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MODELO DE BULA

PIOGLIT

cloridrato de pioglitazona I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Nome do produto: PIOGLIT Nome genérico: cloridrato de pioglitazona APRESENTAÇÕES PIOGLIT 15 mg: embalagens contendo 15, 30, 60 ou 100 comprimidos. PIOGLIT 30 mg: embalagens contendo 15, 30, 60 ou 100 comprimidos. PIOGLIT 45 mg: embalagens contendo 15, 30, 60 ou 100 comprimidos. USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO: Cada comprimido de PIOGLIT 15 mg contém: cloridrato de pioglitazona ................................. 16,536 mg (equivalente a 15 mg de pioglitazona base)

Excipientes: lactose monoidratada, carmelose cálcica, hiprolose e estearato de magnésio. Cada comprimido de PIOGLIT 30 mg contém: cloridrato de pioglitazona ................................. 33,072 mg (equivalente a 30 mg de pioglitazona base)

Excipientes: lactose monoidratada, carmelose cálcica, hiprolose e estearato de magnésio. Cada comprimido de PIOGLIT 45 mg contém:

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cloridrato de pioglitazona ................................. 49,608 mg (equivalente a 45 mg de pioglitazona base)

Excipientes: lactose monoidratada, carmelose cálcica, hiprolose e estearato de magnésio. II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é indicado como um tratamento auxiliar a um regime alimentar e exercícios físicos para a melhora do controle da glicemia, em pessoas que apresentem diabetes tipo 2 (diabetes mellitus não insulino-dependente, DMNID). O paciente pode utilizar somente PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) ou então associá-lo a uma sulfoniluréia, metformina ou insulina, quando o regime alimentar e a prática de exercícios físicos junto com um antidiabético único não apresentar um controle ideal da taxa de açúcar no sangue. O monitoramento de diabetes tipo 2 também deve ser composto por acompanhamento nutricional, perda de peso (se necessário) e prática de atividades físicas. Além de importante para o tratamento primário de diabetes tipo 2, estas medidas também são importantes para a manutenção do efeito do medicamento. 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pertence à classe dos medicamentos antidiabéticos orais, agindo de forma a reduzir a resistência à insulina. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é responsável por melhorar o controle da taxa de açúcar no sangue e reduzir os níveis elevados de insulina circulante. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é utilizado no controle do diabetes mellitus tipo 2, também chamado de diabetes mellitus não insulino-dependente ou de início na vida adulta. A pioglitazona é primeiramente medida no sangue dentro de 30 minutos após a ingestão em jejum, apresentando um pico de concentração após 2 horas. A alimentação provoca um atraso de 3 a 4 horas no tempo do pico de concentração, mas não influencia na absorção do medicamento.

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3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) não deve ser utilizado por pessoas que apresentem alguma alergia a qualquer um dos componentes do medicamento. O início do uso do medicamento está contraindicado nos pacientes que possuam insuficiência cardíaca estabelecidos nas classes III ou IV do New York Heart Association (NYHA). Este medicamento é contraindicado à pacientes pediátricos. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Advertências e precauções Insuficiência cardíaca congestiva (função inadequada do coração): as tiazolidinedionas, grupo de medicamento a qual pertence o PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) são responsáveis por causar ou piorar a insuficiência cardíaca congestiva em algumas pessoas. O uso de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) não é indicado a pacientes que apresentem sintomas de insuficiência cardíaca. O início do medicamento em pacientes que possuem insuficiência cárdiaca estabelecidos nas Classes III ou IV do New York Heart Association (NYHA) é contraindicado (ver item “3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?). Diabetes tipo 2 e Insuficiência Cardíaca Congestiva (disfunção sistólica): nos casos em que for prescrito PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) para pacientes que possuem uma função não-adequada de contração do coração (classe II do NYHA), a dose inicial deve ser a menor aprovada. Caso seja necessário um aumento da dose, ela pode ser aumentada aos poucos apenas em alguns meses da terapia medicamentosa, com cuidadosa supervisão para o aumento de peso, inchaço ou sinais e sintomas da piora da Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC). Geral: o efeito anti-hiperglicêmico de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) atua somente quando a insulina está presente. Sendo assim, não deve ser

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administrado a pacientes com diabetes tipo 1 ou nos casos de tratamento da cetoacidose diabética, que é caracterizada pela elevação da acidez no sangue provocada pelo acúmulo de produtos provenientes do uso das reservas de gorduras. Hipoglicemia (baixo nível de glicose no sangue): pacientes que fazem uso de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) com insulina ou outros hipoglicemiantes orais estão passíveis de apresentarem hipoglicemia (baixo nível de glicose no sangue), sendo talvez necessária a diminuição da insulina ou dos outros medicamentos utilizados para o controle da diabetes. Ovulação: o uso de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode provocar o reinício da ovulação em mulheres que se encontram em período anovulatório pré-menopausa. Devido à melhora da sensibilidade à insulina, estas mulheres poderão ter maior possibilidade de engravidar caso não seja utilizado um método contraceptivo adequado. Hematológicas: Podem ocorrer alterações no hemograma (exames laboratoriais) devido ao uso de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). Edema (inchaço): PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) deve ser utilizado com cautela em pacientes que apresentam inchaço, pois pode ocorrer a piora deste. Edema macular (inchaço na mácula do olho): durante a pós-comercialização, o edema macular foi observado por alguns pacientes que utilizaram pioglitazona ou algum outro medicamento pertencente ao grupo das tiazolidinedionas. Visão borrada ou diminuição da acuidade visual foram apresentadas por alguns pacientes, entretanto alguns deles parecem ter recebido o diagnóstico no exame oftalmológico de rotina. Outros pacientes apresentaram edema periférico quando o edema macular foi diagnosticado. Após a interrupção do tratamento com medicamentos pertencentes ao grupo das tiazolidenedionas, alguns pacientes apresentaram uma melhora do edema macular. Entretanto, não se sabe se há uma relação causal entre pioglitazona e edema macular. Exames oftalmológicos devem ser realizados frequentemente por pacientes que apresentam diabetes. Além disso, qualquer paciente diabético que observar algum tipo de sintoma na visão deverá procurar o quanto antes um médico oftalmologista, não importando outros sintomas físicos ou outra medicação que o paciente esteja utilizando.

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Insuficiência cardíaca (função inadequada do coração) e outros eventos do coração: o médico deve estar ciente se o paciente tem alguma doença cardíaca (doença no coração). Durante a pós-comercialização de cloridrato de pioglitazona, casos de insuficiência cardíaca congestiva em pessoas que apresentavam ou não doença cardíaca prévia foram relatados. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é contraindicado a pacientes que possuam certas doenças cardíacas. Aumento de peso: aumento de peso relacionado à dose de cloridrato de pioglitazona isolado ou em associação com outros medicamentos antidiabéticos orais foi constatado. Efeitos no fígado: o médico deve ser informado se o paciente apresenta alguma doença no fígado. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é contraindicado para pacientes que apresentem determinados problemas no fígado ou que utilizaram troglitazona e apresentaram icterícia ou qualquer outro problema no fígado durante a utilização. Para todos os pacientes, é recomendado o controle das enzimas do fígado antes do início da terapia medicamentosa com pioglitazona e periodicamente após o primeiro ano. Fraturas: Através de um estudo randomizado (PROactive) com pacientes que apresentavam diabetes tipo 2, foi observado um aumento na incidência de fratura óssea em mulheres que utilizaram cloridrato de pioglitazona. A chance de ocorrer fraturas deve ser considerada nos cuidados com os pacientes, principalmente em mulheres que usam cloridrato de pioglitazona e a avaliação e manutenção da saúde óssea conforme os padrões de cuidados atuais devem ser tratadas com atenção. Exames laboratoriais: devem ser medidas periodicamente o açúcar no sangue (glicemia) em jejum e a hemoglobina glicosilada para o monitoramento do controle glicêmico e resposta do tratamento com cloridrato de pioglitazona. Para todos os pacientes é recomendado o controle das enzimas hepáticas antes do início do uso de cloridrato de pioglitazona e depois periodicamente. Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade: através de estudos realizados com roedores, foi observado que não ocorreram tumores provocados pelo fármaco em nenhum órgão. O paciente deve cumprir com o regime alimentar recomendado pelo médico e realizar exames frequentes da glicose sanguínea e hemoglobina glicosilada. Casos de febre, trauma, infecção

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ou cirurgia podem gerar a necessidade de mudança da medicação. Nestes casos, o paciente deve buscar orientação médica o quanto antes. Este medicamento deve ser utilizado exclusivamente pela via descrita na bula, sob o risco de prejuízos na eficácia do tratamento. Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Uso em idosos: não foi constatada nenhuma diferença na eficácia ou segurança entre pacientes idosos e jovens. Uso pediátrico: o uso de cloridrato de pioglitazona por pacientes pediátricos não é recomendado uma vez que a segurança e eficácia deste medicamento não foram avaliadas nestes pacientes. Gravidez e lactação: não há estudos adequados e bem controlados em gestantes. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) deverá ser utilizado durante a gestação apenas sob orientação do médico. Mulheres em fase de amamentação não devem utilizar PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). Informe seu médico se você ficar grávida durante o tratamento ou após o seu término e se você está amamentando. Categoria de risco: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Interações medicamentosas Contraceptivos orais: para pacientes que fazem uso de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) e possuem ciclos anovulatórios relacionados à resistência insulínica, devem ser tomadas precauções extras relativas à contracepção. Midazolam: uma diminuição de 26% da Cmax (concentração máxima) e da AUC (área sob a curva) do midazolam foi observada após o uso de pioglitazona com xarope de midazolam. Nifedipina ER – a administração oral concomitante de cloridrato de pioglitazona e nifedipina ER em voluntários do sexo masculino e feminino durante 7 dias foi responsável por uma diminuição de 17% da Cmax de nifedipina. A importância clínica deste achado não é conhecida devido à elevada variabilidade farmacocinética da nifedipina.

