

Qualquer desfecho relacionado ao diabetes

Mortes relacionadas ao diabetes

Mortalidade por todas as causas

IAM Fatal/Não Fatal

AVC

Doença Vascular Periférica

Metformina e manutenção de benefícios CV - UKPDS após 5 anos

Reduções de risco* durante e após 5 anos do UKPDS

UKPDS

10 anos

*Comparado a pacientes randomizados para o tratamento convencional

32%

42%

36%

39%

41%

35%

p

0.0023

0.017

0.111

0.01

0.13

0.15

10 + 5 anos

14%

18%

16%

18%

20%

32%

p

0.0037

0.019

0.0072

0.015

0.093

0.0893

5 anos após UKPDS

Metformina e Manutenção de Benefícios CV - UKPDS após 10 anos

Desfecho 1997: Redução do risco relativo (%) 1997: p 2007: Redução do risco relativo (%) 2007: p

Qualquer desfecho

relacionado ao

diabetes

32

0.0023

21

0.013

Doença

Microvascular 29 0.19 16 0.31

IAM 39 0.010 33 0.005

Mortalidade por

todas as causas

36 0.011 27 0.002

NEJM, 2008

Redução do RCV em pacientes diabéticos

Libby P, Plutzky J. Circulation 2002; 106:2760-2763

Hipolipemiantes Anti-hipertensivos Antidiabéticos

% R

eduç

ão d

o ris

co

(des

fech

os C

V p

rimár

ios)

Libby P, Plutzky J. Circulation 2002;106:2760-2763.

a4S Study; bCARE study; cVA-HIT Study; dDAIS trial; HOT study; fHOPE Study; gLIFE study; hBIP study; iUKPDS 34; jUKPDS 33

-60

0

-10

-20

-30

-40

-50 -42

-27 -24 -23

-51

-25 -25 -24

-42 -39

-16

Redução do RCV em pacientes

diabéticos

Metformina – Outros Estudos

Diabetes Prevention Program (DPP)

Disglicemia e RCV

Hiperglicemia Pós Prandial e RCV

Diabetes Technology and Therapeutics 2000; 2: 259-272

Modificação de

Estilo de Vida Metformina Placebo

n = 3234 (não diabéticos com picos glicêmicos em jejum e pós ingestão oral de glicose)

4,8

7,8

11

2

4

6

8

10

12

%

Diabetes Prevention Program (DPP)

Incidência de DM2

(por 100 indivíduos/3 anos de interveção)

Knowler WC, N Engl J Med 346:393-403, 2002

Modificação de

Estilo de Vida Metformina Placebo

n = 3234 (não diabéticos com picos glicêmicos em jejum e pós ingestão oral de glicose)

4,8

7,8

11

2

4

6

8

10

12

%

Diabetes Prevention Program (DPP)

Após 10 anos

Knowler WC, N Engl J Med 346:393-403, 2002

34%

18%

Metformina

Controle

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

Reinfarto Angina

*

* * p<0,05

Sgambato, et al. Clin Ther 94;77-85, 1980

N = 310 - Follow Up de 3 anos

Metformina e Beneficios CV

Disglicemia e ECV Pós IAM

1. DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621 2. Shaw JE et al. Diabetologia 1999;42:1050–1054 3. Tominaga M et al. Diabetes Care 1999;22:920–92 4. Balkau B et al. Diabetes Care 1998;21:360–367 5. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577–1583 6. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236–1239

Hiperglicemia Pós-Prandial

e Risco Cardiovascular

DECODE, 19991

Pacific and Indian Ocean, 19992

Funagata Diabetes Study, 19993

Whitehall Study, 19984

The Rancho-Bernardo Study, 19985

Diabetes Intervention Study, 19966

Relação entre mortalidade e glicemia PP

é maior e independente da GJ

Aumentos isolados na glicemia PP, dobram o

risco de mortalidade

A tolerância diminuída à glicose (e não a GJ alterada)

constitui fator de risco para DCV

Glicemia PP aumenta a mortalidade por DCV nos

homens

A hiperglicemia PP mais que duplica o risco de DCV

fatais em idosos

A glicemia PP(mas não a GJ) está associada com DCV

A Despeito das Evidências……

Pós UKPDS…… Resultados conflitantes na redução de Eventos Cardiovasculares e Mortalidade

Eficácia da Metformina no Tratamento do DM2:

Uma Meta-Analise de Ensaios Clínicos

Randomizados.

Todas as Causas de Mortalidade

Boussageon et al. PLOS Medicine | April 2012

Eficácia da Metformina no Tratamento do DM2:

Uma Meta-Analise de Ensaios Clínicos

Randomizados.

Mortalidade Cardiovascular

Boussageon et al. PLOS Medicine | April 2012

Insuf. Cardíaca Congestiva

Acidente Vascular Cerebral

Eficácia da Metformina no Tratamento do DM2:

Uma Meta-Analise de Ensaios Clínicos

Randomizados.

Boussageon et al. PLOS Medicine | April 2012

Conclusão

1 - A metformina pode influenciar positivamente

diversos fatores de risco cardiovasculares, incluindo

perfil lipídico e marcadores de inflamação.

2 - O efeito da metformina na redução da

morbimortalidade cardiovascular permanece

indefinido, apesar do maior número de evidências

favoráveis em comparação com evidências de

neutralidade.

Conclusão

3 - A efetividade, o perfil de segurança, o baixo

custo, a capacidade de ser associada a outros

ADO e insulinas, e as ações que transcendem o

controle glicêmico, fazem da metformina a

primeira opção terapêutica para pacientes

portadores de DM2.

Conclusão

“Com EXCESSO DE GORDURA o diabetes se inicia.

E de um EXCESSO DE GORDURA o diabético morre.

Antigamente de coma e hoje de ATEROSCLEROSE”

1927 = 87 anos

Elliot Proctor Joslin

www.endoville.com.br

Equipe Endoville Equipe IDJ Dra. Julia Appel Dr. Roberto Betti Dr. Luiz Alberto Turati Dr. Ruy Lyra Aos nossos pacientes

Agradecimentos

www.idj.org.br