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Cetoconazol: a administração concomitante de cloridrato de pioglitazona 45 mg uma vez ao dia e cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias, provocou em uma elevação da AUC e da Cmin (concentração mínima) da pioglitazona, entretanto, estas interações farmacocinéticas não possuem importância clínica conhecida. Atorvastatina cálcica: a administração concomitante de cloridrato de pioglitazona 45 mg e atorvastatina cálcica 80 mg uma vez ao dia durante 7 dias foi responsável por uma diminuição da Cmax dos dois fármacos, sem alterar a Cmin. Genfibrozila: a co-administração de genfibrozila ocasionou em 226% de exposição de pioglitazona quando comparado à exposição da pioglitazona sem a genfibrozila. Rifampicina: a co-administração de rifampicina e pioglitazona foi responsável por diminuir em 54% a taxa e extensão de pioglitazona na circulação. Interações medicamentosas relevantes com os fármacos cloridrato de fexofenadina, glipizida, digoxina, varfarina, metformina, teofilina e cloridrato de ranitidina, não foram observadas. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Você deve conservar PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) e protegido da umidade. Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é apresentado da seguinte maneira: PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) 15 mg: Comprimido de coloração branca a quase branca, redondo, com borda biselada, marcado com “140” em um lado e “15” do outro. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) 30 mg: Comprimido de coloração branca a quase branca, redondo, com borda biselada, com um sulco em um dos lados separando “11 e 19” e um sulco no outro. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) 45 mg Comprimido de coloração branca a quase branca, redondo, plano com borda biselada, não-revestido e marcado com ‘1120’ em um dos lados e liso do outro. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja dentro do prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Você deve usar PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) uma vez ao dia, independentemente da alimentação. O tratamento antidiabético deve ser controlado de forma individualizada. Monoterapia Para pacientes sem controle adequado com regime alimentar e atividade física, a monoterapia com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode começar com 15 mg ou 30 mg uma vez por dia. Caso o paciente não responda de forma adequada a essa dose de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona), pode-se aumentar a dose para 45 mg uma vez ao dia. Se o paciente não responder de forma adequada à monoterapia, pode-se levar em consideração uma terapia combinada.

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Terapia combinada Sulfoniluréia: Quando combinado com uma sulfoniluréria, a dose inicial de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode ser de 15 mg a 30 mg uma vez ao dia. Não é necessário alterar a dose da sulfoniluréia para a introdução da terapia medicamentosa com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). Caso o paciente apresente hipoglicemia (baixo nível de glicose disponível no sangue), a dose de sulfoniluréia deve ser reduzida. Metformina: Quando combinado com metformina, a dose inicial de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode ser de 15 mg a 30 mg uma vez ao dia. Não é necessário alterar a dose da metformina para a introdução da terapia medicamentosa com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). É improvável a necessidade no ajuste da dose de metformina devido à hipoglicemia a partir da associação com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). Insulina: Quando combinado com insulina, a dose inicial de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode ser de 15 mg a 30 mg uma vez ao dia. Não é necessário alterar a dose da insulina para a introdução da terapia medicamentosa com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). Caso o paciente apresente hipoglicemia ou se as concentrações de glicose plasmática reduzirem para valores inferiores a 100 mg/dL em jejum, a dose de insulina pode ser reduzida em aproximadamente 10 a 25%. Ajustes maiores deverão ocorrer de forma individualizada, considerando-se a resposta de diminuição da glicose. Dose máxima recomendada: a dose máxima recomendada de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é de 45 mg uma vez ao dia. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Entre em contato com seu médico. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

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8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Infecção do trato respiratório superior, problemas dentários, sinusite, dores musculares, dor de cabeça e faringite podem ocorrer com o uso de cloridrato de pioglitazona. O paciente deve entrar em contato imediatamente com seu médico caso sinta os seguintes efeitos desagradáveis com o uso de cloridrato de pioglitazona: náuseas, vômitos, dor abdominal, fadiga, falta de apetite, notar urina escura, eventual ganho de peso, inchaço, dificuldade de respirar e outros sintomas de insuficiência cardíaca (função inadequada do coração). Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Caso ocorra superdosagem, deve-se iniciar um tratamento de suporte adequado conforme os sinais e sintomas clínicos apresentados pelo paciente. É necessário procurar imediatamente socorro médico e se possível informar o nome do medicamento que tenha sido ingerido. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é indicado como um tratamento auxiliar a um regime alimentar e exercícios físicos para a melhora do controle da glicemia, em pessoas que apresentem diabetes tipo 2 (diabetes mellitus não insulino-dependente, DMNID). O paciente pode utilizar somente PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) ou então associá-lo a uma sulfoniluréia, metformina ou insulina, quando o regime alimentar e a prática de exercícios físicos junto com um antidiabético único não apresentar um

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controle ideal da taxa de açúcar no sangue. O monitoramento de diabetes tipo 2 também deve ser composto por acompanhamento nutricional, perda de peso (se necessário) e prática de atividades físicas. Além de importante para o tratamento primário de diabetes tipo 2, estas medidas também são importantes para a manutenção do efeito do medicamento. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Foi realizado um estudo placebo controlado, com 260 pacientes apresentando diabetes tipo 2, para avaliação do efeito da pioglitazona sobre o controle da glicemia e perfil lipídico. Os pacientes foram organizados de forma aleatória para receber pioglitazona 7,5 mg durante 4 semanas, 15 mg por 4 semanas e 30 mg por 16 semanas (grupo 7,5/15/30 PIO); pioglitazona 15 mg durante 4 semanas, 30 mg por 4 semanas e 45 mg por 16 semanas (grupo 15/30/45 PIO) ou placebo por um período de 24 semanas. Em relação ao placebo, a terapia medicamentosa com pioglitazona resultou em uma melhora na HbA1C e glicemia de jejum de maneira estatisticamente relevante (tabela 1). Tabela 1: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas do estudo placebo controlado com titulação forçada Placebo Pioglitazona

30 mg / dia (+) 45 mg /dia (+) População n=83 n=85 n=85 HbA1C (%) Baseline (média) 10,8 10,3 10,8 Mudança do baseline (média ajustada) 0,93 -0,55 -0,6 Diferença do placebo (média ajustada) -1,5* -1,5* Glicemia de jejum ( mg/dL) n=78 n=82 n=85 Baseline média) 279 268 281 Mudança do baseline (média ajustada) 18,2 -43,7 -49,6 Diferença do placebo (média ajustada) -62* -68* + Dose final da titulação forçada * p< 0,05 vs. placebo

No grupo placebo, a taxa de HbA1c sofreu uma modificação de 0,93%, enquanto no grupo 7,5/15/30 PIO a modificação foi de -0,55% e no grupo 15/30/45 PIO foi de -0,60%, apresentando resposta ao endpoint de 9,6%, 52,9% e 49,4% respectivamente. A taxa de glicemia em jejum sofreu modificação de 18,2 mg/dL no grupo placebo,

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enquanto no grupo 7,5/15/30 PIO a modificação foi de – 43,7 mg/dL e no grupo 15/30 /45 PIO de -49,6 mg/dL, apresentando resposta de 17,9%, 62,2% e 63,5% respectivamente. Nos grupos que utilizaram pioglitazona, observou-se uma diminuição percentual relevante na concentração de triglicerídeos e elevação da concentração de HDL-colesterol. Para os três grupos, o perfil de segurança foi semelhante. Referências Bibliográficas Egan JW, Mathisen AL, Pioglitazone 012 Study Group. The Effect of Pioglitazone on Glucose Control and Lipid Profile in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes. 2000;49(Suppl.1):A105. [ABSTRACT BOOK: 60th Scientific Sessions: Friday, June 9-Tuesday, June 13, 2000; Henry B. Gonzalez Convention Center; Marriott Riverwalk and Marriott Rivercenter; San Antonio, Texas: Abstracts] 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Descrição PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pertence à classe dos medicamentos antidiabéticos orais, agindo de forma a reduzir a resistência à insulina. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é utilizado no controle do diabetes mellitus tipo 2, também chamado de diabetes mellitus não insulino-dependente ou de início na vida adulta. Através de análise de estudos farmacológicos, observou-se que o cloridrato de pioglitazona é responsável por melhorar a sensibilidade à insulina no músculo e tecido adiposo e inibir a gliconeogênese no fígado. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é também responsável por melhorar o controle da glicemia concomitantemente com a diminuição da taxa de insulina circulante. O fármaco cloridrato de pioglitazona (cloridrato de (+)-5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil) etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona) faz parte de uma classe química diferente das sulfoniluréias, metformina ou dos inibidores da alfa-glicosidase, apresentando uma ação farmacológica diferente. A molécula possui um carbono assimétrico e o composto é sintetizado e empregado na forma da mistura racêmica. A pioglitazona possui dois enantiômeros que se interconvertem in vivo. Não foram observadas diferenças na atividade farmacológica dos dois enantiômeros. Propriedades farmacodinâmicas

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PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é um medicamento antidiabético pertencente ao grupo das tiazolidinedionas, que é dependente da presença de insulina para exercer seu mecanismo de ação. A pioglitazona é responsável pela redução da resistência à insulina periférica e hepática, o que resulta na elevação da disponibilidade insulino-dependente de glicose e redução da liberação da glicose hepática. A pioglitazona não provoca a secreção de insulina assim como fazem as sulfoniluréias. A pioglitazona é considerada um agonista potente e altamente seletivo do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissomo (PPARγ). Em tecidos importantes para a ação da insulina, como por exemplo o tecido adiposo, muscular esquelético e fígado, podem ser encontrados os receptores PPAR. Quando os receptores nucleares PPARγ são ativados, ocorre a modulação da transcrição de diversos genes responsivos à insulina envolvidos no controle de metabolismo da glicose e dos lipídeos. A hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia, características da resistência insulínica em um caso de diabetes tipo II, foram reduzidas pela pioglitazona em modelos animais de diabetes. Em diversos modelos animais de resistência insulínica, podem ser observados uma elevação da resposta dos tecidos dependentes de insulina provocada pelas alterações metabólicas causadas pela pioglitazona. Considerando que a pioglitazona é responsável pelo aumento do efeito da insulina circulante (redução da resistência insulínica), ela não provoca a redução da glicose sanguínea em modelos animais que apresentam falta de insulina endógena. Foi observado através de estudos clínicos que o cloridrato de pioglitazona é responsável por melhorar a sensibilidade insulínica em pacientes que possuem resistência insulínica. O cloridrato de pioglitazona provoca um aumento da resposta da célula à insulina e da disponibilidade da glicose dependente de insulina, é responsável também por melhorar a sensibilidade do fígado à insulina e a homeostase disfuncional da glicose. O cloridrato de pioglitazona diminui a resistência insulínica em pacientes com diabetes tipo 2, provocando concentrações menores de glicose no sangue, níveis de insulina menores no plasma e valores menores de hemoglobina A1c (HbA1c). De acordo com os dados obtidos em um estudo, os efeitos hipoglicemiantes de cloridrato de pioglitazona parecem permanecer por no mínimo um ano. Quando cloridrato de pioglitazona foi associado com sulfoniluréia, metformina ou insulina em estudos clínicos controlados observou-se um efeito aditivo no controle da glicemia.

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Nos estudos clínicos realizados com cloridrato de pioglitazona foram considerados pacientes que apresentavam disfunções lipídicas. Normalmente, os pacientes que recebem cloridrato de pioglitazona mostram uma redução dos níveis de triglicérides, aumento do colesterol-HDL e nenhuma modificação relevante nos níveis de colesterol-LDL e total. Foi observado em um estudo controlado com placebo, de duração de 26 semanas com doses escalonadas, que a média do índice de triglicérides diminuiu nos grupos em que foram administrados cloridrato de pioglitazona, 15 mg, 30 mg e 45 mg quando comparados a uma elevação média no grupo tratado com placebo. Nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona, foi observado um aumento em maior extensão nos valores médios de HDL quando comparado com os pacientes que receberam placebo. Em relação ao nível de LDL ou colesterol total, não foram observadas diferenças relevantes nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona quando comparado aos pacientes que receberam placebo. Os resultados obtidos em outros dois estudos de monoterapia (24 e 16 semanas de duração) e em estudos de terapia associada com sulfoniluréia (24 e 16 semanas de duração) e metformina (24 e 16 semanas de duração) foram consistentes com os resultados já obtidos anteriormente. Para os pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona, as alterações médias placebo-corrigidas a partir da linha basal reduziram em 5% a 26% os triglicerídeos e aumentaram de 6% a 13% o colesterol total. Em estudos de terapia associada de pioglitazona com sulfoniluréia ou metformina, de 24 semanas de duração, foram observados resultados semelhantes. A alteração percentual média placebo-corrigida a partir da linha basal para os níveis de triglicerídeos nos pacientes que receberam pioglitazona em um estudo de terapia associada com insulina (de 16 semanas de duração) também sofreu uma diminuição. Nos pacientes que foram tratados com cloridrato de pioglitazona 15 mg, foi constatada uma alteração média placebo-corrigida a partir da linha basal de 7% no nível de LDL-colesterol. Resultados semelhantes aos descritos acima foram constatados para os níveis de HDL e colesterol total assim como em estudos de 24 semanas de duração de terapia associada de pioglitazona com insulina. Propriedade farmacocinéticas Após uma dose diária, as concentrações de pioglitazona total (pioglitazona e metabólitos ativos) no sangue continuam altas por 24 horas. Após um período de 7

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dias, as concentrações de pioglitazona e pioglitazona total no sangue alcançam um estado de equilíbrio. Os metabólitos III (M-III) e IV (M-IV) (dois dos metabólitos farmacologicamente ativos da pioglitazona) atingem concentrações no sangue iguais ou maiores do que as da pioglitazona quando estão no estado de equilíbrio. Em voluntários saudáveis assim como em pacientes que possuem diabetes tipo 2, a pioglitazona corresponde cerca de 30% a 50% do pico da concentração da pioglitazona total no sangue e 20% a 25% da área total sob a curva de concentração sérica versus tempo (AUC). A concentração máxima no sangue (Cmax), AUC e a concentração mínima no sangue (Cmin) de pioglitazona e pioglitazona total sofrem um aumento proporcional nas doses de 15 mg e 30 mg diariamente. Com uma dose de 60 mg diariamente, ocorre um aumento proporcionalmente menor para pioglitazona e pioglitazona total. Absorção: após a administração por via oral, em jejum, a pioglitazona é primeiramente medida no soro dentro de 30 minutos e apresenta um pico de concentração após 2 horas. A alimentação é responsável por atrasar ligeiramente o tempo do pico da concentração no sangue para 3 a 4 horas, porém a extensão da absorção não sofre alteração. Distribuição: após a administração de uma única dose, a média do volume aparente de distribuição da pioglitazona é de 0,63 ± 0,41 L/kg de peso corpóreo (média ± desvio padrão). A pioglitazona possuiu uma alta ligação às proteínas do soro humano (>99%), principalmente à albumina sérica e uma afinidade não tão forte as outras proteínas. Os metabólitos M-III e M-IV também possuem uma alta ligação à albumina sérica (>98%). Metabolismo: a pioglitazona sofre uma extensa metabolização por hidroxilação e oxidação. Os metabólitos são convertidos parcialmente em glicuronídeos ou conjugados sulfatados. Em modelos animais que apresentam diabetes tipo 2, os metabólitos M-II e M-IV (hidroxiderivados da pioglitazona) e M-III (cetoderivado da pioglitazona) são farmacologicamente ativos. Após múltiplas doses, podem ser encontrados no soro humano os principais metabólitos derivados da pioglitazona M-III e M-IV, além da própria pioglitazona. Em voluntários saudáveis assim como em pacientes com diabetes tipo 2, a pioglitazona corresponde a cerca de 30% a 50% do pico total da concentração no sangue e 20% a 25% da AUC total, no estado de equilíbrio. Quando a pioglitazona é incubada com citocromo P-450 humano ou

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microssomas de fígado humano ocorre a formação de M-IV e, em um nível muito menor, de M-II. As CYP2C8 e CYP3A4 são as mais importantes isoformas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo hepático da pioglitazona, entretanto, outras isoformas, considerando principalmente a extra-hepática CYP1A1, também exercem sua contribuição. O cetoconazol foi responsável por inibir até 85% do metabolismo da pioglitazona no fígado in vitro a uma concentração equimolar a da pioglitazona. Quando foi incubada com P-450 de microssomas do fígado humano, a pioglitazona não impediu a atividade do citocromo P-450. Foram realizados estudos in vivo da pioglitazona em associação com inibidores e substratos da P-450 (ver item Interações Medicamentosas). A razão entre 6β-hidroxicortisol/cortisol em urina foi medida em pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona e foi observado que a pioglitazona não é um forte indutor da enzima CYP3A4. Excreção e eliminação: cerca de 15% a 30% da dose de cloridrato de pioglitazona é recuperada na urina após a ingestão oral. A principal forma de excreção da pioglitazona é na forma de metabólitos e seus conjugados, sendo a eliminação renal considerada irrelevante. Considera-se que grande parte da dose ingerida seja excretada na bile, sob a forma inalterada ou de metabólitos, e eliminada nas fezes. O tempo de meia-vida sérica média da pioglitazona é de 3 a 7 horas, enquanto o da pioglitazona total varia de 16 a 24 horas. A depuração aparente calculada da pioglitazona é de 5 a 7 L/h. 4. CONTRAINDICAÇÕES O uso de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é contraindicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade conhecida à pioglitazona ou a qualquer componente deste medicamento. É contraindicado o início de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecidos nas Classes III ou IV do New York Heart Association (NYHA). Este medicamento é contraindicado à pacientes pediátricos. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

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5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Insuficiência cardíaca congestiva: em certos pacientes, as tiazolidinedionas, grupo a qual pertence o PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é responsável por causar ou acentuar a insuficiência cardíaca congestiva. Após o início do medicamento e do aumento das doses, os pacientes que apresentaram sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (incluindo excessivo e rápido ganho de peso, dispnéia e/ou edema) foram observados com atenção. A insuficiência cardíaca deverá ser mantida sob controle conforme os cuidados padrão caso esses sinais e sintomas sejam observados. Em adição a isso, a hipótese de descontinuar ou reduzir a dose de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) deverá ser considerada. O uso de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) em pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca não é recomendado. O início de cloridrato de pioglitazona em pacientes que apresentam insuficiência cardíaca estabelecidos nas Classes III ou IV do New York Heart Association (NYHA) (ver item Contraindicações) é contraindicado. Diabetes tipo 2 e Insuficiência Cardíaca Congestiva (disfunção sistólica): Estudos de segurança de 24 semanas pós-comercialização comparando cloridrato de pioglitazona (n=262) a glibenclamida (n=256) foram realizados em pacientes que apresentavam diabetes não controlada (média HbA1c 8,8%), com insuficiência cardíaca Classes II e III do NYHA e fração de ejeção inferior a 40% (média FE 30% no inicio do estudo). Durante a realização do estudo, foi observado que ocorreu hospitalização devido à insuficiência cardíaca congestiva em 9,9% do pacientes tratados com cloridrato de pioglitazona e em 4,7% dos pacientes tratados com glibenclamida com diferença no tratamento observado por 6 semanas. Este evento adverso relacionado a cloridrato de pioglitazona foi observado em grande parte em pacientes que fizeram uso de insulina no começo do estudo e em pacientes com idade superior a 64 anos de idade. Entre os grupos de tratamento, a mortalidade cardiovascular não sofreu alteração. Para pacientes com que possuem diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca sistólica, deve-se iniciar o tratamento com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) com a menor dose aprovada. Caso seja necessário um aumento subsequente

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da dose, deve-se aumentá-la gradativamente somente em alguns meses de tratamento, com acompanhamento rigoroso para o aumento de peso, edema ou sinais e sintomas de piora do quadro de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Geral: o efeito hipoglicêmico de cloridrato de pioglitazona é exercido somente quando a insulina está presente. Em virtude a este fato, o cloridrato de pioglitazona é contraindicado para uso por pacientes que apresentam diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética. Hipoglicemia: existe a possibilidade de ocorrer hipoglicemia em pacientes que fazem uso de cloridrato de pioglitazona em associação com insulina ou outros medicamentos hipoglicemiantes orais. Nestes casos, a redução do outro agente hipoglicemiante pode ser tornar necessária. Ovulação: a terapia com tiazolidinedionas (entre elas a pioglitazona) em pacientes que se encontram em período anovulatório pré-menopausa por resistência à insulina pode ocasionar um reinício da ovulação. Em virtude da melhora da sensibilidade insulínica, estas pacientes devem utilizar métodos contraceptivos adequados, pois podem correr o risco de engravidar. Hematológicas: diminuição nos níveis de hemoglobina e hematócrito podem ocorrem em virtude da pioglitazona. Em todos os estudos clínicos realizados, observou-se que os níveis médios de hemoglobina diminuíram aproximadamente 2% a 4% nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona. Estas alterações foram observadas inicialmente dentro das primeiras 4 a 12 semanas de tratamento e se mantiveram relativamente constantes. A elevação do volume plasmático pode ser responsável por estas alterações, sendo que estas não foram relacionadas com nenhum efeito hematológico clinicamente relevante (ver Reações adversas - Anormalidades laboratoriais). Edema: pacientes que apresentam edema devem utilizar pioglitazona com cautela. O aparecimento de edema foi observado em todos os estudos americanos com maior frequência nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona em comparação com o pacientes que receberam placebo e considera-se ser dose-dependente (ver Reações adversas). O início ou piora do edema foi relatado no período de pós-comercialização. Pacientes com risco de insuficiência cardíaca devem utilizar pioglitazona com cuidado uma vez que as tiazolidinedionas, entre elas a pioglitazona, podem

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reter líquidos que consequentemente podem levar ao agravo ou a condução de insuficiência cardíaca congestiva. Devido aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, os pacientes devem ser observados. Edema macular: no período pós-comercialização, pacientes diabéticos que utilizaram pioglitazona ou outro medicamento pertencente ao grupo das tiazolidinedionas, relataram edema macular. Visão borrada ou redução da acuidade visual também foram relatadas por alguns pacientes, entretanto alguns deles parecem ter recebido esse diagnóstico no exame oftalmológico de rotina. O edema periférico também foi relatado por alguns pacientes no momento do diagnóstico do edema macular. Após a descontinuação do medicamento pertencente ao grupo das tiazolidinedionas, alguns pacientes apresentaram uma melhora do edema macular. Não se sabe se realmente existe uma relação causal entre pioglitazona e edema macular. Pacientes que possuem diabetes devem realizar exames oftalmológicos periodicamente. Em adição a isso, caso o paciente diabético apresente algum tipo de sintoma visual ele deverá procurar imediatamente o médico oftalmologista, mesmo que esteja apresentando outros sintomas físicos ou caso esteja ingerindo algum outro medicamento (ver Reações Adversas). Insuficiência cardíaca e outros eventos cardíacos: em estudos clínicos americanos placebo-controlado, que não incluíram pacientes em classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), a incidência de eventos adversos cardíacos graves ligados ao aumento do volume não foi maior nos pacientes que receberam pioglitazona isoladamente ou em associação com sulfonilureia ou metformina quando comparado aos pacientes que receberam placebo. Nos estudos que utilizaram insulina associada, um grupo reduzido de pacientes que possuíam antecedentes pessoais de doença cardíaca pré-existente apresentou insuficiência cardíaca congestiva quando recebeu pioglitazona associada com insulina. Nos estudos clínicos envolvendo a pioglitazona, os pacientes em classes III e IV da NYHA não foram avaliados. Sendo assim, o uso de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) para esses pacientes é contraindicado. Durante a pós-comercialização de pioglitazona, casos de insuficiência cardíaca congestiva foram observados em pacientes com e sem doença cardíaca previamente conhecida.

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Assim como as outras tiazolidinedionas, PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode provocar retenção de líquido quando utilizado isoladamente ou em associação com outros medicamentos antidiabéticos, incluindo a insulina. Esta retenção de líquido pode provocar a piora da insuficiência cardíaca. A insuficiência cardíaca deve ser mantida sob controle conforme os padrões de cuidados atuais caso estes sinais e sintomas progredirem. Em adição a isso, a hipótese de descontinuação ou diminuição da dose de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) deve ser avaliada. Este medicamento não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV da NYHA, pois os mesmos não foram avaliados durante a pré-aprovação clínica do estudo (ver item Contraindicações). Caso cloridrato de pioglitazona provoque a deterioração do estado cardíaco, seu uso deve ser interrompido. Estudo Prospectivo de Pioglitazona em Eventos (PROactive Study): foi realizado um estudo prospectivo de pioglitazona em eventos com 5.238 pacientes com diabetes tipo 2 e que possuíam histórico de doença macrovascular. Deste universo de pacientes, 2.605 indivíduos receberam cloridrato de pioglitazona com doses de até 45 mg uma vez ao dia e 2.633 indivíduos receberam placebo (ver Reações Adversas). Os pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona apresentaram mais casos de eventos sérios de insuficiência cardíaca (5,7%, n=149) quando comparado com os pacientes que receberam placebo (4,1%, n=108). Nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona, a incidência de morte subsequente ao relatório de insuficiência cardíaca séria foi maior do que nos pacientes que receberam placebo: os pacientes que receberam pioglitazona apresentaram uma incidência de 1,5% (n=40) enquanto que para o pacientes que receberam placebo, a incidência foi de 1,4% (n=37). Quando os pacientes foram submetidos a esquemas terapêuticos com insulina desde o começo da terapia, a incidência de insuficiência cardíaca séria observada foi de 6,3% (n = 54/864) com cloridrato de pioglitazona e 5,2% (n =47/896) com placebo. Para os pacientes que receberam sulfoniluréia desde o começo do estudo, a incidência observada de insuficiência cardíaca séria foi de 5,8% (n = 94/1624) nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona e 4,4% (n = 71/1626) nos pacientes que receberam placebo).

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Em outro estudo clínico realizado, americano, duplo-cego, placebo-controlado, com 16 semanas de duração e envolvendo 566 pacientes que possuíam diabetes tipo 2, foram comparadas a terapia com pioglitazona nas doses de 15 mg e 30 mg, associadas com insulina e a terapia com insulina isoladamente. Este estudo abrangeu pacientes que apresentavam diabetes de longa duração e alta prevalência de condições médicas pré-existentes como: hipertensão arterial (57,2%), neuropatia periférica (22,6%), doença coronariana (19,6%), retinopatia (13,1%), infarto do miocárdio (8,8%), doença vascular (6,4%), angina pectoris (4,4%), acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório (4,1%) e insuficiência cardíaca congestiva (2,3%). Dos pacientes que receberam pioglitazona, 2 dos 191 pacientes que foram tratados com pioglitazona 15 mg mais insulina (1,1%) e 2 dos 188 pacientes que foram tratados com pioglitazona 30 mg mais insulina (1,1%), apresentaram insuficiência cardíaca congestiva quando comparado com nenhum dos pacientes (n=187) que receberam insulina isoladamente. Os 4 pacientes nos quais foram observados insuficiência cardíaca congestiva, possuíam antecedentes pessoais de condições cardiovasculares incluindo doença coronariana, procedimentos anteriores de revascularização miocárdica e infarto do miocárdio. Foi observado em um estudo de 24 semanas de duração e dose-controlado que 0,3% dos pacientes (1/345) que receberam pioglitazona 30 mg mais insulina e 0,9% (3/345) dos pacientes que receberam pioglitazona 45 mg mais insulina apresentaram insuficiência cardíaca congestiva como evento adverso sério. Após a análise dos dados do estudo, não foram observados fatores específicos de previsão de risco aumentado de insuficiência cardíaca congestiva na terapia associada com insulina. Aumento de peso: um aumento de peso ligado à dose com pioglitazona isolada ou em associação com outros medicamentos antidiabéticos orais foi observado. Não se sabe ao certo o mecanismo que envolve o aumento de peso, mas provavelmente está relacionado à combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura. Efeitos hepáticos: a troglitazona, um outro medicamento pertencente ao grupo das tiazolidineodionas, foi relacionado com hepatotoxicidade idiossincrática e casos raríssimos de insuficiência hepática, transplante de fígado e morte foram

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relatados durante a uso pós-comercialização. Em estudos clínicos controlados de pré-comercialização onde foram considerados pacientes com diabetes tipo 2, a troglitazona foi relacionada mais comumente com aumentos relevantes de enzimas hepáticas (ALT – alanina-aminotransferase > 3 vezes o limite superior de normalidade) quando comparado com o placebo, casos raríssimos de icterícia reversível também foram observados. Estudos clínicos realizados em todo o mundo, totalizaram mais de 4500 indivíduos que receberam cloridrato de pioglitazona. Nos estudos clínicos realizados nos Estados Unidos, mais de 2500 pacientes que apresentavam diabetes tipo 2 foram tradados com cloridrato de pioglitazona. Não foi observada nenhuma evidência de hepatotoxicidade provocada pelo fármaco ou aumento dos níveis de ALT. Através de estudos clínicos placebo-controlados realizados nos Estados Unidos, observou-se que 0,26% (4/1526) dos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona e 0,25% (2/793) dos pacientes que receberam placebo apresentaram valores de ALT maiores ou iguais a 3 vezes o limite superior da normalidade. Esse aumento de ALT nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona foi reversível e não foi atribuída ao tratamento com pioglitazona. Mesmo os dados clínicos não indicando nenhuma evidência de hepatotoxicidade ou aumento da ALT provocadas pela pioglitazona, a mesma está associada estruturalmente à troglitazona, a qual tem rido relacionada à hepatotoxicidade idiossincrática e casos raros de insuficiência hepática, transplante de fígado e morte. É recomendado que os pacientes que recebem cloridrato de pioglitazona sejam avaliados periodicamente quanto às enzimas hepáticas até que informações adicionais mais amplas referentes à segurança da pioglitazona provenientes de estudos clínicos controlados de longa duração e de farmacovigilância pós-comercialização estejam disponíveis. Os pacientes devem ser avaliados antes do começo da terapia com cloridrato de pioglitazona quanto aos níveis de ALT e depois a cada bimestre durante o primeiro ano do tratamento e periodicamente após isto. Caso ocorra sintomas indicativos de disfunção hepática como por exemplo náuseas, vômitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e urina escura, devem ser realizados testes para avaliação da função do fígado. A decisão de se manter a terapia com cloridrato de pioglitazona deve ser baseada na avaliação clínica dependendo dos exames

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laboratoriais. O tratamento deverá ser descontinuado em caso de icterícia. Caso o paciente apresente evidência clínica de doença hepática ativa ou índices de ALT superior a 2,5 vezes o limite da normalidade, não deve ser iniciada a terapia com cloridrato de pioglitazona. Pacientes que apresentam enzimas hepáticas moderadamente altas (índices de ALT entre 1 e 2,5 vezes o limite superior da normalidade) antes do começo ou a qualquer momento durante a terapia com cloridrato de pioglitazona, devem ser avaliados para que a causa deste aumento seja determinada. A iniciação ou a manutenção da terapia com cloridrato de pioglitazona em pacientes que apresentam enzimas hepáticas elevadas moderadamente, devem ser realizadas com cuidado e devem ter um acompanhamento clínico adequado que pode incluir uma avaliação mais frequente das enzimas do fígado. Caso os índices de ALT estiverem iguais ou 2,5 vezes maiores do que o limite superior da normalidade, devem ser realizados testes para avaliação da função do fígado com mais frequência até que os seus índices voltem ao valor normal ou valor de pré-tratamento. Caso os índices de ALT sejam superiores a 3 vezes o limite superior da normalidade, o exame deverá ser realizado novamente o quanto antes. Se os índices de ALT mantiverem-se 3 vezes acima da normalidade ou se o paciente apresentar icterícia, a terapia com cloridrato de pioglitazona deve ser interrompida. Dados para a avaliação da segurança da pioglitazona em pacientes que apresentaram disfunção ou anormalidades hepáticas ou icterícia durante a utilização de troglitazona são inexistentes. O uso de pioglitazona em pacientes que apresentaram icterícia durante a utilização de troglitazona é contraindicado. No caso de alteração da terapia medicamentosa de troglitazona para pioglitazona em pacientes com níveis normais de enzima hepáticas, é indicado um intervalo de 1 semana antes do início do tratamento com pioglitazona. Fraturas: Em um estudo randomizado (PROactive) realizado com pacientes que apresentavam diabetes tipo 2 (duração média do diabetes – 9,5 anos), foi observado um aumento da incidência de fratura óssea em pacientes do sexo feminino que utilizaram cloridrato de pioglitazona. Durante um tempo de acompanhamento médio de 34,5 meses, a incidência de fratura em osso em pacientes do sexo feminino que receberam cloridrato de pioglitazona foi 5,1% (44/870) contra 2,5% (23/905) das pacientes que receberam placebo. Esta diferença foi observada após o primeiro ano de terapia e mantida durante o

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período do estudo. Grande parte das fraturas observadas nas pacientes era não vertebral incluindo membro inferior e superior distal. Não foi notado nenhum aumento dos índices de fraturas em pacientes do sexo masculino na terapia com cloridrato de pioglitazona 1,7% (30/1735) versus placebo 2,1% (37/1728). O risco de ocorrerem fraturas deve ser incluído nos cuidados com os pacientes, principalmente em pacientes do sexo feminino que recebem cloridrato de pioglitazona e a avaliação e manutenção da saúde óssea deve ser tratado com atenção conforme os padrões de cuidados atuais. Exames laboratoriais: Com o objetivo de monitorar o controle da glicemia e a resposta da terapia com cloridrato de pioglitazona, devem ser realizados exames periódicos das medidas de glicemia de jejum e hemoglobina glicosilada. É recomendada a monitoração das enzimas do fígado em todos os pacientes antes do início da terapia com pioglitazona e depois, em intervalos periódicos (ver Advertências e Preucações - geral, efeito hepático e Reações adversas - Transaminases séricas). Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade: para avaliação da carcinogenicidade, foi realizado um estudo de dois anos em ratos de ambos os sexos com doses orais de até 63 mg/kg (cerca de 14 vezes o valor da dose oral máxima de 45 mg/m2 recomendada para humanos). Não foram notados tumores provocados pelo fármaco, com exceção da bexiga. Em ratos machos, foram notadas neoplasias benignas e/ou malignas em células transicionais com doses de 4 mg/kg/dia ou mais (aproximadamente igual à dose oral máxima em mg/m2 recomendada para humanos). Outro estudo de dois anos em carcinogenicidade foi realizado em camundongos de ambos os sexos com doses orais de 100 mg/kg/dia (aproximadamente 11 vezes a dose oral máxima em mg/m2 recomendada para humanos). Não foram notados em nenhum órgão tumores provocados pelo fármaco. Em roedores que receberam drogas experimentais com dupla atividade PPAR α/γ, foram observados tumores no trato urinário; porém a pioglitazona é considerada um agonista seletivo para PPARγ. Durante a análise prospectiva de citologia urinária que abrangeu acima de 1800 pacientes que utilizaram pioglitazona em estudos clínicos com duração de até 1 ano, nenhum caso novo de tumor na bexiga foi relatado.

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Esporadicamente, valores anormais de citologia urinária mostrando provável malignidade foram notados em pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona (0,72%) como em pacientes que receberam placebo (0,88%). Em um conjunto de estudos de toxicologia genética, entre eles o teste bacteriano de Ames, um teste de ativação mutagênica de células de mamíferos (CHO/HPTR e AS52/XPRT), um teste citogenético in vitro usando células CHL, um teste de síntese de DNA não programado e um teste in vivo de micronúcleos, o cloridrato de pioglitazona não foi considerado mutagênico. Eventos adversos sobre a fertilidade não foram relatados em ratos de ambos os sexos para doses orais de até 40 mg/kg/dia de cloridrato de pioglitazona (cerca de 9 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicada para seres humanos) no período anterior e durante o acasalamento e gestação. Toxicologia animal: Em camundongos, ratos e cães que receberam cloridrato de pioglitazona, cerca de 11, 1 e 2 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicada para seres humanos, respectivamente, foi relatado um aumento do coração: em camundongos, o aumento relatado foi de 100 mg/kg, enquanto que nos ratos e cães o aumento foi de ≥4mg/kg e 3 mg/kg, respectivamente. Em um estudo realizado em ratos, com duração de 1 ano, foi observada morte precoce ligada ao fármaco devido a aparente disfunção cardíaca na dose oral de 160 mg/kg/dia (35 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicada para seres humanos). Através de um estudo realizado em macacos com 13 semanas de duração, foi observado um aumento do coração com doses orais ≥ 8,9 mg/kg (cerca de 4 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicada para seres humanos), entretanto este efeito não foi observado em estudos de 52 semanas de duração com doses orais de 32 mg/kg (cerca de 13 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicada para seres humanos). Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Insuficiência renal: a meia-vida de eliminação da pioglitazona, M-III e M-IV não sofre alteração em pacientes que apresentam disfunção renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 60 mL/min) a grave (depuração de creatinina <30 mL/min) quando é comparada com indivíduos normais. Para pacientes que apresentam disfunção renal nenhum ajuste de dose é recomendado (ver Posologia).

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Insuficiência hepática: quando comparados com controles normais, pacientes que apresentam disfunção hepática (Child-Pugh grau B/ C) possuem uma diminuição de cerca de 45% nas concentrações de pico médias e totais da pioglitazona, porém sem modificação nos valores médios de AUC. Caso o paciente demonstre evidência clínica de doença hepática ativa ou níveis de transaminase sérica superiores a 2,5 vezes o limite superior de normalidade, o tratamento com cloridrato de pioglitazona não deve ser iniciado (ver Advertências e Precauções). Idosos: as concentrações de pico e totais de pioglitazona no sangue em pessoas idosas saudáveis não são relevantemente diferentes, entretanto os valores de AUC e os de meia-vida terminal são um pouco superiores em relação às pessoas mais jovens. Devido à baixa magnitude, estas alterações não foram consideradas clinicamente importantes. Cerca de 500 pacientes que estavam envolvidos no estudo placebo-controlado tinha idade igual ou superior a 65 anos. Entre estes pacientes e pacientes mais jovens, não foram observadas diferenças relevantes na segurança ou eficácia. Crianças: não existem dados disponíveis de farmacocinética em crianças. Uma vez que a segurança e eficácia da pioglitazona não foram avaliadas em crianças, o uso deste medicamento para pacientes menores de 18 anos não é recomendado. Gravidez: a pioglitazona não foi considerada teratogênica em ratos para doses orais até 80 mg ou coelhos que utilizaram até 160 mg/kg durante o período de organogênese (cerca de 17 a 40 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicadas para seres humanos respectivamente). Quando ratos receberam doses orais ≥ 40 mg/kg/dia (cerca de 10 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicada para seres humanos) foram notados parto demorado e embriotoxicidade. Na prole dos ratos, não foram constatadas toxicidade funcional ou comportamental. Foi constatada embriotoxicidade em coelhos para um dose oral de 160 mg/kg (cerca de 40 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicada para seres humanos). Na prole de ratos para doses orais ≥ 10 mg/kg (cerca de 2 vezes a dose oral máxima em mg/m2 indicada para seres humanos) durante o término da gestação e lactação foi constado um atraso de desenvolvimento pós-natal em virtude ao decréscimo de peso corporal. Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres gestantes. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) deve

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ser utilizado durante a gestação somente quando os potenciais benefícios superarem o risco potencial para o feto. Uma vez que dados atuais indicam fortemente que valores de glicose no sangue fora da normalidade durante a gravidez estão relacionados com alta incidência de anomalias congênitas, assim como com o aumento da morbidade e mortalidade em recém-nascidos, grande parte dos especialistas indicam terapia insulínica durante a gravidez para a manutenção dos níveis de glicose no sangue o mais próximo possível do normal. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Categoria de risco: C Lactação: Em ratas, pode-se observar a secreção de leite durante o período de lactação. Em mulheres, não se tem o conhecimento se a pioglitazona é secretada no leite. Considerando que diversos fármacos são secretados no leite humano, o uso de pioglitazona durante o período de lactação é contraindicado. Sexo: Em mulheres, foram observados valores médios de Cmax e AUC aumentados de 20% a 60%. Tanto em monoterapia como em associação com sulfonilureia, metformina ou insulina, PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é responsável por melhorar o controle da glicemia em ambos os sexos. Em estudos clínicos controlados, as reduções da HbA1c em relação aos valores basais, foram geralmente superiores em mulheres do que nos homens (diferença média na HbA1c de 0,5%). Partindo do princípio que a terapia deve ser de acordo com cada paciente para atingir o controle da glicemia, a ajuste de dose considerando-se o sexo do paciente não é recomendado. Etnia: não existem informações sobre farmacocinética para diversos grupos étnicos. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Foram realizados estudos em voluntários saudáveis para avaliar a associação de cloridrato de pioglitazona 45 mg uma vez ao dia com alguns fármacos. Os resultados estão descritos a seguir.

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Contraceptivos orais: a associação de contraceptivo oral (1 mg de noretindrona junto com 0,035 mg de etinilestradiol uma vez ao dia) e cloridrato de pioglitazona 45 mg uma vez ao dia durante 21 dias, provocou uma redução em 11% e 11-14% na AUC (0-24h) e na Cmax do etinilestradiol, respectivamente. Não foram observadas alterações relevantes na AUC (0-24h) e Cmax da noretindrona. Considerando a elevada variabilidade da farmacocinética do etinilestradiol, a relevância clinica deste achado não é conhecida. Cloridrato de fexofenadina: a associação de cloridrato de pioglitazona durante 7 dias com 60 mg de fexofenadina administrada por via oral duas vezes ao dia não ocasionou um efeito relevante na farmacocinética da pioglitazona. Por sua vez, a pioglitazona não resultou em um efeito relevante na farmacocinética da fexofenadina Glipizida: em voluntários sadios, a associação de 45 mg de pioglitazona e 5 mg de glipizida, ambas uma vez ao dia por um período de 7 dias não provocou alteração na farmacocinética no estado de equilíbrio da glipizida. Digoxina: em voluntários sadios, a associação de 45 mg de pioglitazona e 0,25 mg de digoxina, ambas uma vez ao dia por um período de 7 dias não provocou alteração na farmacocinética no estado de equilíbrio da digoxina. Varfarina: em voluntários sadios, a associação de 45 mg de pioglitazona uma vez ao dia e varfarina por um período de 7 dias não provocou alteração na farmacocinética no estado de equilíbrio da varfarina. A pioglitazona também não exerceu efeito clinicamente importante no tempo de protrombina quando administrada a pacientes que faziam um tratamento crônico com varfarina Metformina: em voluntários sadios, a associação de 45 mg de pioglitazona uma vez ao dia e metformina 1 g após um período de 7 dias de pioglitazona não provocou alteração na farmacocinética da dose única da metformina. Midazolam: a ingestão de pioglitazona por um período de 15 dias seguido de uma dose única de 7,5 mg de xarope de midazolam provocou uma redução de 26% do Cmax e AUC do midazolam. Cloridrato de ranitidina: a associação de pioglitazona por um período de 7 dias com ranitidina administrada por via oral duas vezes ao dia por 4 ou 7 dias, não provocou um efeito importante na farmacocinética de pioglitazona. Não foi observado um efeito importante da pioglitazona sobre a farmacocinética da ranitidina. Nifedipina ER: a associação de cloridrato de pioglitazona por um período de 7 dias e nifedipina ER 30 mg administrada por via oral uma vez ao dia durante 4 dias em

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voluntários do sexo masculino e feminino, proporcionou uma diminuição de aproximadamente 17% do Cmax da nifedipina inalterada sem alteração importante na AUC. Devido à elevada variabilidade farmacocinética da nifedipina, a relevância clínica deste achado não é conhecida. Cetoconazol: a associação de 45 mg de cloridrato de pioglitazona uma vez ao dia e 200 mg de cetoconazol duas vezes por 7 dias proporcionou uma diminuição de 34% e 87%, respectivamente, no AUC e Cmin da pioglitazona inalterada, porém não foi observada uma alteração relevante do Cmax. A importância clínica da interação farmacocinética observada não é conhecida. Atorvastatina cálcica: a associação de 45 mg de cloridrato de pioglitazona e 80 mg de atorvastatina cálcica uma vez ao dia por um período de 7 dias provocou uma diminuição do Cmax e da AUC da pioglitazona, em 31% e 24%, respectivamente, porém sem modificação importante do Cmin. Para a atorvastatina inalterada, a Cmax e a AUC sofreram redução de cerca de 23% e 14% respectivamente, sem modificação importante do Cmin. Teofilina: a associação de cloridrato de pioglitazona durante um período de 7 dias com 400 mg de teofilina administrada duas vezes ao dia não alterou a farmacocinética de ambos os fármacos. O metabolismo da pioglitazona ocorre em parte pela isoforma do citocromo P450 CYP3A4. Estudos específicos e formais referentes à interação farmacocinética entre pioglitazona e outras droga metabolizadas por esta enzima, como por exemplo eritromicina, astemizol, cisaprida, ciclosporina, bloqueadores de canais de cálcio, corticosteróides, tacrolimus, trimetrexato e outras drogas inibidoras como o itraconazol não foram realizados. Genfibrozila: a associação entre genfibrozila, um inibidor de CYP2C8 (600 mg por via oral duas vezes por dia) com 30 mg de pioglitazona por via oral em 10 voluntários sadios anteriormente tratados com genfibrozila por 2 dias (600 mg por via oral duas vezes ao dia) ocasionou em exposição da pioglitazona (AUC0-24) presente em 226% na exposição pioglitazona com genfibrozila ausente. Rifampicina: a associação de rifampicina, um indutor de CYP2C8 (600 mg via oral uma vez ao dia), com 30 mg de pioglitazona por via oral em 10 voluntários sadios anteriormente tratados com rifampicina por 5 dias (600 mg via oral uma vez ao dia) ocasionou na redução de 54% da AUC de pioglitazona.

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A enzima inibitória de CYP2C8 (como a genfibrozila) pode provocar um aumento relevante da AUC de pioglitazona enquanto que a enzima indutora de CYP2C8 (como rifampicina) pode provocar uma diminuição relevante na AUC de pioglitazona. Com isso, se um indutor ou inibidor de CYP2C8 é iniciado ou interrompido durante a terapia com pioglitazona, podem ser necessárias alterações no tratamento do diabetes considerando-se a resposta clínica. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Você deve conservar PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) e protegido da umidade. Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é apresentado da seguinte maneira: PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) 15 mg: Comprimido de coloração branca a quase branca, redondo, com borda biselada, marcado com “140” em um lado e “15” do outro. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) 30 mg: Comprimido de coloração branca a quase branca, redondo, com borda biselada, com um sulco em um dos lados separando “11 e 19” e um sulco no outro. PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) 45 mg: Comprimido de coloração branca a quase branca, redondo, plano com borda biselada, não-revestido e marcado com ‘1120’ em um dos lados e liso do outro. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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8. POSOLOGIA E MODO DE USAR A administração de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) deve acontecer uma vez ao dia por via oral, independentemente do regime alimentar. O controle do tratamento da diabetes deve ser de acordo com cada paciente. A forma ideal de avaliar a resposta ao tratamento é analisar a taxa de hemoglobina glicosilada (HbA1c), que é considerado o melhor indicador do controle da glicemia a longo prazo quando comparado com a glicemia em jejum. A hemoglobina glicosilada indica a glicemia dos últimos 2 a 3 meses. Na prática clínica, a não ser que ocorra uma deterioração do controle da glicemia, é recomendado que o paciente receba cloridrato de pioglitazona por um período de tempo adequado (3 meses) para a avaliação das alterações de HbA1c. Ao começar o tratamento com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) ou depois do aumento da dose, os pacientes devem ser observados com atenção devido à retenção de líquidos descrita nos eventos adversos (ver item Advertências e Precauções). A via de administração de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) é a oral. Monoterapia Para pacientes sem controle adequado com regime alimentar e atividade física, a monoterapia com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode começar com 15 mg ou 30 mg uma vez por dia. Caso o paciente não responda de forma adequada a essa dose de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona), pode-se aumentar a dose para 45 mg uma vez ao dia. Se o paciente não responder de forma adequada à monoterapia, pode-se levar em consideração uma terapia combinada. Terapia combinada Sulfoniluréia: Quando combinado com uma sulfoniluréria, a dose inicial de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode ser de 15 mg a 30 mg uma vez ao dia. Não é necessário alterar a dose da sulfoniluréia para a introdução da terapia medicamentosa com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). Caso o paciente apresente hipoglicemia, a dose de sulfoniluréia deve ser reduzida. Metformina: Quando combinado com metformina, a dose inicial de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode ser de 15 mg a 30 mg uma vez ao dia. Não é necessário alterar a dose da metformina para a introdução da terapia medicamentosa

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com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). É improvável a necessidade no ajuste da dose de metformina devido à hipoglicemia a partir da associação com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). Insulina: Quando combinado com insulina, a dose inicial de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) pode ser de 15 mg a 30 mg uma vez ao dia. Não é necessário alterar a dose da insulina para a introdução da terapia medicamentosa com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona). Caso o paciente apresente hipoglicemia ou se as concentrações de glicose plasmática reduzirem para valores inferiores a 100 mg/dL em jejum, a dose de insulina pode ser reduzida em aproximadamente 10 a 25%. Ajustes maiores deverão ocorrer de forma individualizada, considerando-se a resposta de diminuição da glicose. Dose máxima recomendada: quando isolada ou associada com sulfoniluréia, metformina ou insulina, as doses de PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) não devem ultrapassar 45 mg. Não foram realizados estudos clínicos com doses superiores a 30 mg uma vez ao dia em terapia combinada. O ajuste de doses em pacientes que apresentam insuficiência renal não é recomendado (ver Farmacologia clínica - Farmacocinética - metabolismo). Caso o paciente apresente evidência clínica de doença hepática ativa ou elevação dos níveis de transaminase sérica (ALT ≥ 2,5 vezes o limite da normalidade), não deve-se iniciar o tratamento com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) (ver Advertências e Precauções, geral, efeitos hepáticos e Farmacologia Clínica, população especial e insuficiência hepática). O controle das enzimas hepáticas é recomendado em todos os pacientes que se encontram em início de tratamento com PIOGLIT (cloridrato de pioglitazona) assim como frequentemente durante o tratamento (ver Advertências e precauções, geral e efeitos hepáticos). Não há informações disponíveis sobre a administração de cloridrato de pioglitazona a pacientes menores de 18 anos de idade. Devido a isso, a administração de pioglitazona em pacientes nesta faixa etária é contraindicado. Não existem informações disponíveis sobre o uso de pioglitazona em associação com outra tiazolidinediona. 9. REAÇÕES ADVERSAS Foram realizados estudos clínicos em todo o mundo com mais de 5900 pacientes que apresentavam diabetes tipo 2 e foram tratados com pioglitazona. Nos estudos clínicos realizados nos Estados Unidos, mais de 4700 pacientes

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utilizaram pioglitazona, mais de 3300 foram tratados no período de 6 meses ou mais e mais de 450 pacientes receberam pioglitazona por um período de 1 ano ou mais. No quadro a seguir, apresentamos a incidência geral e os tipos de eventos adversos observados nos estudos clínicos placebo-controlado que utilizaram a pioglitazona em monoterapia doses de 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg uma vez ao dia:

Estudos clínicos de pioglitazona em monoterapia, controlados com placebo: eventos adversos relatados com frequência ≥ 5% dos pacientes tratados com

pioglitazona.

Evento adverso % de pacientes

Placebo (N = 259) Pioglitazona (N = 606)

Infecção do trato respiratório superior

8,5 13,2

Cefaléia 6,9 9,1 Sinusite 4,6 6,3 Mialgia 2,7 5,4 Alterações dentárias 2,3 5,3 Diabetes mellitus agravado 8,1 5,1 Faringite 0,8 5,1

A incidência de grande parte dos eventos adversos observados foi similar nos grupos que receberam pioglitazona isoladamente e nos grupos que receberam pioglitazona associada com sulfonilureia, metformina ou insulina. Em relação ao edema, foi observado um aumento da ocorrência deste evento em pacientes que receberam a associação pioglitazona e insulina quando comparado com pacientes que receberam apenas insulina. No grupo de 379 pacientes que receberam a associação pioglitazona e insulina, 10 pacientes apresentaram dispnéia e também, em determinado período da terapia, alteração do peso corporal ou edema. Desses pacientes, 7 utilizaram diuréticos para o tratar estes sintomas. Este fato não foi observado no grupo que recebeu a associação insulina e placebo. A taxa de desistência dos estudos clínicos provocada por um evento adverso com exceção da hiperglicemia foi semelhante no grupo que recebeu placebo

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(2,8%) e no grupo que recebeu pioglitazona (3,3%). Durante a administração da associação pioglitazona com sulfoniluréia ou insulina, foi observada uma hipoglicemia leve a moderada. Nos pacientes que receberam placebo, 1% deles apresentaram hipoglicemia enquanto que para os pacientes que receberam pioglitazona associada com sulfoniluréria, a incidência de hipoglicemia foi em 2% dos pacientes. Quando a pioglitazona foi associada com uma insulina, observou-se hipoglicemia em 5% dos pacientes que receberam placebo, 8% dos pacientes que receberam 15 mg de cloridrato de pioglitazona e 15% dos pacientes que receberam 30 mg de cloridrato de pioglitazona (ver Advertências e Precauções - Hipoglicemia). Nos estudos duplo-cego de monoterapia, observou-se anemia em < 2% dos pacientes que receberam pioglitazona e 0% dos pacientes que receberam placebo. A associação pioglitazona e insulina provocou anemia em 1,6% dos pacientes tanto nos grupos que receberam pioglitazona quanto no que recebeu placebo. Quando a pioglitazona foi associada com uma sulfoniluréia, observou-se anemia em 0,3% dos pacientes que receberam pioglitazona e 1,6% dos pacientes que receberam placebo. Quando associada com metformina, a anemia foi constatada em 1,2% dos pacientes que receberam pioglitazona e 0,0% dos pacientes que receberam placebo. Em estudos de monoterapia, observou-se edema em 4,8% dos pacientes que receberam pioglitazona e 1,2% dos pacientes que receberam placebo. Quando associada com insulina, foi observada uma maior frequência de edema em pacientes que receberam pioglitazona (15,3%) quando comparado com aqueles que receberam placebo (7,0%). Todos esses eventos foram classificados de intensidade leve ou moderada (ver Advertências e Precauções - Edema). Em estudos de terapia combinada, observou-se edema em 7,2% dos pacientes que receberam pioglitazona e sulfoniluréia quando comparado com 2,1% dos pacientes que receberam apenas sulfoniluréia. Quando a pioglitazona foi associada com metformina, observou-se edema em 6,0% dos pacientes que receberam essa associação em comparação com 2,5% do pacientes que receberam apenas metformina. Em estudos da associação pioglitazona e insulina, foi constatado edema em 15,3% dos pacientes que receberam essa associação quando comparados com 7,0% dos pacientes que receberam

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apenas insulina (ver Advertências e Precauções - edema). A maior parte desses eventos foi classificada como de intensidade leve ou moderada. Início ou piora do edema macular do paciente diabético com redução da acuidade visual foi constatado nos relatórios recebidos de pós-comercialização (ver Advertências e Precauções – edema macular). Em um estudo clínico de 16 semanas de duração de terapia associada de insulina e pioglitazona, 1,1% dos pacientes que foram receberam a associação apresentaram insuficiência cardíaca congestiva quando comparado a 0,0% dos pacientes que receberam apenas insulina (ver Advertências e Precauções – Insuficiência cardíaca congestiva e outros eventos cardíacos). Anormalidades laboratoriais Hematológicas: pode ocorrer diminuição dos valores de hematócrito e hemoglobina devido ao uso de pioglitazona. Em todos os estudos clínicos realizados, os valores médios de hemoglobina sofreram redução de aproximadamente 2 a 4 % nos pacientes que receberam pioglitazona. Essa redução foi observada, geralmente, dentro das primeiras 4 a 12 semanas de terapia e manteve-se relativamente sem alteração após estas semanas. Essas alterações podem estar associadas ao aumento do volume plasmático relacionado ao tratamento com pioglitazona e não foi relacionada a nenhum efeito clinico hematológico significante. Transaminases séricas: durantes os estudos clínicos realizados nos Estados Unidos, 0,30% (14/4780) dos pacientes que receberam pioglitazona apresentaram valores de ALT ≥ 3 vezes o limite superior da normalidade. Foram observadas elevações reversíveis de ALT em todos os pacientes que estavam sob acompanhamento. No grupo de pacientes que receberam pioglitazona, os valores médios de billirubina, AST (aspartato-amino transferase), ALT, fosfatase alcalina e gama GT apresentavam-se diminuídos na última consulta em comparação com os respectivos valores basais. Resultados anormais da função hepática provocaram a saída de menos de 0,9% dos pacientes que receberam pioglitazona dos estudos americanos. Em estudos clínicos de pré-comercialização, não foram relatados casos de reações idiossincráticas pelo fármaco gerando insuficiência hepática (ver Advertências e Precauções – efeitos hepáticos).

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CPK (creatinina fosfoquinase): foram relatados em testes laboratoriais obrigatórios em estudos clínicos aumentos esporádicos e transitórios nas taxas de CPK. Em 9 pacientes observou-se um aumento único e isolado para taxas superiores a 10 vezes o limite superior de normalidade (valores de 2150 a 11400 UI/L); 6 destes pacientes mantiveram o tratamento com pioglitazona, 2 já tinham recebido todo o medicamento no momento do resultado do teste e 1 paciente saiu do estudo em virtude desse aumento. Esses resultados normalizaram-se sem qualquer sequela clínica aparente. A ligação desses eventos e a terapia com pioglitazona não é conhecida. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Apenas um caso de superdosagem foi relatado durante os estudos clínicos. Um paciente do sexo masculino ingeriu 120 mg/dia durante 4 dias e em seguinda 180 mg/dia durante 7 dias. De acordo com o paciente, nenhum sintoma clínico foi observado durante este período. Caso ocorra superdosagem, o tratamento de suporte adequado deve ser iniciado conforme os sinais e sintomas clínicos apresentados pelo paciente. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. IV – DIZERES LEGAIS MS – 1.0525.0047 Farmacêutica Responsável: Dra. Kelly C. Kociko - CRF-SP nº 25.502 Importado e registrado por:

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Torrent do Brasil Ltda. Av. Tamboré, 1180 – Módulo A-5 – Tamboré Barueri – SP – CEP 06460-000 CNPJ 33.078.528/0001-32 Fabricado por: Torrent Pharmaceuticals Ltd. Indrad-382 721, Dist Mehsana, Índia. SAC: 0800.7708818 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA