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UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ
LUCIANA CÁTIA BLOCK
DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE
METFORMINA 500 mg DE LIBERAÇÃO IMEDIATA: EFEITO DE
AGLUTINANTES
Itajaí - 2007
UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ
PROGRAMA DE MESTRADO ACADÊMICO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM PRODUTOS NATURAIS E
SUBSTÂNCIAS SINTÉTICAS BIOATIVAS
LUCIANA CÁTIA BLOCK
DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE
METFORMINA 500 mg DE LIBERAÇÃO IMEDIATA: EFEITO DE
AGLUTINANTES
Dissertação submetida à Universidade do Vale do Itajaí como parte dos requisitos para a obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas. Orientador: Profa. Dra. Tania Mari Bellé Bresolin.
Itajaí, Junho de 2007.
DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE
METFORMINA 500 mg DE LIBERAÇÃO IMEDIATA: EFEITO DE
AGLUTINANTES
LUCIANA CÁTIA BLOCK
‘Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Ciências Farmacêuticas, Área de Concentração Produtos Naturais e Substâncias Bioativas e aprovada em sua forma final pelo Programa de Mestrado em Ciências Farmacêuticas da Universidade do Vale do Itajaí.’
____________________________________ Tania Mari Bellé Bresolin, Dra.
Orientador
__________________________________________________________ Tania Mari Bellé Bresolin, Dra.
Coordenador do Programa Mestrado em Ciências Farmacêuticas
Apresentado perante a Banca Examinadora composta pelos Professores:
______________________________________
Dra. Tania Mari Bellé Bresolin (UNIVALI) Presidente
______________________________________ Dra. Leticia Norma Carpentieri Rodrigues (UFPR)
Membro
______________________________________ Dra. Angelica Garcia Couto (UNIVALI)
Membro
Itajaí (SC), 22 de Junho 2007.
Dedico esta dissertação à minha orientadora Tania e à Samanta que
foram as idealizadoras deste trabalho.
AGRADECIMENTOS
A Deus pela vida e por mais esta conquista.
À orientadora e amiga Tania Mari Bellé Bresolin, meu especial agradecimento
pelos ensinamentos, dedicação, persistência, confiança e acima de tudo por
contribuir para meu crescimento profissional. Muito obrigada por tudo.
À professora e amiga Samanta Cardoso Mourão, sua grande colaboração,
ensinamentos e dedicação foram fundamentais para a realização deste trabalho.
Aos membros da banca interna Profa. Dra. Ruth Meri Lucinda da Silva e em
especial a Profa. Dra. Angélica Garcia Couto pela contribuição, sugestões e revisão
deste trabalho.
À mestranda Monika Tagliati e ao Prof. Dr. Marcos Antonio Segatto do
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da UFSC pela
colaboração na realização das análises de DSC e TG.
À ISP do Brasil e Colorcon do Brasil, pelas amostras de matérias-primas.
Aos amigos do Lapam, especialmente à Roberta, Daniela e Aires pelo
incentivo e apoio e ao Leonardo pela grande ajuda e contribuição na produção dos
comprimidos.
Aos amigos de trabalho Maria Alice, Carolina, França, Márcia, Alberto e Eder
por todo companheirismo e apoio, e em especial a Tânia pelas palavras de incentivo
e amizade que foram fundamentais para enfrentar as dificuldades encontradas.
Ao meu companheiro Ricardo por todo o amor, força e compreensão durante
mais essa etapa de nossas vidas.
Em especial a toda minha família: pai, mãe (in memorian), irmãos e sobrinhas
que mesmo distantes sempre me incentivaram a enfrentar os desafios da vida e me
apoiaram nos momentos mais difíceis.
A minha “segunda mãe” e grande amiga Marlene e aos meus cunhados e
cunhadas pelo apoio e amizade.
Enfim, quero expressar toda a minha gratidão a todos os amigos e as
pessoas que colaboraram direta ou indiretamente na elaboração deste trabalho.
DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE METFORMINA 500 mg DE LIBERAÇÃO IMEDIATA: EFEITO DE
AGLUTINANTES
Luciana Cátia Block Junho/2007
Orientador: Tania Mari Bellé Bresolin, Dra. Área de Concentração: Produtos Naturais e Substâncias Sintéticas Bioativas Número de Páginas: 91 Palavras-chave: Metformina. Comprimidos de liberação imediata. Aglutinantes O cloridrato de metformina é um agente oral anti-hiperglicemiante constante da Relação Nacional de Medicamentos (RENAME) largamente utilizado e não é produzido, atualmente, por laboratórios farmacêuticos oficiais. Este fármaco caracteriza-se por ser de dose elevada, alta cristalinidade e baixa compressibilidade, dificultando a produção de comprimidos por compressão direta. Este trabalho teve por objetivo desenvolver comprimidos de metformina através de granulação em via úmida, utilizando diferentes agentes aglutinantes (A=amido, B=amido pré-gelatinizado, C=povidona K30 e D=povidona K90) com equivalência farmacêutica ao medicamento de referência (Glifage®). Inicialmente a metformina foi analisada quanto às suas propriedades físicas (distribuição de tamanho das partículas, densidade, características de fluidez e compressibilidade) e compatibilidade com os agentes aglutinantes através de Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e Termogravimetria (TG). Foram desenvolvidas 13 formulações em escala laboratorial (100 g) com 70 a 90 % de metformina por via úmida e os granulados foram analisados quanto às suas propriedades físicas, teor de fármaco e desempenho na compressão. Os comprimidos obtidos foram analisados quanto aos seus aspectos físicos (aspecto, dureza, friabilidade, desintegração). Destas, 4 formulações foram selecionadas e produzidas em aumento de escala (2 kg). Os granulados e os comprimidos foram novamente analisados conforme citado anteriormente, incluindo, ainda, a análise de uniformidade de conteúdo e dissolução. Também foi analisado o perfil de dissolução dos comprimidos usando aparato cesto, em 100 e 50 rpm, com tampão fosfato pH 6,8 como meio de dissolução, comparando com uma especialidade farmacêutica e com o medicamento de referência. Os perfis de dissolução foram analisados usando métodos modelos dependentes (cinética de ordem zero, primeira ordem, Higuchi e Hixon-Crowell) e modelos independentes (ED, f1 e f2). As 4 formulações selecionadas para o aumento de escala (F1 – 5 % de A e 5 % of C, F2 – 5 % de B e 5 % de C, F3 – 10 % de C, F4 – 5 % de D) mostraram propriedades de fluxo e compressibilidade adequada e proporcionaram comprimidos com adequada uniformidade de dose, dureza de 65 - 111 N, friabilidade < 0,5 % e rápida desintegração (< 12 min), com liberação total do fármaco após 30 min (F1, F2 e F4), e após 60 min (F3). A liberação do fármaco a partir dos comprimidos ocorre principalmente segundo cinética de Higuchi (F1, F2 e F3), semelhante ao medicamento de referência ou ordem zero (F4) semelhante à especialidade farmacêutica. A ED foi cerca de 75 % para todas as formulações analisadas, exceto F3 (45 %). Os valores de f1 e f2 demonstram que há equivalência farmacêutica de F1 e F2 com o medicamento de referência, sendo obtido, com sucesso, formulações de comprimidos de metformina 500 mg com excipientes de baixo custo.
DEVELOPMENT AND CARACTERIZATION OF IMMEDIATE
RELEASE METFORMIN 500 MG TABLETS BY WET GRANULATION: EFFECT OF BINDERS
Luciana Cátia Block
June/2007
Supervisor: Tania Mari Bellé Bresolin, Dra. Concentration Area: Natural Products and Synthetic Bioactive Substances Number of Pages: 91 Keywords: Metformin, immediate-release tablets, binders Metformin hydrocholride is a widely used oral anti-hyperglycemic agent, and is included in the National Register of Pharmaceuticals (RENAME), without production in official pharmaceutical laboratories. It is a high dose drug with poor packability and high cristalinity, which presents an obstacle to the process of direct compression of its tablets in production. The aim of this work was to develop suitable, low cost metformin tablets using wet granulation with different binders (A=starch, B=starch 1500®, C=PVP K30®, D=PVP K90®), with pharmaceutical equivalence of reference pharmaceutical product (Glifage®). Initially, the metformin was analysed concerning its physical properties of size distribution, density, flow and packability characteristics and compatibility with binders by means Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermogravimetric Analysis (TGA). The tablets, containing 70 – 90 % of the drug, were prepared by the wet granulation method, initially on a laboratory scale (13 batches of 100 g). The size, distribution, friability, flow properties and drug content of the granulates was analyzed, as well as the hardness, friability, disintegration, dissolution and uniformity of the content of the respective tablets. Among the batches, 4 formulations were selected and produced in scale up (2 kg).The best formulations were scaled up and analyzed as above, with the addition of dissolution behavior, using apparatus 1, at 100 and 50 rpm, pH 6.8 phosphate buffer as dissolution medium, and comparing with a commercial product and the pharmaceutical reference. The dissolution profiles were analyzed by model-dependent (zero order, first order, Higuchi and Hixon-Crowell kinetics) and model-independent methods (DE, f1 and f2). The four formulations selected for scale up (F1 – 5 % of A and 5 % of C, F2 – 5 % of B and 5 % of C, F3 – 10 % of C, F4 – 5 % of D) showed adequate flow properties, uniformity of the drug and an appropriate compression process. The tablets obtained with the scaled up granulates showed an adequate uniformity of content, hardness of 65 - 111 N, friability of less than 0.5 %, rapid disintegration (< 12 min), and total dissolution of the drug after 30 min (F1, F2 and F4), and after 60 min (F3). The drug release kinetic was fitted with a Higuchi model (F1, F2 and F3), similar to the pharmaceutical reference, and zero order (F4), similar to the commercial product. The DE for all the formulations was close to 75 %, except for the F3 (45 %). The f1 and f2 values show a pharmaceutical equivalence of F1 and F2 formulations, in relation to the reference pharmaceutical. Thus, suitable formulations of metformin 500 mg of immediate release of drug were successfully developed, using low cost excipients.
LISTA DE FIGURAS
Figura 01. Estrutura química do cloridrato de metformina.........................................39
Figura 02. Espectro de absorção no UV da solução aquosa de metformina 20
µg/mL .......................................................................................................56
Figura 03. Curvas analíticas de metformina (a) em água e (b) em tampão pH 6,8...56
Figura 04. Perfil de distribuição granulométrica do cloridrato de metformina............57
Figura 05. Curvas DSC e TG/DTG do cloridrato de metformina em atmosfera de
N2 a 10 °C/min..........................................................................................59
Figura 06. Curvas DSC sobrepostas: (1) cloridrato de metformina; (2)
metformina/croscarmelose sódica; (3) metformina/estearato de
magnésio; (4) metformina/PVP K30 .........................................................60
Figura 07. Curvas TG sobrepostas: (1) cloridrato de metformina; (2)
metformina/estearato de magnésio; (3) metformina/PVP K30; (4)
metformina/croscarmelose sódica............................................................61
Figura 08. Curvas DSC sobrepostas: (1) cloridrato de metformina; (2)
metformina/celulose microcristalina 101; (3) metformina/PVP K90; (4)
metformina/Starch 1500®; (5) metformina/amido......................................61
Figura 9. Curvas TG sobrepostas: (1) cloridrato de metformina; (2)
metformina/amido; (3) metformina/PVP K90; (4) metformina/celulose
microcristalina 101; (5) metformina/Starch 1500® ....................................61
Figura 10. Perfil de distribuição granulométrica dos granulados de metformina
produzidos em aumento de escala...........................................................71
Figura 11. Comprimidos de metformina 500 mg, F1, F2, F3 e F4.............................73
Figura 12. Perfil de dissolução a 100 rpm dos comprimidos de metformina 500 mg
dos lotes desenvolvidos e do UNIVALI-LAPAM .......................................76
Figura 13. Perfil de dissolução a 50 rpm dos comprimidos de metformina 500 mg
dos lotes desenvolvidos, do UNIVALI-LAPAM e do Referência (n = 6)....76
Figura 14. Eficiência de dissolução (ED%) dos comprimidos de metformina 500
mg (n = 6) .................................................................................................78
LISTA DE TABELAS
Tabela 01. Propriedades físico-químicas de alguns aglutinantes..............................37
Tabela 02. Composição (%) dos granulados (G) de metformina preparados em
escala laboratorial. ..................................................................................45
Tabela 03. Propriedades de fluidez de pós através do Índice de Carr (IC) ...............49
Tabela 04. Composição (%) dos comprimidos de metformina produzidos em
aumento de escala. .................................................................................52
Tabela 05. Distribuição granulométrica do cloridrato de metformina matéria-prima..57
Tabela 06. Propriedades de fluidez e compressibilidade do cloridrato de
metformina ..............................................................................................58
Tabela 07. Distribuição granulométrica dos granulados de metformina....................64
Tabela 08. Teor de umidade e friabilidade dos grânulos contendo metformina ........65
Tabela 09. Propriedades de fluidez e compressibilidade dos granulados de
metformina ..............................................................................................66
Tabela 10. Velocidade de fluxo e ângulo de repouso dos granulados ......................68
Tabela 11. Ensaios físicos dos comprimidos obtidos em escala laboratorial ............69
Tabela 12. Distribuição granulométrica (% retida) dos granulados de metformina
produzidos em aumento de escala..........................................................70
Tabela 13. Teor de umidade e friabilidade dos granulados de metformina
produzidos em aumento de escala..........................................................71
Tabela 14. Propriedades de fluidez e compressibilidade dos granulados de
metformina produzidos em aumento de escala.......................................72
Tabela 15. Velocidade de fluxo e ângulo de repouso dos granulados produzidos
em aumento de escala ............................................................................72
Tabela 16. Teor dos granulados de Metformina produzidos em aumento de escala 73
Tabela 17. Ensaios físicos dos comprimidos de metformina 500 mg........................74
Tabela 18. Teor médio dos comprimidos de metformina 500mg...............................75
Tabela 19. Teor de metformina (%) pela variação de peso nas formulações
desenvolvidas, no medicamento UNIVALI-LAPAM e de referência ........75
Tabela 20. Dados dos cálculos cinéticos das formulações desenvolvidas, do
medicamento UNIVALI-LAPAM e de referência......................................77
Tabela 21. Valores médios da ED%, f1 e f2 das formulações desenvolvidas, do
medicamento UNIVALI-LAPAM e de referência......................................79
LISTA DE ABREVIATURAS
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária
CIVIV – Correlação in vitro / in vivo
TGI – Trato gastrintestinal
SCB – Sistema de Classificação Biofarmacêutica
AS – alta solubilidade
AP – alta permeabilidade
BS – baixa solubilidade
BP – baixa permeabilidade
Cmáx – concentração máxima do fármaco no plasma
ASC – área sob a curva
ED – eficiência de dissolução
f1 – fator de diferença
f2 – fator de semelhança
PVP – povidona ou polivinilpirrolidona
DSC – Calorimetria Exploratória Diferencial
TG - Termogravimetria
da – densidade aparente
dc – densidade compactada
C – compactabilidade
IC – Índice de Carr ou Índice de Compressibilidade
FH – Fator de Hausner
Vf – Velocidade de fluxo
DPR – Desvio Padrão Relativo
MS – Ministério da Saúde
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .......................................................................................................12
2 OBJETIVOS...........................................................................................................14
2.1 Objetivo Geral .....................................................................................................14
2.2 Objetivos Específicos ..........................................................................................14
3 REVISÃO DA LITERATURA .................................................................................15
3.1 Formas farmacêuticas sólidas de uso oral ..........................................................15
3.2 Granulados na fabricação de comprimidos .........................................................16
3.3 Aspectos físicos da compressão .........................................................................19
3.4 Propriedades físicas dos materiais que interferem no processo de compressão22
3.5 Avaliação in vitro de formas farmacêuticas .........................................................24
3.6 Agentes aglutinantes...........................................................................................33
3.6.1 Amido e amido pré-gelatinizado .......................................................................34
3.6.2 Povidona ..........................................................................................................35
3.7 Metformina ..........................................................................................................37
3.7.1 Desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas contendo metformina .......39
4 MATERIAL E MÉTODOS ......................................................................................41
4.1 Material................................................................................................................41
4.1.1 Matérias-primas................................................................................................41
4.1.2 Produtos comerciais .........................................................................................42
4.1.3 Substância de referência..................................................................................42
4.1.4 Equipamentos ..................................................................................................42
4.2 Métodos...............................................................................................................43
4.2.1 Elaboração das curvas analíticas de metformina .............................................43
4.2.2 Caracterização física do cloridrato de metformina matéria-prima ....................43
4.2.3 Análise da compatibilidade da metformina com os excipientes........................44
4.2.4 Desenvolvimento dos granulados de metformina.............................................44
4.2.5 Caracterização dos granulados........................................................................46
4.2.5.1 Tamanho das partículas ................................................................................46
4.2.5.2 Friabilidade granular......................................................................................47
4.2.5.3 Densidade aparente ......................................................................................47
4.2.5.4 Índice de Carr e Fator de Hausner ................................................................48
4.2.5.5 Velocidade de fluxo .......................................................................................49
4.2.5.6 Ângulo de repouso ........................................................................................49
4.2.6 Teor de Metformina nos granulados.................................................................50
4.2.7 Ensaio de compressão dos granulados ...........................................................51
4.2.8 Produção e análise dos granulados em aumento de escala ............................51
4.2.9 Produção e análise dos comprimidos de metformina 500 mg..........................52
4.2.9.1 Diâmetro e espessura dos comprimidos .......................................................52
4.2.9.2 Dureza e Friabilidade ....................................................................................52
4.2.9.3 Desintegração ...............................................................................................53
4.2.9.4 Dissolução.....................................................................................................53
4.2.9.5 Variação de peso ..........................................................................................53
4.2.9.6 Teor de metformina nos comprimidos ...........................................................54
4.2.10 Perfil de dissolução ........................................................................................54
4.2.11 Análise dos dados ..........................................................................................55
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO .............................................................................56
5.1 Desenvolvimento analítico...................................................................................56
5.2 Análise das propriedades físicas da metformina.................................................57
5.3 Análise da compatibilidade da metformina com os excipientes ..........................58
5.4 Desenvolvimento dos granulados .......................................................................62
5.4.1 Caracterização dos granulados obtidos em escala laboratorial .......................64
5.4.2 Ensaio de compressão dos granulados ...........................................................68
5.5 Produção dos granulados em aumento de escala ..............................................70
5.5.1 Análise dos granulados obtidos em aumento escala .......................................70
5.6 Produção e análise dos comprimidos..................................................................73
5.7 Perfil de dissolução dos comprimidos de Metformina 500 mg.............................76
6 CONCLUSÕES......................................................................................................81
REFERÊNCIAS.........................................................................................................83
ANEXO A – Quantidade de fármaco dissolvida (%) no ensaio de perfil de dissolução
de comprimidos de metformina 500 mg, em tampão fosfato pH 6,8 a 100 rpm ........89
ANEXO B – Quantidade de fármaco dissolvida (%) no ensaio de perfil de dissolução
de comprimidos de metformina 500 mg, em tampão fosfato pH 6,8 a 50 rpm ..........90
ANEXO C – Análise de variância dos resultados de ED% das formulações
desenvolvidas e das especialidades farmacêuticas ..................................................91
12
1 INTRODUÇÃO
O uso de comprimidos como forma farmacêutica se tornou muito difundido a
partir do final do século XIX e seu uso continua popular pelas vantagens oferecidas
tanto ao fabricante quanto ao paciente, entre elas: facilidade e baixo custo de
produção, estabilidade e conveniência da embalagem e distribuição, segurança de
dosagem, tamanho reduzido, suavidade de sabor e facilidade de administração
(RUDNIC; SCHWARTZ, 2004).
A qualidade dos comprimidos se deve em grande parte às propriedades
físico-químicas e tecnológicas dos pós e/ou granulados usados na sua produção. As
características de maior interesse no desenvolvimento de comprimidos são: a forma
e a distribuição do tamanho de partículas, a densidade aparente, a fluidez e a
compressibilidade dos pós e/ou granulados (BANKER; ANDERSON, 2001; PRISTA,
2002).
Como a maioria dos fármacos não possui fluxo livre e propriedades de coesão
que permitam a sua compactação direta para a obtenção de comprimidos é
necessário o uso de adjuvantes especiais ou de uma granulação prévia a fim de
modificar as suas propriedades reológicas e facilitar a sua compressão (ANSEL;
POPOVICH; ALLEN JR., 2000).
Na granulação, partículas de pós cristalinos ou amorfos são transformados
em agregados sólidos com a finalidade de melhorar as características de fluxo,
coesão e compressibilidade dos pós, preparar misturas uniformes que não
segregam, controlar a velocidade de liberação dos fármacos e melhorar a aparência
dos comprimidos (BANDELIN, 1989; AUGSBURGER; VUPPALA, 1997).
Embora envolva um maior número de etapas, a granulação por via úmida é
um método utilizado para a produção de comprimidos na indústria farmacêutica, não
tendo sido totalmente substituído pela compressão direta, principalmente no caso de
substâncias que possuem baixa compressibilidade e são utilizadas em alta dosagem
(AUGSBURGER; VUPPALA, 1997) e também devido aos custos do
desenvolvimento, por propiciar maior controle da uniformidade do fármaco em baixas
concentrações, bem como o controle da densidade do produto (FAURE; YORK;
ROWE, 2001).
13
Sempre que se produz ou se desenvolve uma forma farmacêutica sólida, é
necessário garantir que os fármacos sejam liberados de modo esperado. A
avaliação e a comparação da liberação dos fármacos a partir de formas
farmacêuticas têm preocupado a indústria farmacêutica e as autoridades de registro
(COSTA, 2002). Os perfis de dissolução são utilizados para estabelecer a correlação
in vitro/in vivo entre a liberação do fármaco da forma farmacêutica e a absorção do
mesmo. Portanto, o ensaio in vitro constitui-se em uma "ferramenta" para distinguir
entre medicamentos aceitáveis (bioequivalentes) e inaceitáveis (bioinequivalentes)
(BRASIL, 2004).
A metformina tem sido utilizada há mais de 40 anos como um medicamento
de uso oral efetivo na diminuição da glicose em diabetes mellitus tipo 2, reduzindo a
hiperglicemia pós-prandial e basal em cerca de 25 a 30 %, em mais de 90 % de
pacientes diabéticos quando administrada isolada ou em combinação com outras
terapias, como a sulfuniluréias e insulina (CAMPBELL, 2000; SWEETMAN, 2002).
Embora a metformina faça parte da Relação Nacional de Medicamentos (RENAME)
(BRASIL, 2007), sendo distribuída gratuitamente nos Postos de Saúde, não é
produzida atualmente por Laboratórios Oficiais.
A metformina é considerada um fármaco de alta dosagem e apresenta
características de compressibilidade desfavoráveis. Tais fatos não permitem o uso
da compressão direta na produção de comprimidos, conseqüentemente, há a
necessidade de melhorar as suas propriedades de fluxo e coesão, sendo uma das
maneiras, a produção de um granulado, previamente à compressão.
Com o intuito de otimizar o processo de produção de comprimidos de
metformina favorecendo sua produção pela indústria farmacêutica nacional, o
objetivo deste trabalho é desenvolver granulados de metformina com boa
compressibilidade que possam ser utilizados na produção de comprimidos de
metformina 500 mg com características físicas adequadas e aceitável perfil de
dissolução, preferentemente um equivalente farmacêutico.
14
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
� Desenvolver granulados de metformina com boa compressibilidade que
possam ser utilizados na produção de comprimidos de metformina 500 mg de
liberação imediata com características físicas adequadas e aceitável perfil de
dissolução, preferentemente um equivalente farmacêutico.
2.2 Objetivos Específicos
� Analisar as características físicas da metformina e a sua compatibilidade com
diferentes excipientes farmacêuticos através de calorimetria exploratória
diferencial e termogravimetria;
� Obter granulados de metformina utilizando diferentes tipos e proporções de
agentes aglutinantes, e caracterizar os granulados quanto ao tamanho de
partículas, propriedades de fluxo e comportamento quando submetidos à
compressão, em escala laboratorial;
� Proceder ao aumento de escala dos granulados aprovados na escala
laboratorial, e caracterizar os mesmos quanto ao tamanho de partículas,
propriedades de fluxo e comportamento quando submetidos à compressão;
� Realizar estudos de equivalência farmacêutica dos lotes elaborados em
aumento de escala;
� Avaliar a cinética de dissolução dos comprimidos de metformina
desenvolvidos e comparar com produtos comerciais.
15
3 REVISÃO DA LITERATURA
3.1 Formas farmacêuticas sólidas de uso oral
Dos medicamentos administrados por via oral, as formas farmacêuticas
sólidas como granulados, comprimidos e cápsulas, são as mais utilizadas e
possuem inúmeras vantagens em relação às demais, são eficientes e proporcionam
facilidade de administração pelo paciente, pois constituem formas farmacêuticas
unitárias permitindo a administração de uma única dose do fármaco (BANKER;
ANDERSON, 2001).
Do ponto de vista farmacêutico, as formas sólidas possuem maior
estabilidade, se considerado o baixo teor de umidade; são de fácil transporte e
armazenagem por ocupar menor volume do que as formas líquidas correspondentes;
permitem mascarar o sabor desagradável que um fármaco possa ter e possibilitam
obter formas gastro-resistentes ou de liberação prolongada (PRISTA et al., 2002).
Os comprimidos são formas farmacêuticas sólidas obtidas por compactação
de uma formulação contendo as substâncias ativas com ou sem adjuvantes
farmacêuticos adequados, para auxiliar no processo de fabricação e melhorar as
propriedades biofarmacêuticas e/ou tecnológicas do produto (BANDELIN, 1989;
RUDNIC; SCHWARTZ, 2004).
Os comprimidos podem variar em tamanho, forma, peso, dureza, espessura,
características de desintegração, de dissolução e em outros aspectos, dependendo
do uso e do método de fabricação. Os métodos clássicos de preparação de
comprimidos são: a compressão direta ou a compressão após a granulação por via
úmida ou seca (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000).
Algumas substâncias cristalinas possuem fluxo livre e propriedades de
coesão que possibilitam ser comprimidas diretamente, no entanto, a maioria dos
fármacos requer a adição de adjuvantes especiais que proporcionam as condições
necessárias para a compressão direta. Os adjuvantes utilizados para a compressão
direta devem ser materiais de fácil fluidez e compressibilidade (ANSEL; POPOVICH;
ALLEN JR., 2000; BANKER; ANDERSON, 2001).
A tendência atual tem sido recorrer à compressão direta na fabricação de
comprimidos, entretanto, alguns problemas potenciais estão relacionados com a sua
16
aplicação: baixa propriedade de fluxo do pó, aderência do pó aos punções e à
matriz, dureza elevada de comprimidos e longo tempo de desintegração. Para
contornar os problemas que se opõem à compressão direta, tem se recorrido à
otimização de diversos parâmetros tais como faixa granulométrica apropriada
(tamanho e forma das partículas), emprego de adjuvantes (aglutinantes, reguladores
de fluxo, desintegrantes) e/ou utilização de dispositivos mecânicos (intensidade e
tempo de aplicação da força de compressão) (SOARES; PETROVICK, 1999).
Embora o método de compressão direta apresente vantagens importantes
como, baixo custo do equipamento, tempo rápido de processo e operação eficiente
envolvendo somente duas etapas, nomeadamente, mistura e compressão, possui
também algumas limitações como no caso de substâncias com baixa
compressibilidade e elevada dosagem. Para estas substâncias o processo de
granulação se torna essencial para a fabricação de comprimidos (PARIKH, 1997).
A seleção dos adjuvantes é uma fase importante e crítica na formulação de
comprimidos e a primeira etapa consiste em conhecer as propriedades físicas e
químicas dos fármacos e a sua estabilidade com cada excipiente (BANDELIN,
1989). Portanto, na formulação de qualquer produto farmacêutico é imprescindível
garantir que os componentes utilizados sejam compatíveis. As incompatibilidades
podem ocorrer entre fármaco e excipiente bem como entre os excipientes. Entre os
métodos utilizados para detectar potenciais interações entre os componentes da
formulação estão os estudos de estabilidade, a análise térmica e métodos
cromatográficos (HENG; CHAN, 1997).
3.2 Granulados na fabricação de comprimidos
A granulação é um processo farmacêutico que tende a melhorar o
escoamento de materiais em pó por formação de agregados com forma esférica ou
de forma regular a que se chamam granulados, tornando-os adequados à
compactação (BANKER; ANDERSON, 2001). Assim, os principais objetivos da
granulação são melhorar as propriedades de fluxo e as características de
compressão da mistura de pós e prevenir a segregação dos seus constituintes
(AUGSBURGER; VUPPALA, 1997).
17
Os benefícios potenciais do processo de granulação incluem o fato de:
melhorar o fluxo dos pós pelo aumento do tamanho das partículas e esfericidade,
resultando em uma mistura de pós com maior uniformidade; aumentar a densidade
dos pós; aumentar a coesão durante e após a compactação, reduzindo a tendência
de capping dos comprimidos e reduzir a aderência nos punções (GORDON;
FONNER, 1989).
Os granulados podem ser obtidos por três processos fundamentais, por via
úmida, a seco e por fusão. A granulação por via úmida tem sido um processo de
aglomeração ainda amplamente usado na indústria farmacêutica para a produção de
comprimidos. As etapas principais deste método consistem em: 1) umedecimento
dos pós (malaxagem), 2) divisão da massa úmida pela passagem em tamis, 3)
secagem dos grânulos úmidos e 4) calibração do granulado (PRISTA et al., 2002).
No processo convencional da granulação por via úmida, uma massa é obtida
para então ser dividida em grânulos. O granulado úmido pode ser obtido diretamente
da mistura úmida, quando são utilizados os equipamentos multifuncionais, como é o
caso do high shear mixer (BANDELIN, 1989; BANKER; ANDERSON, 2001;
RUDNIC; SCHWARTZ, 2004).
Já a secagem é etapa comum para ambos os processos. O leito fluidizado
permite ainda que todas as etapas, desde a mistura de pós, seja realizada num
processo contínuo, caracterizando um sistema fechado, ideal para a produção,
reduzindo tempo e espaço necessário à granulação (AUGSBURGER; VUPPALA,
1997; ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000).
Como o processo de granulação envolve muitas etapas, deve-se controlar as
variáveis para assegurar a reprodutibilidade dos granulados produzidos, como: tipo,
concentração, velocidade de adição e distribuição da solução aglutinante e tempo de
granulação; efeito da temperatura, tempo e velocidade de secagem na estabilidade
e distribuição do fármaco durante o processo de secagem; e o tamanho do grânulo e
a segregação durante a calibração seca (SHANGRAW, 1989).
A massa demasiadamente úmida proporciona maior resistência à passagem
pelo crivo do granulador e promove a obtenção de grânulos mais duros após a
secagem. A secagem por sua vez, pode influenciar na eficiência de coesão entre as
partículas, caso a atividade do aglutinante seja dependente de umidade residual e,
com isso, afetar a friabilidade dos grânulos (COUTO; GONZÁLEZ ORTEGA;
PETROVICK, 2000).
18
Existem, portanto, muitas variáveis envolvidas na fase de granulação que
podem afetar as características do granulado produzido e algumas dessas
características são importantes por influenciar significativamente o processo de
compressão e as propriedades dos comprimidos (MARSHALL, 2001).
A distribuição do tamanho de partículas, a densidade aparente, a fluidez e a
compressibilidade representam as propriedades do granulado de maior interesse no
desenvolvimento de comprimidos (GORDON; FONNER, 1989).
O granulado deve apresentar forma e cor regular; estreito grau de distribuição
granulométrica, menos de 10 % de partículas primárias livres ou de aglomerados de
baixa granulometria; boa fluidez; suficiente resistência mecânica; determinado grau
de umidade residual, não inferior a 3 %; e solubilidade em água ou em fluidos
biológicos (COUTO; GONZÁLEZ ORTEGA; PETROVICK, 2000).
A otimização e o controle de processo de uma transferência de escala na
granulação depende das variáveis do processo em pequena escala estarem bem
compreendidas e definidas. Estas variáveis do processo envolvem vários parâmetros
tais como os parâmetros fixos relacionados com as características dos materiais
utilizados na granulação (distribuição do tamanho de partículas, molhabilidade do
sólido pelo líquido, solubilidade do sólido e grau de intumescimento no líquido
aglutinante, concentração e viscosidade do aglutinante), assim como os parâmetros
relacionados ao equipamento (tipo e tamanho do granulador, condições de
pulverização, quantidade de solvente, condições de mistura e tempo de
processamento). Considerando que a etapa de secagem não traz dificuldades no
aumento de escala, as propriedades dos grânulos secos transformam-se nas
variáveis de saída, principalmente o diâmetro médio e o desvio padrão da
distribuição de tamanho dos grânulos (FAURE; YORK; ROWE, 2001).
Recentemente, muitas pesquisas têm sido realizadas para avaliar a influência
das variáveis do processo e das propriedades físico-químicas dos pós e aglutinantes
nos mecanismos de granulação com a finalidade de determinar os fatores críticos e
melhor controlar essas etapas para a obtenção de granulados com propriedades
desejadas e para resolver os problemas de aumento de escala.
Leuenberger (2001) discute sobre as diversas considerações teóricas
envolvidas no processo de granulação e como identificar as etapas críticas do
processo e do aumento de escala através da aplicação otimizada do método de
consumo de energia. Este método, já descrito anteriormente pelo autor, permite
19
estimar teoricamente a quantidade de líquido de granulação requerida, através da
interpretação das curvas de consumo de energia dos equipamentos em função do
consumo de líquido ou tempo de granulação, com as forças coesivas desenvolvidas
durante o processo de mistura da massa úmida. Durante o processo de aumento de
escala, a qualidade do granulado pode sofrer alteração e uma mudança na
distribuição de tamanho dos grânulos, conteúdo de umidade final, friabilidade e
compressibilidade dos granulados podem influenciar fortemente as propriedades da
forma farmacêutica final, como dureza, friabilidade e tempo de desintegração dos
comprimidos e velocidade de dissolução do fármaco e consequentemente a sua
bioequivalência. Por esta razão, a formulação precisa ser robusta e tem que
conduzir à mesma qualidade do produto usando equipamento tanto em pequena
como em grande escala (LEUENBERGER, 2001).
Recentes estudos realizados abordam os pontos críticos, em processos de
granulação por via úmida de modo semi-contínuo (WERANI et al., 2004), utilizando
high shear mixer (OULAHNA et al., 2003) e leito fluidizado (RAJNIAK et al., 2007),
porém os parâmetros envolvidos em tais processos não se aplicam no caso de
granuladores mais simples.
3.3 Aspectos físicos da compressão
O processo físico de obtenção de comprimidos por compactação dos pós
quando aplicada uma força mecânica, segundo Marshall (2001), pode ser
caracterizado por duas fases principais: a compressão, que corresponde à redução
do volume do granel devido ao deslocamento do ar existente entre as partículas do
pó durante seu empacotamento, resultando na maior aproximação das partículas, e
a consolidação, onde ocorrem interações partícula-partícula (coesão e adesão)
resultando no aumento da força mecânica do material.
O processo de compressão implica na aplicação de forças mecânicas
elevadas sobre as partículas de uma mistura de pós, as quais provocam a redução
do volume do granel e a deformação no material. Esta deformação pode apresentar
comportamento do tipo elástico, plástico ou destrutivo, e está relacionado com a
intensidade da força aplicada e a duração da ação da mesma, assim como as
propriedades físicas do material (SOARES; PETROVICK, 1999).
20
Se após o término da aplicação da força o material recupera o volume inicial
ocorre a deformação elástica ou reversível das partículas, enquanto que o
comportamento plástico se caracteriza pela manutenção da massa compactada, não
ocorrendo recuperação do volume inicial após a remoção da força. Quando a força
aplicada é superior ao limite de cedência das partículas ocorre então a sua fratura, e
os fragmentos resultantes ajudam a preencher os poros existentes entre as
partículas (MARSHALL, 2001).
A variação da porosidade de um pó ou granulado durante um ciclo de
compressão pode ser utilizada para caracterizar o material a comprimir, sabendo-se
que a eliminação do ar inter e intra-granular constitui uma das fases mais
importantes do processo de compressão que, segundo Marshall (2001), ocorre em 4
fases. A primeira fase representa o rearranjo inicial das partículas onde ocorre o
decréscimo acentuado da porosidade, seguindo-se uma deformação elástica (fase 2)
até que a força de compressão atinja o limite de elasticidade dos materiais. A
deformação plástica e/ou a fratura do material passam a dominar o processo (fase
3), onde a diminuição da porosidade é acentuada e relaciona-se linearmente com o
logaritmo da força de compressão. Finalmente, na última fase (4) a compressão
ocorre sobre a estrutura sólida já consolidada.
Materiais pouco resistentes e que se deformam plasticamente apresentam
uma fase inicial rápida correspondente ao empacotamento inicial das partículas na
matriz, a qual segue uma diminuição lenta e progressiva da porosidade. Por outro
lado, materiais duros que apresentam pressões de cedência (resistência) elevadas
ao serem comprimidos fragmentam-se originando um empacotamento mais denso
antes da consolidação se iniciar. Neste último caso, o gráfico de porosidade em
função da força de compressão aplicada se caracteriza por uma fase inicial mais
longa onde ocorre a eliminação praticamente total do ar, já que, a partir de um
determinado valor de pressão, a porosidade se mantém praticamente constante.
Com isso, observa-se que materiais duros e quebradiços são normalmente mais
difíceis de comprimir do que os materiais plásticos e exigem uma maior força de
compressão (MARSHALL, 2001; PRISTA et al., 2002).
A força aplicada e a velocidade de compressão são consideradas pontos
críticos do processo de compactação na formação do comprimido, e como já
mencionado, dependem diretamente da natureza do material a comprimir. Assim, se
for aplicada muita força ao material em pó, o material torna-se quebradiço e se a
21
força for aplicada muito rapidamente, podem ocorrer fraturas ou desunião durante o
relaxamento da tensão (RUDNIC; SCHWARTZ, 2004).
Além da importância do mecanismo de redução de volume (deformações
elásticas e/ou plásticas e fragmentação), outros fatores estão envolvidos na
compactabilidade de pós. Um desses fatores diz respeito ao mecanismo de ligação
entre as partículas dos sólidos, devido a sua energia livre e área de contato, que
permitem a sua adesão e coesão, e conduzem à consolidação dos pós na forma de
comprimidos (SOARES; PETROVICK, 1999; PRISTA et al., 2002).
Entre os mecanismos de atração que resultam na ligação entre as partículas
sólidas, pode-se citar: pontes sólidas que podem ser constituídas por fusão parcial
dos componentes ou ligações produzidas por aglutinantes ou cristalização de
substâncias dissolvidas; forças de atração molecular, principalmente forças de Van
der Waals e forças eletrostáticas (PRISTA et al., 2002).
Estas forças de atração existentes entre as partículas realçam uma
propriedade intrínseca dos pós: a resistência ao movimento individual das partículas
quando submetidas a forças externas, que refletem as características de fluidez e
compressibilidade dos pós. Este fenômeno pode influenciar várias operações na
produção de comprimidos, tais como, o movimento nos misturadores, o escoamento
nos alimentadores de máquinas e a compressão (MARSHALL, 2001).
Após a compressão de uma mistura de pós, o processo é seguido por uma
fase de descompressão quando a força aplicada é removida, e finalmente pela
ejeção do comprimido formado da matriz. O sucesso ou a falha ao produzir um
comprimido depende do estresse induzido pelo retorno elástico e dos processos
associados à deformação durante a descompressão e a ejeção (PARROT, 1989).
Problemas na compressão como descabeçamento e laminação (capping)
podem ser ocasionadas por diversos fatores, como: alta força e/ ou velocidade de
compressão, recuperação elástica dos pós, alta porosidade, elevada porcentagem
de partículas muito finas, falta de aglutinantes ou secura demasiada do granulado,
cristais muito grandes, níveis de lubrificante e de umidade, mecanismo de
compressão, punções sujos e rugosos (MARSHALL, 2001; PRISTA et al., 2002).
22
3.4 Propriedades físicas dos materiais que interferem no processo de
compressão
A determinação das características físico-químicas dos materiais, como a
distribuição do tamanho das partículas, densidade, fluidez, compactabilidade e
compressibilidade trazem importantes informações no desenvolvimento de
comprimidos, pois estas propriedades influenciam o processo de fabricação,
principalmente quando o fármaco constitui a maior porção da forma farmacêutica
final (WADKE; SERAJUDDIN; JACOBSON, 1989).
O tamanho e a distribuição de tamanho das partículas influenciam o fluxo e a
eficiência de mistura de pós e granulados, interferindo na homogeneidade da forma
farmacêutica sólida. A dificuldade na mistura dos pós pode ocorrer devido à
existência de uma grande faixa de distribuição de tamanho das suas partículas.
Entretanto, se os materiais são constituídos de pós muito finos, se sobressaem às
propriedades de superfície das partículas como o efeito eletrostático e umidade
adsorvida, causando problemas de fluidez (WADKE; SERAJUDDIN; JACOBSON,
1989).
Com relação à granulometria dos pós, pode-se dizer que as partículas com
diâmetros médios superiores a 420 µm possuem melhores resultados frente à
compressão. Em geral, os pós com diâmetros médios compreendidos entre 250 e
2000 µm fluem livremente e comprimem bem se a forma for propícia, enquanto que
as partículas com diâmetros entre 75 – 250 µm tendem a ter dificuldades de
compressão. Com partículas menores que 100 µm, o fluxo é um problema na
maioria das substâncias (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000; PRISTA et al.,
2002).
Em relação à forma das partículas, quando comparadas partículas de pó com
tamanho maior do que 75 µm, tanto as partículas esféricas, como as de formas
oblongas com bordas lisas normalmente fluem facilmente; enquanto que partículas
de formas irregulares demonstram fluxo pobre e partículas fibrosas fluem com
dificuldade (LANTZ JR., 1989).
A forma e a distribuição de tamanho das partículas do granulado afetam o
escoamento do granulado e a cinética de secagem do granulado úmido, interferindo
nas características finais do comprimido, como peso médio, variação de peso,
23
dureza, friabilidade e tempo de desintegração. Tais efeitos dependem das matérias-
primas utilizadas na formulação, da sua concentração, bem como do tipo do
equipamento de granulação e das condições de processamento usadas (BANKER;
ANDERSON, 2001).
As propriedades de fluxo dos pós são críticas para uma eficiente operação de
compressão, sendo necessário que uma mistura de pós ou granulados apresente
um bom fluxo para assegurar uma mistura eficiente e aceitável uniformidade de peso
dos comprimidos. Existem vários métodos para determinar as características de
fluidez de um pó, entre eles a velocidade de escoamento, o ângulo de repouso e o
índice de compressibilidade, entretanto, nenhum método pode avaliar todos os
parâmetros que afetam o fluxo (WADKE; SERAJUDDIN; JACOBSON, 1989).
O tempo ou velocidade de escoamento dos pós em um funil de dimensões
padronizadas pode ser utilizado como uma medida relacionada com as
características de compressibilidade, assim materiais cujo tempo de escoamento,
referido uma tomada de ensaio de 100 g, seja inferior a 10 s, escoam bem do
distribuidor para a matriz das máquinas de comprimir (PRISTA et al., 2002).
Outra determinação indireta que serve como uma indicação aproximada das
propriedades de escoamento do material é o ângulo de repouso. Valores para o
ângulo de repouso < 30° indicam normalmente um material com escoamento fácil,
enquanto que materiais com ângulos de repouso > 40° são materiais com dificuldade
de escoamento (BANKER; ANDERSON, 2001).
A determinação do volume aparente pode também ser utilizada para a
previsão das características de compressibilidade dos materiais a comprimir, pois,
esta grandeza e sua variação em função da compactação estão diretamente
relacionadas com a facilidade de compressão dos pós ou granulados. A capacidade
de compactação ou compatibilidade pode ser calculada através de medidas do
volume aparente e pode-se dizer que para materiais em que este índice é menor do
que 20 mL são facilmente comprimidos (PRISTA et al., 2002).
A densidade dos pós ou grânulos pode influenciar a compressibilidade dos
materiais, a porosidade do comprimido ou a dissolução do fármaco. Os grânulos
densos e duros que são menos friáveis podem necessitar de pressões superiores
para que os comprimidos produzidos tenham um aspecto aceitável com baixa
porosidade. Porém, quanto maior a força de compressão utilizada, maiores podem
ser os tempos de desintegração e dissolução (BANKER; ANDERSON, 2001).
24
A densidade do granel depende muito da forma e tamanho das partículas, ou
seja, à medida que as partículas se tornam mais esféricas na forma, a densidade do
granel é aumentada, enquanto que com o aumento do tamanho dos grânulos a
densidade do granel diminui (BANKER; ANDERSON, 2001). Além disso, partículas
esféricas têm melhores características de fluidez e compressibilidade (HENG;
CHAN, 1997).
Um parâmetro importante que se pode obter a partir da densidade dos
grânulos é o índice de compressibilidade ou índice de Carr, que caracteriza o
granulado quanto sua capacidade de fluxo e grau de empacotamento. Estas
propriedades reológicas do granulado são importantes para que se obtenha um
enchimento regular da matriz de compressão. Valores para o índice de
compressibilidade até 15 % originam normalmente um escoamento adequado do
granulado indicando um empacotamento estável, enquanto que valores superiores a
25 % caracterizam grânulos de baixa fluidez (MARSHALL, 2001).
A razão de Hausner corresponde a uma relação entre duas densidades
aparentes e pode ser calculada para prever as características de empacotamento
dos pós. Segundo Prista et al. (2002), os materiais cuja razão de Hausner seja
inferior a 1,25 são facilmente compressíveis, enquanto que para os que apresentam
valores superiores não apresentam boas características de compressibilidade.
A resistência e a friabilidade do granulado são propriedades importantes, pois
afetam a distribuição do tamanho dos grânulos e, conseqüentemente, sua
compressibilidade. A quantidade de líquido de granulação usada e a concentração
do aglutinante são os fatores principais que contribuem para o aumento da
resistência dos grânulos produzidos. A resistência dos grânulos pode ser
determinada pelo teste de abrasão ou friabilidade, considerando um granulado de
boa resistência quando a porcentagem de perda ou de finos seja inferior a 10 % em
relação ao seu peso (BANKER; ANDERSON, 2001; MARSHALL, 2001; PRISTA et
al., 2002).
3.5 Avaliação in vitro de formas farmacêuticas
Um importante aspecto no desenvolvimento de produtos farmacêuticos é
encontrar uma característica in vitro da formulação que reflita seu desempenho in
25
vivo. Embora formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata sejam
rotineiramente sujeitas a ensaios como uniformidade de conteúdo, peso, dureza,
friabilidade e desintegração, o ensaio mais freqüentemente associado à avaliação do
desempenho in vivo destas formulações, são os ensaios de dissolução (WADKE;
SERAJUDDIN; JACOBSON, 1989; DRESSMAN et al., 1998).
Os ensaios de dissolução in vitro proporcionam informações úteis nos vários
estágios do processo de desenvolvimento de medicamentos. Os resultados do perfil
de liberação de formulações são utilizados para avaliar as propriedades de liberação
do fármaco a partir da forma farmacêutica e, assim, selecionar adjuvantes
apropriados para a formulação. Ensaios de dissolução são também empregados
durante o desenvolvimento de produtos para auxiliar na escolha entre formulações
similares, com o objetivo de selecionar a forma farmacêutica que possui o perfil de
liberação mais apropriado e reprodutível (DRESSMAN et al., 1998).
Os perfis de dissolução são utilizados para estabelecer a correlação in vitro/in
vivo (CIVIV) entre a liberação do fármaco da forma farmacêutica e a absorção do
mesmo. A CIVIV pode ser usada para demonstrar a bioequivalência no
desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos ou quando determinadas
mudanças pré-registro ou pós-registro são feitas na formulação, equipamento,
processo ou local de produção. Portanto, quando existe CIVIV, os ensaios de
dissolução podem ser utilizados como preditivo da biodisponibilidade in vivo e a
bioequivalência farmacêutica. A CIVIV também serve para estabelecer
especificações de dissolução e para suportar e/ou validar o uso de métodos de
dissolução (UPPOOR, 2001; EMAMI, 2006).
O processo de absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas
administradas por via oral depende da liberação do fármaco da forma farmacêutica e
da sua dissolução em condições fisiológicas, da sua permeabilidade através das
membranas do trato gastrintestinal e do seu metabolismo de primeira passagem
(LIPKA; AMIDON, 1999).
Uma vez que o trato gastrintestinal (TGI) não é um sistema estático, as
velocidades de liberação, decomposição, complexação e transporte através da
parede intestinal têm que ser maior que a velocidade de trânsito da forma
farmacêutica/fármaco no mesmo. Desse modo, para um fármaco ser bem absorvido,
a liberação e a sua permeabilidade na membrana do TGI têm que ser completadas
dentro do tempo de residência da forma farmacêutica/fármaco no intestino, incluindo
26
os locais de absorção do fármaco, enquanto que a decomposição e a complexação
têm que ocorrer mais lentamente que a liberação/permeabilidade ou trânsito
(DRESSMAN et al., 1998). Portanto, a solubilidade, velocidade de dissolução e
permeabilidade intestinal são os fatores biofarmacêuticos mais relevantes que
afetam a velocidade e extensão da absorção de fármacos por via oral (LIPKA;
AMIDON, 1999).
Tendo como base a solubilidade e a permeabilidade dos fármacos na mucosa
gastrointestinal, o seguinte sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) é
proposto na literatura (AMIDON, et al., 1995):
� Classe I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP);
� Classe II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP);
� Classe III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP);
� Classe IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP).
Essa classificação pode ser usada para determinar especificações de
dissolução in vitro e também pode fornecer as bases para prever quando a CIVIV
pode ser obtida com sucesso (LIPKA; AMIDON, 1999).
Um fármaco é considerado altamente solúvel quando sua maior dosagem
dissolve em volume menor ou igual a 250 mL de uma solução tampão de pH entre
1,0 e 8,0. Um fármaco de alta permeabilidade é, geralmente, aquele cuja
biodisponibilidade absoluta é maior que 90 % na ausência de instabilidade no trato
gastrintestinal ou quando este parâmetro é determinado experimentalmente (LIPKA;
AMIDON, 1999).
O SCB sugere que, para fármaco de AS e AP (classe I) e para alguns
fármacos de AS e BP (classe III), a obtenção de 85 % de dissolução em HCl 0,1M,
em até 15 minutos, pode garantir a biodisponibilidade do fármaco, a qual não é
limitada pela dissolução. O passo limitante da velocidade de absorção do fármaco é
o esvaziamento gástrico (AMIDON et al., 1995). Nestes casos a isenção de estudos
de bioequivalência in vivo poderia ser concedida (LIPKA; AMIDON, 1999).
Para fármacos de BS e AP (classe II) o perfil de dissolução tem que ser mais
claramente definido e reprodutível, uma vez que a dissolução do fármaco é a etapa
limitante para absorção. A velocidade de absorção para este grupo é, geralmente,
mais baixa que para os fármacos do grupo I, sendo dependente das diferenças de
formulação e das variáveis in vivo que possam afetar o perfil de dissolução. Meios e
métodos de dissolução que simulem os processos in vivo são importantes para se
27
obter uma boa correlação in vitro/in vivo (AMIDON et al., 1995; LIPKA; AMIDON,
1999).
Para fármacos de AS e BP (classe III), a permeabilidade é o passo limitante
da velocidade de absorção, podendo-se esperar, no máximo, uma CIVIV limitada,
dependente das velocidades relativas de dissolução e do trânsito intestinal. Os
fármacos que se enquadram na classe IV (BS e BP), geralmente apresentam
problemas significativos para liberação do fármaco a partir de formas farmacêuticas
sólidas orais de liberação imediata, sendo a CIVIV limitada ou inexistente (AMIDON
et al., 1995).
Publicações recentes sugerem que alguns fármacos SCB III podem ser
isentos de estudos de bioequivalência farmacêutica in vivo (bioisenção), se
comprovada a equivalência por estudos de dissolução in vitro e considerando que os
excipientes da formulação não possuem efeito relevante na motilidade e na
permeabilidade gastrointestinal do fármaco (BLUME; SCHUG, 1999; YU et al., 2002;
CHENG et al., 2004; VOGELPOEL et al., 2004).
Kortejärvi, Urtti e Yliperttula (2007) utilizaram modelos de simulação
farmacocinética para estudar efeitos dos tipos de formulação, de diferentes
velocidades de dissolução e esvaziamento gástrico na concentração plasmática do
fármaco. Valores de Cmáx e/ou ASC de alguns fármacos SCB I a IV em formas
farmacêuticas de liberação imediata foram comparados com soluções orais
utilizando várias combinações dos parâmetros citados. Baseado nestas simulações
cerca de metade dos fármacos SCB I tem alto risco de falhar nos estudos de
bioequivalência, enquanto que todos os fármacos de SCB III testados são bons
candidatos à bioisenção.
Na proposição do SCB são observadas duas das quatro potenciais limitações
para a biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral. Dessas duas, a
solubilidade é uma limitação fisico-química do fármaco com potencial de causar
liberação incompleta a partir da forma farmacêutica. Estudos de permeabilidade são
necessários para determinar os principais locais de absorção do fármaco no TGI e,
também, para avaliar a eficiência do transporte do fármaco através da parede
intestinal. Uma variedade de membranas sintéticas, culturas de células, tecidos e
modelos animais são disponíveis para avaliação da permeabilidade (DRESSMAN et
al., 1998).
28
Os modelos que permitem prever a absorção do fármaco a partir de estudos
de dissolução estão limitados pela complexidade de fenômenos que ocorrem no TGI,
tais como a situação de jejum ou pós-prandial, a fase do ciclo de motilidade, o
esvaziamento gástrico, o conteúdo do lúmen intestinal, o mecanismo responsável
pela absorção do fármaco e a permeabilidade e alterações físico-químicas da
molécula ao longo do TGI (DRESSMAN et al., 1998).
Assim para que os ensaios de dissolução permitam prever o comportamento
in vivo, devem-se estabelecer parâmetros para o teste que se assemelham as
condições fisiológicas, tais como composição e volume do meio de dissolução,
adição de surfactantes, velocidade de agitação, tipo de aparelho (cesta ou pá) e a
duração do teste (DRESSMAN et al., 1998).
Outros fatores que influenciam a velocidade de dissolução dos fármacos
numa forma farmacêutica incluem tamanho das partículas, forma do cristal,
polimorfismo, molhabilidade, adsorção aos adjuvantes, formação de complexos,
efeito de adjuvantes como desintegrantes, aglutinantes e lubrificantes, processo de
fabricação, entre outros (AMIDON et al., 1995; DRESSMAN et al., 1998; ABDOU;
HANNA; MUHAMMAD, 2004).
Deste modo, os ensaios de dissolução in vitro para formas farmacêuticas
sólidas orais de liberação imediata, tais como comprimidos e cápsulas, são de
extrema importância e são utilizados para garantir a qualidade lote a lote, orientar o
desenvolvimento de novas formulações e assegurar a uniformidade da qualidade e
do desempenho do medicamento após determinadas alterações. O conhecimento
relacionado à solubilidade, permeabilidade, dissolução e farmacocinética deve ser
considerado para a definição de especificações de dissolução, visando à aprovação
do registro do medicamento (BRASIL, 2004).
A avaliação do perfil de dissolução in vitro e a compreensão da cinética de
liberação do fármaco podem ser úteis no desenvolvimento de formulações
farmacêuticas, nos casos em que se deseja conhecer o comportamento de produtos,
antes de submetê-los a ensaios de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, para
isentar as menores dosagens desses estudos e nos casos de alterações pós-registro
(BRASIL, 2004).
A comparação de perfis de dissolução in vitro pode ser feita utilizando vários
métodos que podem ser classificados em: métodos estatísticos, modelos
independentes e modelos dependentes. Os métodos estatísticos utilizados podem
29
ser baseados em análise de variância ou no teste de t-student utilizando apenas um
tempo de dissolução ou múltiplos tempos de dissolução. Os métodos estatísticos
consistem na procura de diferenças significativas para a liberação do fármaco em
cada amostra efetuada (ANOVA ou teste de t-student) ou na procura de diferenças
significativas em séries de amostras, utilizando a análise da variância multivariada
(MANOVA) (COSTA; LOBO, 2001).
Entre os modelos independentes, a eficiência de dissolução (ED) representa
um dos parâmetros mais utilizados na comparação de equivalência entre
formulações. A ED é definida como a área sob a curva (ASC) do perfil de dissolução
(BANAKAR, 1992) e pode ser calculada pela Equação 01:
100(%)100
0 ××
� ×=
TY
dtYED
T
Equação 01
onde Y é a percentagem de fármaco liberado em função do tempo, T é o tempo total
de ensaio e Y100 é a quantidade percentual total de fármaco na forma farmacêutica,
ou seja 100 %.
A ANVISA preconiza que em estudos de dissolução de fármacos sejam feitos
tratamentos matemáticos dos dados de dissolução para comparação dos perfis das
formulações utilizando modelos independentes como o fator de diferenciação (f1) e o
fator de semelhança (f2) (BRASIL, 2004).
O fator f1 calcula a diferença percentual entre os dois perfis avaliados a cada
tempo de leitura, e corresponde a uma medida do erro relativo entre os dois perfis
(Equação 02):
1001
1
1 ��
��
�
��
��
� −=
=
=n
t
n
t
Rt
TtRtf
Equação 02
onde n é o número de tempos de coleta, Rt é a quantidade dissolvida (%) do produto
de referência no tempo t e Tt é a quantidade dissolvida (%) do produto em estudo no
mesmo tempo.
O fator f2 (Equação 03) corresponde a uma medida de semelhança entre as
porcentagens dissolvidas de ambos os perfis:
30
( ) ( )���
���
��
�� −+=
−
= 10011log502
5,0
1
2n
tTtRtnf
Equação 03
Este método é mais adequado para a comparação de perfis de liberação
quando estão disponíveis no mínimo cinco tempos de dissolução nos quais não mais
de um ponto ultrapasse 85 % do teor inicial. De modo a considerar os perfis de
dissolução como similares, o valor de f1 deve estar entre 0 e 15 e o valor de f2 deve
estar entre 50 e 100. Os perfis deverão ser obtidos nas mesmas condições de
ensaio (mesmos tempos de coleta, equipamento e velocidade de agitação). Uma vez
que este fator não considera a dispersão das respostas obtidas a cada tempo de
resposta, não se devem utilizar perfis médios obtidos com variabilidade superior a 20
% para os primeiros tempos (até 15 minutos) e superiores a 10 % para os restantes
tempos. Nos casos em que a dissolução for muito rápida, apresentando valor igual
ou superior a 85 % de fármaco dissolvido em 15 minutos, os fatores f1 e f2 perdem o
seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário calculá-los. Nesses casos,
deve-se comprovar a rápida dissolução dos produtos e mostrar a forma da curva,
realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15 e 20 ou 30 minutos (BRASIL, 2004).
Outros parâmetros independentes utilizados para, de algum modo,
caracterizar o perfil de liberação são o tx%, o tempo de amostragem e a eficácia de
dissolução. O tx% corresponde ao tempo necessário para se liberar determinada
percentagem de fármaco (ex: t20%, t50%, t80%) e o tempo de amostragem corresponde
ao teor de fármaco liberado nesse tempo (ex. t20 min, t50 min, t90 min) (COSTA; LOBO,
2001; RODRIGUES; SILVA, 2005). As farmacopéias utilizam freqüentemente este
parâmetro como limite de aceitação do ensaio de dissolução (ex: t45 min � 80 %)
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; BRITISH PHARMACOPOEIA, 2005; UNITED
STATES PHARMACOPEIA, 2005).
O perfil de dissolução do fármaco a partir de sistemas de liberação imediata e
modificada tem sido descrita por várias teorias/modelos cinéticos nos quais a
quantidade dissolvida do fármaco (Q) é uma função do tempo do ensaio (t). Os
métodos de comparação de perfil de dissolução que utilizam esta abordagem são
chamados de modelos dependentes. Algumas definições matemáticas da função
31
Q(t) são comumente usadas, como as cinéticas de ordem zero, de primeira ordem,
de Hixson-Crowell, de Higuchi, entre outras (COSTA; LOBO, 2001).
A aplicação desses modelos dependentes de análise permite avaliar
qualitativamente e quantitativamente quais os mecanismos regem a liberação do
fármaco de sua forma farmacêutica (RODRIGUES; SILVA, 2005).
A cinética de ordem zero é obtida quando existe uma relação linear entre a
quantidade dissolvida do fármaco em função do tempo. Este modelo pode ser
expresso, de um modo simples, pela seguinte relação (Equação 04):
tKQQt 00 += Equação 04
sendo Qt a quantidade de fármaco liberada no tempo t, Q0 a quantidade inicial de
fármaco na solução (na maior parte das vezes, Q0 = 0) e K0 a constante de
liberação de ordem zero (BANAKAR, 1992).
Esta relação pode ser utilizada para descrever a liberação de fármacos por
vários tipos de formas farmacêuticas de liberação controlada, como é o caso de
alguns dos sistemas transdérmicos, assim como de comprimidos matriciais, formas
revestidas, sistemas osmóticos, entre outros. As formas farmacêuticas que seguem
este perfil liberam a mesma quantidade de fármaco por unidade de tempo,
constituindo-se como uma das melhores formas de veicular fármacos para liberação
prolongada (COSTA; LOBO, 2001; RODRIGUES; SILVA, 2005).
As formas farmacêuticas que seguem o perfil de liberação de cinética de
primeira ordem, tais como aquelas contendo fármacos hidrofílicos em matrizes
porosas, liberam uma quantidade de fármaco proporcional à quantidade restante no
seu interior, por unidade de tempo, de modo que a quantidade de fármaco liberada
vai diminuindo. Este modelo pode ser expresso pela seguinte relação (Equação 05):
303,2
loglog 10
tKQQt += Equação 05
sendo Qt a quantidade de fármaco liberada no tempo t, Q0 a quantidade inicial de
fármaco na solução e K1 a constante de liberação de ordem um. Deste modo, um
gráfico do logaritmo decimal da quantidade liberada de fármaco em função do tempo
32
decorrido de ensaio será linear (BANAKAR, 1992; COSTA; LOBO, 2001;
RODRIGUES; SILVA, 2005).
O modelo mais utilizado para descrever a liberação de fármacos através de
matrizes planares foi proposto por Higuchi (RODRIGUES; SILVA, 2005). Os modelos
de Higuchi descrevem a liberação de fármacos hidrossolúveis ou pouco solúveis
incorporados em matrizes semi-sólidas e/ou sólidas. De modo geral, podemos
resumir o modelo de Higuchi à expressão (Equação 06):
21
tKQt H ⋅= Equação 06
sendo Qt a quantidade de fármaco dissolvida no tempo t e KH a constante de
liberação de Higuchi, tratada por vezes de modo diferente por diferentes autores e
teorias. Higuchi descreve, assim, a liberação do fármaco como um processo de
difusão baseado na lei de Fick, dependente da raiz quadrada do tempo. Desse modo
um gráfico da quantidade liberada do fármaco em função da raiz quadrada do tempo
será linear. Esta relação tem sido muito utilizada para descrever a liberação de
fármacos por vários tipos de formas farmacêuticas de liberação controlada
(BANAKAR, 1992; COSTA; LOBO, 2001; RODRIGUES; SILVA, 2005).
Hixson e Crowell em 1931, reconhecendo que a área de uma partícula regular
é proporcional à raiz cúbica do seu volume, derivaram uma equação que pode ser
descrita da seguinte forma (Equação 07):
tKWW St ⋅=− 31
31
0 Equação 07
sendo W0 a quantidade inicial de fármaco na forma farmacêutica, Wt a quantidade
que resta de fármaco na forma farmacêutica ao fim do tempo t e Ks uma constante
que incorpora a relação superfície/volume (BANAKAR, 1992; COSTA; LOBO, 2001;
RODRIGUES; SILVA, 2005).
Esta relação aplica-se à forma farmacêutica comprimido, em que a dissolução
decorre em planos paralelos à superfície do fármaco, assumindo que as dimensões
do comprimido diminuem proporcionalmente, de modo que a geometria inicial se
mantenha ao longo do tempo. Assim, um gráfico da raiz cúbica da fração não
33
liberada do fármaco em função do tempo será linear se as condições de equilíbrio
não forem atingidas, e se a forma geométrica da forma farmacêutica diminuir
proporcionalmente ao longo do tempo. Quando se usa este modelo, assume-se que
a velocidade de liberação é limitada pela velocidade de dissolução das partículas do
fármaco e não pela difusão que possa ocorrer através da matriz polimérica. Este
modelo tem sido usado para descrever o perfil de liberação tendo em conta a
diminuição da superfície das partículas de fármaco à medida que a dissolução
ocorre (BANAKAR, 1992; COSTA; LOBO, 2001; RODRIGUES; SILVA, 2005).
Um método comum para escolher o melhor modelo para estudar o fenômeno
de dissolução/liberação de fármacos, usa o coeficiente de correlação, R2, para
avaliar o ajuste de um modelo para a função Q(t). A escolha do modelo que melhor
explica o processo de liberação nem sempre é um processo fácil e baseia-se em
algumas considerações, como, um valor o mais próximo de 1 para o coeficiente de
correlação e a soma dos quadrados dos desvios (SQD) ser razoavelmente pequena
ou se possível nula. O uso de pelo menos cinco tempos de dissolução é
recomendado para descrição adequada de um perfil de dissolução. Por vezes, nem
todos os pontos da curva de dissolução podem ser utilizados no cálculo dos
parâmetros cinéticos, devendo esses pontos ser muito bem escolhidos. O ajuste dos
modelos deve ser sempre verificado, não se devendo utilizar modelos em que os
coeficientes de correlação sejam baixos (geralmente R2 < 0,99 corresponde a um
ajuste deficiente) (COSTA; LOBO, 2001).
3.6 Agentes aglutinantes
Os grânulos são produzidos na granulação por via úmida através da ligação
dos pós com um material aglutinante, o qual pode ser empregado na forma de
solução, suspensão ou pasta; ou o aglutinante pode ser incorporado a seco na
mistura dos pós com adição posterior do líquido. Portanto os aglutinantes são
substâncias adesivas responsáveis por promover a aderência das partículas de pó
nas granulações de comprimidos (BANKER; ANDERSON, 2001).
A escolha dos agentes aglutinantes depende de vários fatores incluindo o
fármaco utilizado, o processo envolvido, o formulador e o custo. Alguns processos
de granulação, como a granulação em leito fluidizado, exigem maior controle da
34
distribuição do tamanho e densidade das partículas dos excipientes e do fármaco
comparado com outros processos convencionais de granulação por via úmida
(HENG; CHAN, 1997).
Os aglutinantes mais utilizados são os polímeros naturais tais como o amido
de milho, amido pré-gelatinizado, as gomas tragacanta, adraganta e acácia, e a
gelatina; os polímeros sintéticos como os derivados da celulose (metolose, etolose,
hiprolose, hipromelose e carmelose sódica), a povidona, os poliglóis e álcoois
polivinílicos (BANDELIN, 1989; KHANKARI; HONTZ, 1997).
3.6.1 Amido e amido pré-gelatinizado
O amido é um excipiente largamente utilizado principalmente nas formas
farmacêuticas sólidas orais como aglutinante, diluente e desintegrante. Como
aglutinante é utilizado tradicionalmente na forma de gomas aquosas na
concentração de 5 a 25 % (m/m) nas granulações para comprimidos. A quantidade
requerida em uma formulação é determinada por estudos de otimização, usando
parâmetros como friabilidade do granulado, friabilidade e dureza dos comprimidos,
tempo de desintegração e velocidade de dissolução (ROWE; SHESKEY; OWEN,
2006).
Embora seja um dos mais comuns desintegrantes e diluentes de
comprimidos, o amido em altas concentrações não exibe boa compressibilidade e
tende a aumentar a friabilidade e capping dos comprimidos (ROWE; SHESKEY;
OWEN, 2006).
O amido apresenta-se como um pó branco, fino, sem sabor ou odor. É
praticamente insolúvel em água fria e em etanol 95 %. Intumesce instantaneamente
na água por aproximadamente 5 a 10 % a 37 °C, é higroscópico e absorve
rapidamente a umidade atmosférica, podendo conter de 10 a 14 % de umidade. A
temperatura de gelatinização é de 73 °C. Como propriedades de fluidez, o amido de
milho é coesivo e possui pobre características de fluxo. Outras propriedades físico-
químicas estão descritas na Tabela 01 (ROWE; SHESKEY; OWEN, 2006).
Uma alternativa ao amido de milho ou polímeros para granulações úmidas
consiste no amido pré-gelatinizado. Trata-se de um amido que foi previamente
gelatinizado (modificados quimicamente e/ou mecanicamente pela ruptura total ou
35
parcial dos grânulos de amido) e seco em forma de pó. Após este processo
apresentam melhores características de fluxo e compressibilidade direta, sendo
utilizados nas formulações orais de cápsulas e comprimidos como agente
aglutinante, diluente e desintegrante. Funcionalmente, os amidos pré-gelatinizados
dividem-se em dois grupos, completamente pré-gelatinizados e parcialmente pré-
gelatinizados (Starch 1500®). Os amidos completamente pré-gelatinizados são
usados como aglutinantes em formulações de via úmida. Mas, devido à
gelatinização, perdem-se muitas das propriedades de desintegração. Os amidos
parcialmente pré-gelatinizados, por seu lado, possuem uma mistura das
propriedades dos amidos não modificados e dos amidos completamente
gelatinizados. Isto faz com que sejam úteis como aglutinantes e desintegrantes em
formulações granuladas por via úmida. A granulação úmida em cisalhamento
elevado também é perfeitamente adequada para a utilização de amidos
parcialmente pré-gelatinizados. Os amidos parcialmente pré-gelatinizados podem
ser hidratados com água fria para produzir massas viscosas ou, em alternativa,
podem ser adicionados diretamente ao granulador e a água pode ser adicionada
para granular (COLORCON, 2005).
Como aglutinante para compressão direta sua concentração usual é de 5 a 20
%, enquanto que para granulação por via úmida é utilizado de 5 a 10 %. Algumas
propriedades físico-químicas do amido pré-gelatinizado constam na Tabela 01.
Amidos pré-gelatinizados ocorrem como um pó higroscópico branco a
esbranquiçado e moderadamente grosso a fino, inodoro e com sabor ligeiramente
característico. É praticamente insolúvel em solventes orgânicos e ligeiramente
solúvel em água fria, dependendo do grau de pré-gelatinização, variando de 10 a 20
%. Pode-se preparar pastas em água fria por pulverização do amido pré-gelatinizado
com agitação (ROWE; SHESKEY; OWEN, 2006).
3.6.2 Povidona
Outro aglutinante amplamente utilizado nos processos de granulação por via
úmida para comprimidos são os polímeros sintéticos como a povidona, ou
polivinilpirrolidona (PVP) (Tabela 01). A povidona pode ser utilizada em soluções ou
adicionada na mistura de pós na forma seca e granulada in situ pela adição de água,
36
álcool ou soluções hidroalcoólicas (BANKER; ANDERSON, 2001). Como
aglutinante, diluente e agente de revestimento, é utilizada na concentração de 0,5 a
5 % m/m. Pode também ser utilizada como agente suspensor, estabilizante ou
espessante de suspensões e soluções. Tem-se demonstrado que a povidona
melhora a dissolução de fármacos pouco solúveis em formas farmacêuticas sólidas
(ROWE; SHESKEY; OWEN, 2006).
A Farmacopéia Americana (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2005)
descreve a povidona como um polímero sintético consistindo essencialmente de
grupos lineares de 1-vinil-2-pirrolidinona com diferentes graus de polimerização,
resultando em polímeros de diferentes pesos moleculares e características de
viscosidade. Estes polímeros são caracterizados por sua viscosidade em solução
aquosa expressa como valor de K, o qual varia de 10 a 120.
A povidona apresenta-se como um pó higroscópico fino, branco a branco
amarelado, inodoro ou quase inodoro. Povidonas com valor de K menor ou igual a
30 são fabricados por spray-drying na forma de esferas, e com valor de K maior ou
igual a 90 são fabricados por drum drying e ocorrem na forma de placas (ROWE;
SHESKEY; OWEN, 2006).
Atualmente, preferem-se polímeros como PVP como aglutinantes para
granulação por via úmida. Quando hidratados, estes aglutinantes produzem
soluções viscosas e adesivas e esta adesividade agrupa os grânulos individuais.
Todavia, tais aglutinantes poliméricos também podem levar à dificuldades de
processamento, tais como a sobregranulação. No decorrer do tempo, conduzem
ocasionalmente ao aumento na dureza dos comprimidos e a uma queda da
dissolução. Uma vez que é necessário manter um equilíbrio entre as propriedades
de aglutinação e desintegração de uma formulação, quando se opta por polímeros
aglutinantes, é geralmente necessária a adição de super-desintegrantes. Estes
materiais ultrapassam o amido de milho não modificado na sua capacidade de
captar a umidade e intumescer. Entretanto, os super-desintegrantes são
consideravelmente mais caros e podem ter um efeito negativo sobre a estabilidade
do produto, bem como no aspecto do revestimento do produto acabado
(COLORCON, 2005).
37
Tabela 01. Propriedades físico-químicas de alguns aglutinantes
Propriedades Amido de milho
Amido pré-gelatinizado
Povidona
Densidade aparente (g/cm3) 0,462 0,586 0,29 – 0,39
Densidade compactada (g/cm3) 0,658 0,879 0,39 – 0,54
Densidade real (g/cm3) 1,478 1,546 1,180
Ângulo de repouso (°) ---- 40,7 ----
Velocidade de escoamento (g/s) 10,8-11,7 ---- ----
Índice de Carr (%) 30 18-23 ----
Distribuição tamanho partículas (µm) 2-32 30-150 ----
Diâmetro médio (µm) 17 52 ----
Área superficial específica (m2/g) 0,41 - 0,43 0,18 - 0,28 ----
Viscosidade dinâmica (25 °C) (dispersão aquosa 2 % p/v)
13 mPa.s 8 - 10 mPa.s ----
Fonte: Rowe, Sheskey e Owen (2006).
3.7 Metformina
A metformina é um fármaco hipoglicemiante da classe das biguanidas
utilizada na forma de cloridrato e indicada como adjuvante terapêutico no controle de
diabetes insulino-independentes (diabetes mellitus tipo 2), quando apenas o regime
alimentar sozinho não permite a normalização do peso e/ou da glicemia
(SWEETMAN, 2002; KOROLKOVAS, 2006).
Resultados do United Kingdom Prospective Diabetes Study demonstraram
que o controle intensivo da glicose sanguínea com metformina reduz os riscos das
complicações causadas pelo diabetes, especialmente mortes por infarto do
miocárdio e doenças coronarianas em pacientes diabéticos obesos. Pelo fato de não
estar associada ao aumento de peso, a metformina é o hipoglicemiante de escolha
nesses pacientes (CAMPBELL, 2000).
Os efeitos adversos associados à terapia com metformina são primariamente
de natureza gastrointestinal, tais como náuseas, vômitos, dores abdominais e
38
diarréia, além de estar associada à acidose láctica em pacientes com insuficiência
renal (SHEEN, 1996).
Os efeitos antidiabéticos causados pela metformina podem resultar de um ou
mais dos seguintes mecanismos: diminuição da absorção da glicose no TGI; inibição
da gliconeogênese hepática; aumento da sensibilidade dos receptores da insulina e
aumento da glicólise anaeróbia nas células, que intensifica a utilização da glicose
(SWEETMAN, 2002; GARBER et al., 2003; KOROLKOVAS, 2006).
A metformina é administrada na forma de comprimidos de 500 e 850 mg por
via oral, sendo lenta e incompletamente absorvida no trato gastrintestinal, com dose
diária usual de 2 g e dose máxima de 3 g/dia. A biodisponibilidade absoluta de um
comprimido de 500 mg de liberação imediata é cerca de 50 a 60 % e o tempo de
meia-vida entre 2 a 6 h, com concentração plasmática máxima após 2,5 h, seguida
da administração oral, sendo excretada de forma inalterada na urina (SWEETMAN,
2002).
Este fármaco é altamente solúvel em água, na proporção de uma parte em
duas partes de água (BRETNALL; CLARKE, 1998) e apresenta baixa
permeabilidade em membranas celulares, com coeficiente de partição, log P (n-
octanol/tampão aquoso pH 7,4), de -1,43 (CHOU, 2000), sendo classificado como
um fármaco de classe SCB III. A solubilidade da metformina é maior do que 100
mg/mL em água, em ácido clorídrico 0,1 M, e em soluções tampão pH 4,5, pH 6,8 e
pH 9,5. A maior dose eficaz de metformina na forma de comprimidos (1000 mg) é
solúvel em 250 mL de meio aquoso sobre a faixa de 1 a 7,5. O valor de pKa da
metformina é de 11,5 e ocorre predominantemente na forma ionizada como um
cátion no TGI e em pH fisiológico (SCHEEN, 1996; CHOU, 2000). A lipofilicidade e o
grau de ionização da metformina sugerem que seu transporte através das
membranas celulares pode ser limitado. Estudos com células Caco-2 demonstraram
que a extensão de metformina transportada foi baixa (DIMITRIJEVIC; SHAW;
FLORENCE, 1999) e seu coeficiente de permeabilidade em células Caco-2 foi de 5,5
x 10-6 cm/s em pH 7,4 (NICKLIN et al., 1996), sendo muito mais baixo do que para
substâncias referências da classe SCB I.
A forma farmacêutica - solução de metformina - é bioequivalente ao
comprimido de liberação imediata que dissolve completamente em 1 h (SAMBOL et
al., 1996). Portanto, alguns autores afirmam que se a forma farmacêutica se
dissolver rapidamente, a dissolução não irá afetar a sua biodisponibilidade e
39
argumentam que, no caso deste fármaco, poderia haver a isenção do estudo de
biodisponibilidade para formulações de liberação imediata, com base nos perfis de
dissolução in vitro (CHENG et al., 2004).
Cheng et al. (2004) conduziram um estudo em 12 voluntários chineses
adultos e sadios que receberam uma dose de 500 mg de duas especialidades
farmacêuticas de metformina de liberação imediata. Os autores relatam não haver
diferenças significativas para os produtos, nos parâmetros farmacocinéticos
estudados, concluindo que os dois produtos são bioequivalentes, argumentando que
este estudo reforça a extensão da isenção de estudos de bioequivalência para
alguns fármacos de classe SCB III, como a metformina.
Quimicamente, o cloridrato de metformina (Figura 01) é uma biguanida
(cloridrato de 1,1-dimetilbiguanida) na forma de cristais brancos, sendo classificado
como facilmente solúvel em água, pouco solúvel em álcool e praticamente insolúvel
em acetona e cloreto de metileno (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2005;
BRITISH PHARMACOPEIA, 2005). O peso molecular do cloridrato de metformina é
de 165,6 e apresenta ponto de fusão de 232 °C (THE MERK INDEX, 2001).
N NH NH2
NH NH
, HCl
Figura 01. Estrutura química do cloridrato de metformina
3.7.1 Desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas contendo metformina
Alguns estudos de desenvolvimento de formulações contendo metformina são
reportados. Gouldson e Deasy (1997) avaliaram dois excipientes contendo derivados
da celulose (Aquacoat® WG e Avicel® 955 MCC) com o objetivo de melhorar o
processo de extrusão-esferonização na produção de pellets contendo metformina.
Pellets contendo alta dose de metformina (70 %) utilizando o Avicel® 955 MCC (95 %
de celulose microcristalina e 5 % de metolose), os quais demonstraram um pequeno
retardo na liberação do fármaco no ensaio de dissolução.
Comprimidos de liberação prolongada de metformina/glicazida foram
formulados com Eudragit® NE30D pela técnica da granulação por via úmida,
40
utilizando 9 e 13,45 % de polímero em relação ao fármaco. Os comprimidos
formulados apresentaram características físico-químicas aceitáveis de dureza,
friabilidade, desintegração, peso médio e teor. Os perfis de liberação se
caracterizaram por uma liberação de cerca de 30 a 40 % de metformina/glicazida na
primeira hora, seguida de uma liberação lenta da dose restante acima de 6 a 8 h,
obedecendo a cinética de Higuchi (ARNO et al., 2002).
Um sistema de liberação pH-controlado de comprimidos de metformina
utilizando a mistura de polímeros óxido de polietileno (PEO) – Eudragit® L100 (1:2,
m/m) preparado pelo processo de co-evaporação (co-secagem) foi desenvolvido
com o objetivo de controlar e melhorar a liberação e absorção da metformina no trato
gastrintestinal. O percentual de liberação in vitro do fármaco em 2 h num fluido
gástrico simulado (pH 1,2), onde o co-evaporado era insolúvel, foi cerca de 23 e 50
% nas matrizes contendo 10 e 20 % da dose do fármaco. A liberação foi então
completada dentro de sucessivas 2 h com fluido entérico simulado (pH 6,8) sendo o
Eudragit® e o co-evaporado dissolvidos gradualmente. Os autores discutem que a
liberação no fluido gástrico foi controlada pelo intumescimento da matriz e/ou difusão
do fármaco na matriz, enquanto no fluido entérico foi controlada pela erosão da
matriz. Este estudo sugere um modelo de administração oral de metformina com
otimização do efeito terapêutico, através do aumento da biodisponibilidade do
fármaco e redução dos efeitos adversos (DI COLO; FALCHI; ZAMBITO, 2002).
No desenvolvimento de adjuvantes co-processados diretamente
compressíveis contendo lactose e celulose microcristalina, através da granulação
por fusão, a metformina, o acetaminofeno e outros fármacos foram utilizados como
modelos na preparação de comprimidos. Foram preparados e avaliados vários lotes
das misturas de lactose e celulose microcristalina (3:1) granuladas com a mistura de
aglutinantes PVP K30 e PEG 4000 em várias proporções. O lote de celulose:lactose
contendo 12,5 % de PVP:PEG (1:9) e 6 % de crospovidona foi selecionado como o
adjuvante diretamente compressível mais adequado (GOHE; JOGANI, 2003).
Portanto, denota-se a importância deste fármaco na terapêutica da diabetes e
a necessidade de disponibilidade do medicamento, em comprimidos, para atender
aos problemas de saúde pública. Aliado ao fato do referido medicamento não ser
produzido por laboratórios oficiais, salienta-se a importância do desenvolvimento de
formulações de fácil execução e baixo custo.
41
4 MATERIAL E MÉTODOS
4.1 Material
4.1.1 Matérias-primas
As seguintes matérias-primas com grau farmacêutico foram utilizadas no
preparo dos granulados e comprimidos de metformina:
� Cloridrato de Metformina (Idealfarma), lote 20051129 - validade 11/2008;
� Polivinilpirrolidona - PVP K30 (Gerbrás Química Farmacêutica), lote
20060124-20 – validade 01/09;
� Polivinilpirrolidona - PVP K30 (Plasdone K29/32® - ISP), lote 05500145992
– validade 11/2008;
� Polivinilpirrolidona - PVP K90 (Plasdone K90® - ISP), lote 500130154 -
validade 03/2007;
� Amido de milho (Corn Products Brasil), lote 301.429.1229 – validade
10/2006;
� Amido de milho (Gerbrás Química Farmacêutica), lote 1317049 – validade
02/07 ;
� Amido de milho parcialmente pré-gelatinizado (Starch 1500® - Colorcon),
lote IN 508087 – validade 05/2008;
� Celulose microcristalina 101 (Blanver Farmacoquímica), lote 100/02 –
validade 03/07;
� Celulose microcristalina 101 (Pharmacopeia), lote CM02.062F1 – validade
11/07;
� Celulose microcristalina 102 (Colorcon), lote 1163 A/03 – validade 08/08;
� Estearato de magnésio (Valdequímica), lote interno Lapam 0166 – validade
05/2006;
� Croscarmelose sódica (Valdequímica), lote 086232 – validade 11/07.
42
4.1.2 Produtos comerciais
� Glifage® 500 (Merck), caixa com 30 comprimidos revestidos, lote B73453 -
validade 10/2010 (medicamento referência);
� Metformina 500 mg (UNIVALI-LAPAM), blister com 10 comprimidos, lote
06.0041 - validade 07/2008.
4.1.3 Substância de referência
� Cloridrato de metformina – substância química de referência (padrão
secundário – LAPAM), Potência 99,2 %, lote 20051129 - validade 11/2008.
4.1.4 Equipamentos
� Balança secagem por IV, LJ16, Mettler Toledo
� Aparelho DSC, modelo DSC-60, Shimadzu
� Desintegrador, 306-AC Automático, Nova Ética
� Dissolutor, DT 80, Erweka
� Durômetro, TBH 20, Erweka
� Espectrofotômetro UV/Visível, Cary 50, Varian
� Estufa industrial com circulação de ar, 30 bandejas, Lawes
� Friabilômetro, TA 20, Erweka
� Granulador oscilatório, Lawes
� Granulate Tester, GT, Erweka
� Máquina de compressão rotativa, 2000 10PSC, Lawes
� Misturador em V, MA 200, Marconi
� Misturador Sigma, MBI-07, Lieme
� Paquímetro digital
� Tamisadora, Bertel e tamises segundo Farmacopéia Brasileira
� Volúmetro de compactação (Tapped Volumeter), SMV 12, Erweka
� Termobalança, TGA-50, Shimadzu
43
4.2 Métodos
4.2.1 Elaboração das curvas analíticas de metformina
Para avaliar o comprimento de onda de máxima absorção do cloridrato de
metformina procedeu-se à varredura no espectro de absorção da região UV (200 a
400 nm) de uma solução aquosa de 20 µg/mL, preparada a partir da substância
química de referência com pureza igual a 99,2 %.
Após selecionar o comprimento de onda, foram elaboradas duas curvas
analíticas de metformina:
a) Para a determinação do teor de cloridrato de metformina nos granulados e
comprimidos foi construída uma curva analítica a partir da substância química de
referência, no comprimento de onda selecionado. Preparou-se uma solução mãe
contendo 500 µg/mL em água e diluiu-se, sucessivamente, em água obtendo-se
soluções com concentrações entre 0,5 a 25 µg/mL, em triplicata.
b) Para quantificar a porcentagem de metformina liberada dos comprimidos,
no ensaio de perfil de dissolução dos comprimidos, foi construída uma curva
analítica a partir da substância química de referência, no comprimento de onda
selecionado e em meio tampão fosfato pH 6,8. Preparou-se uma solução mãe
contendo 500 µg/mL com este solvente e diluiu-se, sucessivamente, em água
obtendo-se soluções com concentrações entre 0,5 a 25 µg/mL, em triplicata.
4.2.2 Caracterização física do cloridrato de metformina matéria-prima
A matéria-prima cloridrato de metformina foi caracterizada quanto ao tamanho
de partículas conforme descrito no item 4.2.5.1 e quanto a suas propriedades de
fluxo (densidade aparente, capacidade de sedimentação, Índice de Carr, Fator de
Hausner, velocidade de fluxo e ângulo de repouso), conforme descrito nos itens
4.2.5.3 - 4.2.5.6.
44
4.2.3 Análise da compatibilidade da metformina com os excipientes
A seleção dos excipientes para as formulações foi realizada a partir do estudo
de compatibilidade com a metformina por Termogravimetria (TG) e por Calorimetria
Exploratória Diferencial (DSC).
Segundo metodologia sugerida por Heng e Chan (1997), os componentes
individuais (metformina e excipientes) e as diferentes misturas de metformina com
cada excipiente (na proporção 1:1) foram submetidas à análise de TG e DSC.
As curvas de TG foram obtidas em termobalança TGA 50 da Shimadzu.
Aproximadamente 4,00 ± 0.01 mg de amostra, usando um cadinho de platina, foram
submetidas à análise, sob atmosfera dinâmica de nitrogênio com um fluxo de 50
mL.min-1 na razão de aquecimento de 10 °C.min-1 e faixa de temperatura de 25 a
800 °C. O equipamento foi calibrado previamente com oxalato de cálcio.
As curvas DSC foram obtidas em célula DSC-60 da Shimadzu utilizando
cápsulas de alumínio fechadas contendo aproximadamente 2,00 ± 0.01 mg de
amostra, sob atmosfera dinâmica de nitrogênio com um fluxo de 50 mL.min-1 na
razão de aquecimento de 10 ºC.min-1, na faixa de temperatura de 25 a 500 ºC. A
célula DSC foi previamente calibrada com padrão de índio.
4.2.4 Desenvolvimento dos granulados de metformina
Para o desenvolvimento dos granulados de metformina foram preparadas
inicialmente 13 formulações (G1 a G13) variando o tipo, a proporção e o modo de
adição do aglutinante, conforme descrito na Tabela 02.
Os granulados de metformina foram preparados pela técnica de granulação
por via úmida primeiramente em escala laboratorial (100 g).
45
Tabela 02. Composição (%) dos granulados (G) de metformina preparados em escala laboratorial Formulações / Componentes G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8 G9 G10 G13 G11 G12
Cloridrato de Metformina 90 80 70 80 80 80 70 80 70 80 80 80 80
Amido de milho 10 20 30 10 10 -- -- -- -- -- -- 05 --
Starch 1500® -- -- -- -- -- 10 15 -- -- -- -- -- 05
PVP K30 -- -- -- -- -- -- -- 10 10 -- -- 05 05
PVP K90 -- -- -- -- -- -- -- -- -- 10 05 -- --
Celulose microcristalina 101 -- -- -- -- 10 10 15 10 10 10 15 10 10
Celulose microcristalina 102 -- -- -- 10 -- -- -- -- -- -- -- -- --
Modo de adição do aglutinante
Na mistura de pós e em dispersão a 20 % (m/v) Na mistura de pós
Na mistura de pós e
em dispersão a 20 % (m/v)
46
Os pós (excipientes e fármaco) foram padronizados pela passagem em tamis
de malha 1,0 mm, pesados e misturados com espátula por 5 min. Nas formulações
contendo amido de milho e Starch 1500®, uma proporção desses aglutinantes foi
adicionada na mistura dos pós e o restante na forma de dispersão em água, e nas
formulações contendo PVP K30 e PVP K90, a proporção total desses aglutinantes
foi adicionada na mistura dos pós. A umectação dos pós foi feita utilizando como
líquido de granulação goma de amido a 20 % (m/v) nas formulações G1 a G5 e G11,
goma de Starch 1500® a 20 % (m/v) nas formulações G6, G7 e G12, e água
destilada nas formulações G8, G9, G10 e G13. O líquido de granulação foi
adicionado através de um borrifador em quantidade suficiente até obter uma massa
de consistência firme. A passagem da massa formada foi forçada através do tamis
de malha 1,4 mm obtendo-se os granulados úmidos que foram secos em estufa com
circulação de ar e temperatura controlada de 40 ºC até umidade de 3 a 5 %. Após a
secagem os grânulos foram calibrados através da passagem por um tamis de malha
1,00 mm.
4.2.5 Caracterização dos granulados
4.2.5.1 Tamanho das partículas
Para a determinação da distribuição do tamanho das partículas foi utilizado o
método da tamisação utilizando uma tamisadora. Uma amostra de 10 g do granulado
foi passada através de uma série sucessiva de tamises ordenados por ordem
decrescente de abertura nominal de malha de 850 a 150 µm com movimentação
vibratória igual a 5 e durante 10 minutos. A porção da amostra retida em cada tamis
foi pesada para determinar o percentual retido. O diâmetro médio (dmédio) dos
granulados foi calculado através da equação a seguir, onde a abertura média (µm) é
calculada para cada intervalo granulométrico (PARROTT, 2001):
100
)()(% ×= médiaaberturaretidamédiod Equação 08
47
Segundo Prista et al. (2002), partículas com diâmetros médios superiores a
420 µm possuem melhores resultados frente à compressão.
4.2.5.2 Friabilidade granular
Para avaliar a friabilidade dos grânulos foi utilizado um método adaptado
(PRISTA et al., 2002), no qual os granulados foram passados através de um tamis
de malha 150 µm para eliminar os finos. Do granulado retido no tamis, foi
exatamente pesada uma quantidade equivalente a um volume aparente de 30 mL e
introduzida em uma proveta graduada de 100 mL com tampa. A proveta foi fixada
através de fita adesiva no cilindro do friabilômetro e submetida a 20 rpm por 10
minutos. Após o ensaio, os granulados foram passados pelo mesmo tamis de malha
150 µm usado inicialmente, e o granulado retido no tamis foi pesado. A friabilidade
do granulado foi calculada através da porcentagem de perda de finos que passaram
pelo tamis após o ensaio. O ensaio foi realizado em triplicata.
4.2.5.3 Densidade aparente
Para análise dessas propriedades foram realizadas três determinações com
cada granulado utilizando um Volúmetro de Compactação (Tapped Volumeter),
provido de uma proveta graduada de 100 mL com intervalos de 1 mL, conforme
descrito na Farmacopéia Britânica (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2005).
Uma massa de amostra (M) exatamente pesada, com um volume aparente
entre 50 e 100 mL, foi inserida cuidadosamente na proveta com auxílio de um funil, o
volume inicial correspondente ao volume aparente em mL foi medido antes da
compactação (V0). O volume compactado foi determinado após sucessivos golpes
em três etapas: 10 golpes (V10), 500 golpes (V500) e 1250 golpes (V1250).
A densidade aparente, expressa em g/mL, antes da compactação (da) e a
densidade compactada (dc) foram calculadas através das equações 09 e 10:
0VMda = Equação 09
48
1250VMdc = Equação 10
Para prever as características de compressibilidade dos materiais a
comprimir, foi calculada a compactabilidade (C), em mL, por meio da equação 11 e o
valor foi expresso relativo a 100 g de amostra. Os materiais foram caracterizados
como facilmente compressíveis quando este índice foi menor do que 20 mL, de
acordo com Prista et al. (2002).
50010 VVC −= Equação 11
4.2.5.4 Índice de Carr e Fator de Hausner
A partir da densidade do granulado foi determinado o Índice de Carr ou Índice
de Compressibilidade (IC) através da equação (BANKER; ANDERSON, 2001):
100
)( ×−=dc
dcdaIC
Equação 12
A fluidez do granulado baseada no seu Índice de Carr foi classificada de
acordo com a Tabela 03, segundo Wells (2005).
O Fator de Hausner (FH) foi calculado através da equação (PRISTA et al.,
2002):
dadc
FH = Equação 13
Segundo Prista et al. (2002) os materiais cuja razão de Hausner seja inferior a
1,25 são facilmente compressíveis, enquanto que para os que apresentam valores
superiores não apresentam boas características de compressibilidade.
49
Tabela 03. Propriedades de fluidez de pós através do Índice de Carr (IC) IC Fluidez
5 - 11 Excelente
12 - 17 Bom
18 - 22 Satisfatório
23 - 32 Pobre
33 - 39 Muito pobre
> 40 Extremamente pobre Fonte: Wells (2005).
4.2.5.5 Velocidade de fluxo
A velocidade de fluxo de cada granulado foi determinada em triplicata
segundo método da Farmacopéia Européia (EUROPEAN PHARMACOPOEIA, 2005)
utilizando o Granulate Tester®, através de um funil de inox que cumpre as
especificações da citada Farmacopéia.
A amostra exatamente pesada foi introduzida sem compactação no funil de
100 mL com abertura de saída de 10 mm, e o tempo necessário para a amostra fluir
completamente do funil (tempo de escoamento) foi medido por meio de um
cronômetro. O tempo (t100) medido em segundos normalizado para 100 g de amostra
(M) corresponde à capacidade de fluxo do granulado e a velocidade de fluxo (Vf) em
g/s foi calculada:
tM
Vf = Equação 14
4.2.5.6 Ângulo de repouso
Foi determinado em triplicata para cada granulado pelo método do ângulo de
repouso estático, utilizando um aparelho adaptado. O aparelho consiste de um
cilindro móvel de 4,5 cm de altura e 3 cm de diâmetro, ajustado a uma base fixa
50
(superfície plana e horizontal) e acoplado a um motor que, quando acionado, separa
o cilindro da base pela ascensão do mesmo.
O cilindro móvel, apoiado sobre a base fixa, foi preenchido com a amostra
com auxílio de espátula, nivelando a superfície. O cilindro foi elevado sem
interrupção até escoar toda a amostra. Uma folha de papel milimétrico fixado numa
superfície vertical foi utilizada para registro do triângulo formado no plano pela
projeção da sombra da amostra após a elevação do cilindro.
O ângulo de repouso (�) foi calculado pela tangente do ângulo do triângulo
formado no papel milimétrico, sendo R o raio e H a altura do triângulo (Equação 15).
RH=αtan
Equação 15
Valores para o ângulo de repouso < 30° indicam normalmente um material
com escoamento fácil, enquanto que materiais com ângulos de repouso > 40° são
materiais com dificuldades de escoamento (BANKER; ANDERSON, 2001).
4.2.6 Teor de Metformina nos granulados
O teor de Metformina nos granulados obtidos em aumento de escala foi
determinado segundo metodologia da Farmacopéia Britânica (BRITISH
PHARMACOPOEIA, 2005).
Uma quantidade do granulado pulverizado correspondente a 100 mg de
cloridrato de metformina foi exatamente pesada. A amostra foi misturada com 70 mL
de água por 15 minutos, diluída para 100 mL com água e filtrada, descartando os
primeiros 20 mL. Foram transferidos 10 mL do filtrado para um balão de 100 mL e
diluídos com água. A absorbância da solução resultante foi medida no comprimento
de onda selecionado em Espectrofotômetro UV/Visível e o conteúdo de cloridrato de
metformina foi calculado utilizando a equação obtida com a curva analítica
construída com um padrão de cloridrato de metformina, conforme 4.2.1 a. O ensaio
foi realizado em triplicata para cada granulado. Foi estabelecido que o teor médio do
granulado devesse estar entre 95,0 a 105,0 % do conteúdo de cloridrato de
metformina (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2005).
51
4.2.7 Ensaio de compressão dos granulados
O comportamento dos granulados frente à compressão foi avaliado obtendo-
se comprimidos de 500 mg de cloridrato de metformina.
Para a compressão, cada granulado (G1 a G13) após a sua caracterização foi
misturado com 1 % de lubrificante (estearato de magnésio) durante 5 min por
espatulação. Quantidades da mistura obtida equivalente a 500 mg de cloridrato de
metformina foram pesadas individualmente e comprimidas em uma máquina de
compressão rotativa (Lawes) de 10 punções planos de 12 mm com preenchimento
manual da matriz. A máquina foi regulada para obtenção de comprimidos com
dureza mínima de 60 N.
4.2.8 Produção e análise dos granulados em aumento de escala
As formulações que tiveram melhor desempenho na compressão e nos testes
físicos foram selecionadas para aumento de escala, sendo preparadas pela técnica
de granulação por via úmida, de modo a obter 2 kg de cada formulação.
Os pós (adjuvantes e fármaco) foram padronizados pela passagem em tamis
de malha 1,0 mm, pesados e misturados por 10 minutos em misturador tipo V. A
umectação dos pós foi feita em misturador sigma utilizando como líquido de
granulação goma de amido a 20 % (m/v) na formulação F1, goma de Starch® 1500 a
20 % (m/v) na formulação F2 e água destilada nas formulações F3 e F4. O líquido de
granulação foi adicionado com auxílio de uma proveta em quantidade suficiente até
obter uma massa de consistência firme. Num granulador oscilatório, a massa foi
dividida através do crivo de malha 2,5 mm. Os granulados úmidos foram secos em
estufa industrial com circulação de ar e temperatura controlada de 40 ºC até
umidade de 3 a 5 %. A perda por dessecação foi determinada em Balança de
secagem por IV. Após a secagem os grânulos foram calibrados através da
passagem por um tamis de malha 1,00 mm no granulador oscilatório.
Os granulados foram analisados antes da etapa de mistura com os
adjuvantes (desagregante e lubrificante) quanto às suas características físicas
conforme os métodos descritos no item 4.2.5 e seu teor determinado conforme
metodologia descrita no item 4.2.6.
52
4.2.9 Produção e análise dos comprimidos de metformina 500 mg
Para produção dos comprimidos de metformina 500 mg, os granulados foram
misturados com 2 % de croscarmelose sódica durante 5 min usando um misturador
em V e, na seqüência, foi adicionado 1 % de estearato de magnésio e misturado por
mais 5 minutos.
As formulações F1 a F4 (Tabela 04) foram comprimidas em uma máquina de
compressão utilizando punções cilíndricos planos de 12 mm, a força de compressão
aplicada foi regulada para obtenção de comprimidos com uma dureza mínima de 60
N, com alimentação do pó pelo funil.
Tabela 04. Composição (%) dos comprimidos de metformina produzidos em aumento de escala. Formulações / Componentes F1 F2 F3 F4
Cloridrato de Metformina 80 80 80 80
Amido de milho 5 -- -- --
Starch 1500® -- 5 -- --
PVP K30 5 5 10 --
PVP K90 -- -- -- 5
Celulose microcristalina 101 10 10 10 15
Croscarmelose sódica 2 2 2 2
Estearato de magnésio 1 1 1 1
4.2.9.1 Diâmetro e espessura dos comprimidos
O diâmetro e a espessura dos comprimidos foram medidos com um
paquímetro digital.
4.2.9.2 Dureza e Friabilidade
A resistência mecânica dos comprimidos foi monitorada durante o processo
de compressão pela determinação da dureza e da friabilidade segundo metodologia
53
da Farmacopéia Brasileira, que especifica dureza mínima de 30 N e friabilidade
menor do que 1,5 % para os comprimidos (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988).
4.2.9.3 Desintegração
A desintegração dos comprimidos foi determinada segundo metodologia da
Farmacopéia Brasileira (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988) por meio do aparelho
de desintegração, submetendo inicialmente 6 comprimidos ao teste, utilizando água
mantida a 37 °C ± 1 °C como líquido de imersão e um tempo limite de 30 minutos
para a desintegração.
4.2.9.4 Dissolução
O ensaio de dissolução dos comprimidos de metformina (F1, F2, F3 e F4,) foi
realizado conforme as especificações da Farmacopéia Britânica (BRITISH
PHARMACOPOEIA, 2005), utilizando o dispositivo cesta com velocidade de
agitação de 100 rpm, como meio de dissolução 900 mL de tampão fosfato 0,68 %
(m/v) pH 6,8 mantido a 37 ± 0,5 °C. Ao final de 45 min foi coletada uma alíquota de
10 mL de cada vaso de dissolução. As amostras coletadas foram filtradas e diluídas
com água. A leitura das absorbâncias das amostras diluídas foi feita no
Espectrofotômetro UV/Visível e a quantidade de metformina liberada foi determinada
utilizando a curva analítica descrita em 4.2.1 b. Foram realizadas 6 replicatas para
cada formulação. A quantidade de metformina liberada deve ser de 75 % em 45 min.
4.2.9.5 Variação de peso
A variação de peso foi determinada segundo metodologia da Farmacopéia
Brasileira (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1996). Foram pesados exatamente e
individualmente 10 comprimidos e a partir do resultado do doseamento, calculado o
conteúdo do componente ativo, assumindo distribuição homogênea. Utilizando como
critério de aceitação que todas as 10 unidades testadas devem estar entre 85,0 % e
115,0 % do valor declarado. Se 1 unidade estiver fora da faixa de 85,0 % a 115,0 %,
54
mas não estiver fora da faixa de 75,0 % a 125,0 % ou se o DPR for maior que 6,0 %,
testar mais 20 unidades. Não mais do que 1 unidade das 30 testadas deve estar fora
da faixa de 85,0 % a 115,0 %, e não deve estar fora da faixa de 75,0 % a 125,0 % e
o DPR não deve ser maior que 7,8 %.
4.2.9.6 Teor de metformina nos comprimidos
O teor de Metformina nos comprimidos foi determinado segundo metodologia
da Farmacopéia Britânica (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2005). Foram pesados e
pulverizados 20 comprimidos de cada lote. Uma fração contendo o correspondente a
100 mg de cloridrato de metformina foi exatamente pesada, misturada com 70 mL de
água por 15 minutos e diluída para 100 mL com água. Filtrou-se, descartando os
primeiros 20 mL e diluiu-se 10 mL do filtrado para 100 mL com água. A leitura da
absorbância da solução resultante foi feita no Espectrofotômetro UV/Visível. Para
cálculo do conteúdo de cloridrato de metformina empregou-se a curva analítica
descrita em 4.2.1a. Foi estabelecido que o teor médio de metformina nos
comprimidos deve estar entre 95,0 a 105,0 % do conteúdo de cloridrato de
metformina (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2005).
4.2.10 Perfil de dissolução
O perfil de dissolução dos comprimidos de metformina (F1, F2, F3, F4,
medicamento de referência e medicamento registrado pelo UNIVALI-LAPAM) foi
realizado baseado nas especificações da Farmacopéia Britânica (BRITISH
PHARMACOPOEIA, 2005), utilizando o dispositivo cesta e como meio de dissolução
900 mL de tampão fosfato 0,68 % (m/v) pH 6,8 mantido a 37 ± 0,5 °C. Foram
testadas as velocidades de agitação de 100 rpm e 50 rpm. Foram coletadas
alíquotas de 5 mL em intervalos de tempo regulares (5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60,
75, 90, 105 e 120 minutos) durante 2 horas e um igual volume de meio foi reposto
em cada vaso para manter o volume constante. Foram realizadas 6 replicatas para
cada formulação. As amostras coletadas foram filtradas, diluídas com água e a
55
quantidade de metformina liberada em cada tempo foi determinada em
Espectrofotômetro de UV/Visível, utilizando a curva analítica descrita em 4.2.1b.
4.2.11 Análise dos dados
Os ensaios físicos realizados com os granulados e comprimidos foram
analisados através de estatística paramétrica (média, desvio padrão e desvio padrão
relativo), utilizando no mínimo triplicata.
Os perfis de dissolução, das 6 replicatas de cada formulação, foram
comparados utilizando métodos matemáticos do tipo modelos dependentes em
relação às cinéticas de ordem zero, primeira ordem, Higuchi e Hixson-Crowell e
também com modelos independentes, com o cálculo de ED, f1 e f2, bem como
métodos de análise de variância (ANOVA), seguido por teste “a posteriori” (Ryan-
Einot-Gabriel-Welsch Multiple Range). Foi utilizado software Excel 6.0, onde valores
que correspondem a p < 0,0001 foram considerados estatisticamente significativos.
56
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1 Desenvolvimento analítico
A solução aquosa de metformina (substância de referência) na concentração
de 20,0 µg/mL, apresentou o seguinte perfil de absorção na região do UV (Figura
02). O comprimento de onda de maior absorção foi o de 233 nm, em conformidade
com a literatura (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2005).
Foram elaboradas duas curvas analíticas a 233 nm usando dois solventes para
a preparação da solução-mãe, a água ou tampão fosfato pH 6,8 (Figura 03). Em
ambos os casos as diluições da solução-mãe foram realizadas com água purificada,
em triplicata. Após análise de regressão linear, foi calculada a equação da reta e
observando-se em ambos os casos, uma boa linearidade, com valores de coeficiente
de correlação maiores do que 0,99 na faixa analisada (BRASIL, 2003). As equações
de reta foram usadas para a quantificação de metformina nos granulados e
comprimidos.
Figura 02. Espectro de absorção no UV da solução aquosa de metformina 20 µg/mL
y = 0,0794928x + 0,0003767R2 = 0,9999988
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 5 10 15 20 25 30
Conc. (ug/mL)
Abs
.
y = 0,0784495x - 0,0065176R2 = 0,9999947
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 5 10 15 20 25 30
Conc. (ug/mL)
Abs
.
(a) (b)
Figura 03. Curvas analíticas de metformina (a) em água e (b) em tampão pH 6,8
57
5.2 Análise das propriedades físicas da metformina
A matéria-prima cloridrato de metformina previamente padronizada em tamis
de 1,00 mm foi analisada quanto à distribuição de tamanho de partículas (Tabela 05
e Figura 04) e quanto às propriedades de fluxo (Tabela 06).
Tabela 05. Distribuição granulométrica do cloridrato de metformina matéria-prima Abertura nominal de malha (µm) Diâmetro
850 (% retida)
425 (% retida)
250 (% retida)
150 (% retida)
<150 (% retida)
médio (µm)
0,10 17,30 66,40 15,50 0,60 366,76
Na análise da distribuição granulométrica observa-se que a metformina
padronizada no granulador oscilatório com malha de 1,00 mm, apresentou diâmetro
médio de partícula de 366,76 µm com estreita faixa de distribuição de tamanho,
compreendida principalmente entre 250 e 425 µm.
0,1
17,3
66,4
15,5
0,60
10
20
30
40
50
60
70
Fraç
ão r
etid
a (%
)
850 425 250 150 Fundo
Abertura de malha (um)
Figura 04. Perfil de distribuição granulométrica do cloridrato de metformina
O resultado das análises de volume aparente, densidade aparente e
compactada (Tabela 06) do cloridrato de metformina matéria-prima mostraram as
pobres características de compressibilidade desse fármaco. Apesar de apresentar
um valor de compactabilidade menor de 20 mL que indicaria um pó com boas
características de compactação, o cloridrato de metformina apresentou um Índice de
Carr acima de 22, caracterizando um pó de baixa fluidez e Fator de Hausner acima
de 1,25, demonstrando não possuir boas características de compressibilidade.
58
Tabela 06. Propriedades de fluidez e compressibilidade do cloridrato de metformina
da (g/mL) dc (g/mL) C (mL) IC (%) FH Vf (g/s) � (°)
0,632 (0,009)
0,828 (0,024)
16,7 (0,00)
23,7 (1,13)
1,31 (0,01) nd nd
da = densidade aparente; dc = densidade compactada após 1250 golpes; C = compactabilidade; IC = Índice de Carr; FH = fator de Hausner; nd = não determinado; valores representam a média ± (desvio padrão), n = 3
Associado a estas propriedades verificou-se, pela análise de escoamento da
metformina através de funil metálico com diâmetros de orifício de 10 – 25 mm,
ausência de fluxo do pó devido à adesão no funil, e atração entre as partículas da
metformina. Devido à elevada resistência ao escoamento não foi possível determinar
a velocidade de fluxo e o ângulo de repouso do cloridrato de metformina matéria-
prima.
5.3 Análise da compatibilidade da metformina com os excipientes
A metformina – substância de referência - foi caracterizada termicamente por
meio de DSC e TG. A curva DSC (Figura 05) demonstra um pico endotérmico,
correspondendo ao evento de fusão da substância na faixa de temperatura de 223,6
- 236,9 °C (Tonset = 231,2 °C; Tpeak = 233,4 °C) com um consumo de energia de 313,5
J/g, indicativo do estado cristalino anidro e de acordo com o preconizado pela
literatura, que reporta um ponto de fusão de 232 °C (THE MERCK INDEX, 2001),
embora a farmacopéia britânica estabeleça a faixa de fusão de 222 a 226 °C
(BRITISH PHARMACOPEIA, 2005).
A curva de TG/DTG mostra que o cloridrato de metformina é termicamente
estável até 210 °C e apresenta quatro etapas significativas de perda de massa nas
seguintes faixas de temperatura: 210 – 307 ºC (�m = 45,8 %), 305 – 356 ºC (�m =
26,4 %), 356 – 404 ºC (�m = 7,5 %) e 404 - 800 ºC (�m = 18,8 %) (Figura 05).
Foram realizados estudos de pré-formulação empregando-se metodologia
termoanalítica com o objetivo de avaliar a existência de interação entre o fármaco e
os excipientes (adjuvantes) empregados nas formulações. As amostras de cloridrato
de metformina e excipientes foram preparadas por simples mistura mecânica na
proporção 1:1.
59
Figura 05. Curvas DSC e TG/DTG do cloridrato de metformina em atmosfera de N2 a 10 °C/min.
Os estudos de compatibilidade das misturas físicas (1:1) da metformina com
os seguintes excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio e PVP K30
são demonstrados nas curvas de DSC e TG (Figuras Figura 06 e Figura 07). Os
perfis térmicos das misturas podem ser considerados como uma sobreposição das
curvas do cloridrato de metformina e excipientes.
As curvas DSC demonstraram um pico endotérmico correspondente ao ponto
de fusão da metformina seguido por eventos exotérmicos característicos do
processo de decomposição. Estes resultados são confirmados pela perda de massa
observada nos dados de TG. O comportamento térmico da metformina não foi
modificado nas misturas binárias, sugerindo nenhuma interação com estes
excipientes.
Nas figuras Figura 08 e Figura 9 são demonstradas as curvas de DSC e TG
das misturas binárias (1:1) da metformina com os seguintes excipientes: PVP K90,
amido, Starch 1500® e celulose microcristalina 101. As misturas binárias de
metformina/cellulose microcristalina 101 e metformina/PVP K90 não apresentaram
mudanças significativas no comportamento termoanalítico do fármaco.
Já as misturas de metformina/amido e metformina/Starch 1500® demonstaram
um leve decréscimo do ponto de fusão do fármaco de 233,4 °C para 226 °C. Além
disso, a mistura binária teve um pico de fusão mais curto do que o fármaco isolado.
60
Pinho (1999) reportou resultados similares em misturas da metformina com estes
excipientes, assim como com a lactose e o manitol.
Estes resultados sugerem uma possível interação, porém não significativa,
entre o cloridrato de metformina e os excipientes citados. Segundo Joshi, Patil e
Pokharkar (2002) as interações entre fármaco e excipientes são derivadas ou
deduzidas por DSC por mudanças nos eventos térmicos, tais como a eliminação de
um evento endotérmico ou exotérmico, ou o surgimento de um novo evento.
Entretanto, algum alargamento dos picos que conduzem às mudanças na área,
início (Tonset) e mudanças na temperatura média do evento, ocorre simplesmente
devido à mistura dos componentes sem indicar nenhuma interação significativa, e se
todas as características térmicas permanecerem semelhantes, a compatibilidade
pode ser esperada.
O amido de milho é muito utilizado na preparação de cápsulas e comprimidos
e, aparentemente, como é desprovido de grupos redutores, não se espera qualquer
interação. O fato do Starch 1500® apresentar comportamento semelhante ao amido
pode ser justificado por ser um derivado do amido que foi parcialmente pré-
gelatinizado. Para uma melhor avaliação de possíveis interações desses excipientes
com o cloridrato de metformina seria indicado a combinação desses resultados com
outras técnicas como estudos de incompatibilidade por espectrofotometria de IV e
difração de raio-X. Muitas publicações têm reportado que excipientes podem ter
incompatibilidades físicas e/ou químicas com fármacos no estado sólido (BYRN; XU;
EEWMAN, 2001; BRUNI et al., 2002; CHEN et al., 2005).
Figura 06. Curvas DSC sobrepostas: (1) cloridrato de metformina; (2) metformina/croscarmelose sódica; (3) metformina/estearato de magnésio; (4) metformina/PVP K30
61
Figura 07. Curvas TG sobrepostas: (1) cloridrato de metformina; (2) metformina/estearato de magnésio; (3) metformina/PVP K30; (4) metformina/croscarmelose sódica
Figura 08. Curvas DSC sobrepostas: (1) cloridrato de metformina; (2) metformina/celulose microcristalina 101; (3) metformina/PVP K90; (4) metformina/Starch 1500®; (5) metformina/amido
Figura 9. Curvas TG sobrepostas: (1) cloridrato de metformina; (2) metformina/amido; (3) metformina/PVP K90; (4) metformina/celulose microcristalina 101; (5) metformina/Starch 1500®
62
5.4 Desenvolvimento dos granulados
Uma patente dos Estados Unidos, U.S. Pat. Nº 6524618 (KUMAR;
MCGUFFY, 2003) relata várias formulações de matrizes de liberação prolongada
para compressão direta contendo metformina. Segundo este documento os
excipientes utilizados na formulação melhoram as propriedades de fluxo e
compressão da metformina, promovem uma compressão direta dos comprimidos
contendo de 250 a 750 mg de metformina com dureza e dissolução adequadas,
assegurando a liberação do fármaco durante um período de tempo prolongado.
Porém, a análise das formulações propostas, com elevada dosagem de metformina,
e o fato do processo consistir de mistura dos pós e compressão direta, denotam a
utilização de uma quantidade elevada de excipientes resultando em comprimidos
com peso médio e dimensões elevados, o que, provavelmente, dificulta a sua
administração oral.
Outra patente americana, U.S. Pat. Nº 6117451 (KUMAR, 2000) propõe
formulações e processo de obtenção de comprimidos por compressão direta, com
liberação imediata do fármaco. No entanto, uma das formulações citadas na referida
patente foi testada no Laboratório de Produção e Análise de Medicamentos da
UNIVALI (UNIVALI-LAPAM) e apresentou dificuldades durante a compressão por
não atingir a dureza necessária, provavelmente em função do desempenho da
compressora, de origem nacional, porém largamente utilizada por laboratórios de
pequeno e médio porte. Outro problema encontrado foi na desintegração dos
comprimidos, os quais não cumpriram os requisitos farmacopeicos, permanecendo
íntegros durante 30 min em água a 37 °C.
Devido a essas dificuldades de produção e com a finalidade de melhorar as
propriedades de fluxo e compressibilidade do cloridrato de metformina que é um
fármaco utilizado em alta dosagem, o processo escolhido neste trabalho para a
produção de comprimidos de metformina foi a granulação prévia por via úmida.
O UNIVALI-LAPAM produz comprimidos de metformina 500 mg por
granulação por via úmida, porém a formulação que é registrada no MS desde 2002,
apresenta dificuldades no processo de compressão, exige alta força para obtenção
de comprimidos com dureza adequada, e por vezes são observados problemas de
capping e alta friabilidade dos comprimidos produzidos. Tem-se, portanto, a
63
necessidade de adequação da formulação e deste modo, este produto comercial foi
selecionado para comparação com as formulações propostas neste trabalho.
Durante o desenvolvimento dos granulados em escala laboratorial, algumas
dificuldades foram encontradas. Primeiramente, a distribuição granulométrica da
matéria-prima cloridrato de metformina apresentou cristais grandes e de diferentes
tamanhos, o que dificultou o processo de malaxagem (molhagem dos pós) e a
obtenção de uma massa. Os granulados depois de secos apresentaram nítidos
cristais do fármaco.
Para minimizar este problema, o cloridrato de metformina foi forçado a passar
através de uma malha de 1,00 mm de abertura de poros no granulador oscilatório, a
fim de diminuir e padronizar o tamanho dos cristais.
Na etapa de malaxagem, a mistura dos pós contendo de 70 a 90 % de
cloridrato de metformina não permitia a utilização de grande volume de líquido de
granulação, com um limite máximo de 10 mL das gomas de amido e Starch 1500®
(formulações G1 a G7, G11 e G12) e de 5 a 8 mL de água nas formulações
contendo somente o PVP K30 (formulações G8 e G9) ou o PVP K90 (formulações
G10 e G13) para cada 100 g de mistura dos pós. A utilização de um volume maior
resultava numa massa pegajosa de difícil granulação, com perda de massa durante
o processo de tamisação. A definição do volume de líquido de granulação permitiu a
obtenção de granulados com características mais adequadas para a produção dos
comprimidos.
Devido à necessidade de utilizar pequeno volume de líquido de granulação na
malaxagem, a umidade inicial dos granulados foi de 5,0 a 7,0 %, o que resultou num
tempo de secagem curto em estufa com circulação de ar a 40 °C em média de 15 a
30 min. Os granulados secos apresentaram uma umidade final de cerca de 2 a 3 %,
sendo esta umidade residual imprescindível para uma boa compactação e coesão
dos pós durante a compressão.
Todos os granulados produzidos apresentaram aspecto firme, com forma
regular e cor branca, sendo os mesmos analisados quanto as suas características
físicas, conforme descrito a seguir.
64
5.4.1 Caracterização dos granulados obtidos em escala laboratorial
Os granulados produzidos foram analisados quanto à distribuição
granulométrica, umidade, friabilidade e propriedades de fluidez, antes de serem
utilizados na compressão. Os resultados estão expostos nas tabelas 07 a 10.
Tabela 07. Distribuição granulométrica dos granulados de metformina Abertura nominal de malha (µm)
Granulado 850 (% retida)
425 (% retida)
250 (% retida)
150 (% retida)
<150 (% retida)
Diâmetro médio (µm)
G1 6,13 41,03 32,97 12,20 5,23 457,91
G2 4,33 35,53 33,03 15,03 9,43 415,24
G3 3,50 29,90 30,87 18,03 16,17 375,35
G4 4,47 34,57 33,50 15,73 10,43 414,03
G5 4,73 43,73 31,00 11,70 7,33 456,11
G6 5,90 46,30 27,90 10,00 8,80 470,50
G7 3,90 38,60 30,90 13,20 13,00 422,59
G8 26,30 45,00 15,50 5,30 7,30 598,54
G9 13,10 59,00 17,50 4,40 5,10 568,99
G10 14,60 56,00 20,90 4,60 3,50 474,41
G11 6,60 61,10 24,10 5,30 3,40 545,05
G12 13,00 67,40 13,70 2,80 1,90 603,19
G13 3,40 40,30 35,50 11,40 8,10 437,05
Avaliando a distribuição granulométrica dos granulados desenvolvidos
(Tabela 07), verificou-se que para todos os granulados a maior porcentagem é de
partículas com diâmetro entre 250 e 850 µm. Os granulados G2, G3, G4 e G7 foram
os que apresentaram menor diâmetro médio de partículas, abaixo de 425 µm, e
maior porcentagem de finos (partículas inferiores a 150 µm). Os outros granulados
apresentaram grânulos de diâmetro médio de partícula acima de 425 µm, e
porcentagem de finos menor que 10 %, o que pode resultar em melhores
características de fluidez e melhores resultados frente à compressão, segundo Prista
et al. (2002) e Couto, Gonzáles Ortega e Petrovick (2000).
65
Os granulados resultantes apresentaram teor de umidade em torno de 2,0 %
após a secagem (Tabela 08) sendo que a pequena quantidade de líquido de
granulação utilizado na obtenção dos granulados pode ter contribuído para a rápida
secagem dos granulados, resultando num teor de umidade baixo. Segundo Couto,
González Ortega e Petrovick (2000) uma umidade residual não menor que 3 % é
importante para a formação de granulados mais coesos e para o processo de
compressão ser eficiente.
Tabela 08. Teor de umidade e friabilidade dos grânulos contendo metformina Granulado Umidade (%) Friabilidade (%)a
G1 2,06 2,04 (0,12)
G2 2,00 4,87 (0,20)
G3 2,48 7,99 (0,87)
G4 2,00 3,60 (0,57)
G5 2,00 3,48 (0,55)
G6 2,00 1,56 (0,09)
G7 2,02 2,99 (0,10)
G8 2,00 0,24 (0,05)
G9 2,00 0,94 (0,01)
G10 2,00 0,88 (0,13)
G11 2,03 0,58 (0,07)
G12 2,00 0,19 (0,06)
G13 2,00 2,98 (0,20) a valores representam a média ± (desvio padrão), n = 3
Apesar dos granulados apresentarem umidade residual inferior a 3 %, isto
não afetou a friabilidade dos granulados, os quais apresentaram friabilidade abaixo
de 10 % que é o limite máximo descrito na literatura (BANKER; ANDERSON, 2000;
MARSHALL, 2001; PRISTA et al., 2002) para que o granulado apresente boa
resistência à compressibilidade, resultando em comprimidos mais resistentes e
menos friáveis. Entretanto, o granulado G3 foi o que apresentou maior friabilidade
quando comparado com as outras formulações, o que somado a maior proporção de
finos, já observada na análise granulométrica, pode indicar uma coesão deficiente
entre as partículas. Ressalta-se que este granulado possui maior quantidade de
66
amido na sua formulação (30 %) e a quantidade de líquido de granulação adicionado
durante a malaxagem pode ter sido insuficiente para formar um granulado mais
resistente.
Tabela 09. Propriedades de fluidez e compressibilidade dos granulados de metformina
Granulado da (g/mL) dc (g/mL) C (mL) IC (%) FH
G1 0,608 (0,007)
0,714 (0,000)
12,22 (1,92)
14,86 (0,99)
1,175 (0,014)
G2 0,577 (0,011)
0,703 (0,010)
15,56 (1,92)
17,94 (0,82)
1,219 (0,012)
G3 0,556 (0,010)
0,769 (0,000)
18,89 (1,92)
27,76 (1,34)
1,385 (0,026)
G4 0,520 (0,005)
0,638 (0,000)
17,78 (1,92)
18,49 (0,82)
1,227 (0,012)
G5 0,562 (0,006)
0,667 (0,000)
10,00 (0,00)
15,62 (0,91)
1,185 (0,013)
G6 0,523 (0,005)
0,625 (0,000)
16,67 (0,00)
16,27 (0,84)
1,194 (0,012)
G7 0,514 (0,005)
0,625 (0,000)
16,67 (0,00)
17,71 (0,81)
1,215 (0,012)
G8 0,469 (0,000)
0,514 (0,005)
8,89 (1,92)
8,85 (0,90)
1,097 (0,011)
G9 0,497 (0,005)
0,584 (0,006)
15,56 (1,92)
14,91 (1,53)
1,175 (0,021)
G10 0,476 (0,000)
0,552 (0,006)
16,67 (0,00)
13,76 (0,92)
1,160 (0,012)
G11 0,431 (0,004)
0,486 (0,004)
16,67 (0,00)
11,48 (1,36)
1,130 (0,017)
G12 0,439 (0,004)
0,497 (0,005)
7,78 (1,92)
11,71 (0,10)
1,130 (0,001)
G13 0,459 (0,004)
0,532 (0,005)
18,89 (1,92)
13,78 (0,12)
1,160 (0,002)
da = densidade aparente; dc = densidade compactada após 1250 golpes; C = compactabilidade; IC = índice de Carr; FH = fator de Hausner; valores representam a média ± (desvio padrão), n = 3
Conforme demonstrado na Tabela 09, através das medidas de densidade,
verificou-se que a maioria dos granulados apresentou boas características de fluidez
e compressibilidade, com valores de C menor que 20 mL, FH menor que 1,25 e IC
menor que 15 %. Dentre eles, destaca-se o granulado G8 que apresentou melhor
comportamento, com um FH mais próximo à unidade, boa compactabilidade e IC
menor que 11 %, que o classifica como um material de excelente fluidez.
67
Já o granulado G3 não demonstrou boas características sendo considerado
um granulado de fluxo pobre por apresentar IC acima de 23, também comprovado
pelos valores de C e FH acima dos especificados na literatura. Este fato pode estar
associado ao menor diâmetro médio desse granulado e à maior quantidade de finos
que pode ter contribuído para maior redução de volume durante a compactação do
granulado quando submetido ao ensaio, além de apresentar maior proporção de
amido de milho na formulação.
Pela determinação do ângulo de repouso (Tabela 10) verificou-se que todos
os granulados apresentaram valores próximos a 30°, indicando boa fluidez. Todos
os granulados apresentaram um bom escoamento pelo funil metálico de 10 mm de
diâmetro de orifício, com velocidades de fluxo de 5,76 a 9,86 g/s, sendo que o
granulado G13 cuja formulação possui menor proporção de aglutinante em relação
às outras formulações (5 % de PVP K90) e maior proporção de celulose
microcristalina 101 (15 %) foi o que apresentou menor velocidade de fluxo.
Cabe salientar que os granulados contendo amido como agente aglutinante
(G1 a G5) apresentaram valores para ângulo de repouso menor que 30°, e
velocidade de fluxo maior, indicando melhores características de escoamento que as
outras formulações. Porém, pode-se verificar que aumentando a proporção de amido
na formulação (G1 a G3) ocorre um aumento do ângulo de repouso e diminuição da
velocidade de escoamento, verificado também por um aumento proporcional do valor
de C, IC e FH. Isto pode ser justificado pelas propriedades de coesão e fluxo pobre
do amido de milho. Portanto, o granulado G3 apesar de apresentar um adequado
ângulo de repouso, não demonstrou ter boas características de fluidez e
compressibilidade se associado às outras determinações de fluxo.
Os granulados G4 e G5 tiveram valores semelhantes para o ângulo de
repouso e velocidade de fluxo, indicando que o tipo de celulose microcristalina (101
ou 102) utilizado na formulação não interferiu nessas características do granulado,
apresentando valores de ângulo de repouso próximos ao do G1 que contém a
mesma proporção de amido, porém sem celulose.
Os resultados apresentados indicam que todos os granulados desenvolvidos,
com exceção do granulado G3, apresentaram boas características físicas de fluidez.
Portanto, como esses ensaios não foram suficientes para se ter um critério na
seleção das melhores formulações, optou-se pela compressão dos granulados a fim
68
de verificar o comportamento dos mesmos quando submetidos à aplicação de
pressão.
Tabela 10. Velocidade de fluxo e ângulo de repouso dos granulados
Granulado Vf (g/s) � (°)
G1 9,86 (0,03) 25,98 (0,58)
G2 9,12 (0,03) 27,13 (0,57)
G3 8,14 (0,10) 29,24 (0,58)
G4 8,19 (0,02) 26,48 (1,07)
G5 8,17 (0,08) 26,00 (0,00)
G6 7,45 (0,04) 32,00 (0,00)
G7 8,25 (0,08) 32,00 (0,00)
G8 7,26 (0,04) 30,96 (0,00)
G9 7,86 (0,06) 30,96 (0,00)
G10 7,79 (0,03) 33,02 (0,00)
G11 6,21 (0,06) 31,31 (0,60)
G12 6,28 (0,04) 28,07 (0,64)
G13 5,76 (0,06) 31,25 (0,62) Vf = Velocidade de fluxo; � = ângulo de repouso; valores representam a média ± (desvio padrão), n = 3
5.4.2 Ensaio de compressão dos granulados
Os granulados foram misturados com 1 % de lubrificante, durante 5 min, e
submetidos à compressão para a obtenção de comprimidos de 500 mg de
metformina. Os granulados G1, G2 e G3 não obtiveram dureza suficiente no ensaio
de compressão, forçando a compressora ao máximo, e apresentaram capping. Os
comprimidos dos granulados que obtiveram dureza maior de 30 N durante a
compressão foram avaliados segundo suas características físicas conforme Tabela
11.
69
Tabela 11. Ensaios físicos dos comprimidos obtidos em escala laboratorial
Lotes Peso médio (mg)a
Diâmetro (mm)a
Espessu-ra (mm)a
Dureza (N)a
Friabili-dade (%)b
Desinte-gração (min)c
G4 632,97 (10,30)
12,08 (0,01)
5,82 (0,06)
60,7 (11,7) 1,22 0,33
G5 633,79 (9,60)
12,07 (0,01)
5,80 (0,05)
54,3 (6,5)
9,45 capping 0,33
G6 633,54 (3,70)
12,05 (0,02)
5,81 (0,06)
53,3 (11,5) 1,65 2,00
G7 720,23 (5,29)
12,07 (0,01)
6,36 (0,02)
81,7 (15,0) 0,88 2,00
G8 634,32 (4,21)
12,03 (0,01)
5,57 (0,05)
227,3 (8,0) 0,13 10,00
G9 648,41 (6,77)
12,01 (0,01)
5,67 (0,05)
214,8 (8,5) 0,11 9,66
G10 632,17 (6,37)
12,01 (0,01)
5,69 (0,04)
128,4 (8,9) 0,28 30,00
G11 633,39 (3,46)
12,03 (0,01)
5,65 (0,05)
92,4 (11,6) 0,34 6,00
G12 630,57 (2,62)
12,02 (0,01)
5,78 (0,05)
54,8 (4,1) 0,63 4,00
G13 632,36 (4,55)
12,03 (0,01)
5,67 (0,04)
51,8 (8,1) 0,52 7,00
média ± (desvio padrão), a n = 10; b n = 20; c n = 6.
O aspecto, diâmetro e espessura dos comprimidos foram avaliados após o
ensaio de compressão e após 24 horas, sendo que os comprimidos produzidos
apresentaram um aspecto aceitável, com superfície lisa e sem manchas e não
apresentaram alteração de cor e tamanho após as 24 horas.
As formulações dos granulados G8, G11, G12 e G13 foram selecionadas para
ensaio de aumento de escala, pois apresentaram boas características físicas e de
fluidez e melhor desempenho na compressão, resultando em comprimidos com
dureza, friabilidade e desintegração aceitáveis.
O granulado G10 apesar de ter apresentado boas propriedades físicas e de
fluidez, além de comprimidos com alta dureza e baixa friabilidade, não foi
selecionado. A etapa de granulação dessa formulação é dificultada pela alta
viscosidade apresentada pelo polímero na proporção utilizada, resultando em
70
granulados muito coesos e conseqüentemente comprimidos com dificuldade de
desintegração, o que poderia retardar a dissolução da metformina na formulação de
liberação imediata.
5.5 Produção dos granulados em aumento de escala
Baseando-se nas formulações dos granulados G11, G12, G8 e G13, foi
realizada ampliação de escala. As formulações estão descritas na Tabela 04 (pg.
52), sendo denominadas de F1, F2, F3 e F4, respectivamente.
Para aumento de escala na produção dos granulados foram utilizados
equipamentos semelhantes aos utilizados na produção em escala industrial, porém
com capacidade menor, para simular condições parecidas com uma produção em
grande escala, já que as etapas do processo interferem na qualidade e
características dos granulados produzidos.
5.5.1 Análise dos granulados obtidos em aumento escala
Os resultados obtidos com a caracterização física dos granulados são
apresentados nas Tabelas 12, 13 e 14.
Tabela 12. Distribuição granulométrica (% retida) dos granulados de metformina produzidos em aumento de escala
Abertura nominal de malha (µm) Granulado
850-1000 425-850 250-425 150-250 0-150
Diâmetro médio (µm)
F1 0,20 38,90 31,20 12,60 16,60 392,79
F2 0,30 32,90 35,60 14,40 16,70 373,99
F3 0,30 43,60 24,70 10,50 21,20 400,99
F4 0,20 34,40 27,50 13,10 25,20 359,06 F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90).
Os granulados apresentaram um perfil de distribuição granulométrica do tipo
bimodal (Figura 10), sendo que a formulação F3 apresentou o maior valor de
diâmetro médio (Tabela 12). Quando comparados às mesmas formulações
71
desenvolvidas em escala laboratorial, os granulados produzidos em aumento de
escala apresentaram diâmetro médio inferior, portanto, o processo de fabricação
pode ter interferido na distribuição dos tamanhos dos grânulos. O uso do misturador
tipo Sigma no processo de malaxagem dos pós pode ter resultado numa menor
eficiência de coesão dos grânulos e associado ao granulador oscilatório que exerce
uma força maior sobre os grânulos secos do que a tamisação manual pode ter
contribuído também para a maior percentagem de finos (partículas menores que 150
µm) dos granulados em aumento de escala.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Fra
ção
retid
a (%
)
850425250150<150
abertura nominal de malha (um)
F1
F2
F3
F4
Figura 10. Perfil de distribuição granulométrica dos granulados de metformina produzidos em aumento de escala
Os granulados F1 e F2 apresentaram umidade residual acima de 4 %,
enquanto os granulados F3 e F4, acima de 2 % (Tabela 13). Esta diferença de
umidade residual pode ter contribuído para o aumento da friabilidade dos granulados
F3 e F4 os quais apresentaram também maior porcentagem de finos como verificado
na Figura 10. No entanto, todos os 4 granulados apresentaram friabilidade menor
que 10 %, classificados como grânulos pouco friáveis e adequados para a produção
de comprimidos.
Tabela 13. Teor de umidade e friabilidade dos granulados de metformina produzidos em aumento de escala
Granulado Umidade (%) Friabilidade (%)a
F1 4,40 2,81 (0,70) F2 4,32 3,34 (1,18) F3 2,41 6,13 (0,57) F4 2,20 7,98 (1,81)
F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90); a valores representam a média ± (desvio padrão), n = 3
72
Os granulados produzidos em aumento de escala foram caracterizados pelas
suas propriedades de fluxo, utilizando medidas de densidade aparente, velocidade
de fluxo e ângulo de repouso (Tabela 14 e Tabela 15).
Estes granulados podem ser classificados em ordem decrescente de
propriedade de fluidez F1 > F2 > F3 > F4. Portanto a formulação F1 foi a que
apresentou melhores propriedades de fluidez e compressibilidade, com valor de C
menor que 20 mL, FH menor que 1,25 e IC de 17,54 %, sendo caracterizado
segundo Wells (2005) como um granulado de boa fluidez, além de apresentar maior
velocidade de fluxo que as outras formulações. A maior porcentagem de finos e
maior friabilidade dos granulados F3 e F4 pode ter contribuído para as pobres
características de fluidez apresentadas pelos mesmos.
Tabela 14. Propriedades de fluidez e compressibilidade dos granulados de metformina produzidos em aumento de escala
Granulado da (g/mL) dc (g/mL) C (mL) IC (%) FH
F1 0,5263 (0,000)
0,6383 (0,000)
13,33 (0,00)
17,54 (0,00)
1,213 (0,000)
F2 0,5143 (0,005)
0,6383 (0,000)
16,67 (0,00)
19,42 (0,79)
1,241 (0,012)
F3 0,556 (0,000)
0,720 (0,010)
16,67 (0,00)
22,84 (1,07)
1,296 (0,018)
F4 0,517 (0,000)
0,6977 (0,000)
23,33 (0,00)
25,86 (0,00)
1,349 (0,000)
F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90); da = densidade aparente; dc = densidade compactada após 1250 golpes; C = compactabilidade; IC = índice de Carr; FH = fator de Hausner; valores representam a média ± (desvio padrão), n = 3
Tabela 15. Velocidade de fluxo e ângulo de repouso dos granulados produzidos em aumento de escala
Granulado Vf (g/s) � (°)
F1 6,88 (0,07) 38,70 (0,20)
F2 6,49 (0,08) 38,10 (0,70)
F3 5,10 (0,06) 39,40 (0,40)
F4 4,90 (0,04) 37,90 (0,80) F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90)
73
Todos os granulados em aumento de escala apresentaram ângulo de repouso
< 40° (Tabela 15), portanto classificados como materiais de bom escoamento
segundo Banker e Anderson (2001). No entanto, esses valores foram maiores do
que os apresentados pelos granulados em escala laboratorial.
Através da caracterização física percebeu-se que os granulados em escala
laboratorial apresentaram melhores características de fluidez e compressibilidade
em relação aos granulados obtidos em aumento de escala o que sugere que os
equipamentos utilizados interferiram nas características dos granulados.
Os granulados de todas as formulações apresentaram teor médio de
metformina semelhante e próximo a 100 % (Tabela 16), portanto de acordo com a
Farmacopéia Britânica que especifica um teor de 95 a 105 % (BRITISH
PHARMACOPOEIA, 2005).
Tabela 16. Teor dos granulados de Metformina produzidos em aumento de escala
Granulado Teor médio (%) a
Desvio Padrão
Desvio Padrão Relativo (%)
F1 97,92 0,23 0,24
F2 97,66 0,18 0,18
F3 97,01 0,51 0,53
F4 99,32 0,20 0,20 F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90)
5.6 Produção e análise dos comprimidos
Os comprimidos obtidos em aumento de escala apresentaram cerca de 12
mm de diâmetro e 5 a 6 mm de espessura, de cor branca, superfície lisa e uniforme,
sem manchas, sendo que os comprimidos das formulações F3 e F4 apresentaram
maior brilho (Figura 11).
Figura 11. Comprimidos de metformina 500 mg, F1, F2, F3 e F4
74
Os comprimidos foram analisados quanto ao peso médio, diâmetro,
espessura, dureza, friabilidade, desintegração e dissolução, cujos resultados
constam da Tabela 17.
Os comprimidos das formulações desenvolvidas neste trabalho apresentaram
peso médio semelhantes, na seguinte ordem: F2 < F1 < F3 = F4, sendo todos, com
peso médio superior ao medicamento de referência, porém, inferior à formulação
UNIVALI-LAPAM. Quanto à dureza, todas as formulações desenvolvidas atenderam
à especificação, com valor superior a 30 N (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988), na
seguinte ordem: F4 < F3 < F1 < F2.
A friabilidade e o tempo de desintegração apresentaram valores dentro do
especificado para todos os lotes desenvolvidos segundo a Farmacopéia Brasileira
(1988). Todas as 4 formulações foram aprovadas no ensaio de dissolução conforme
especificações da farmacopéia britânica (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2005)
(Tabela 17).
Tabela 17. Ensaios físicos dos comprimidos de metformina 500 mg
Lotes Peso médio (mg)a
Dureza (N)a
Friabilidade (%)b
Desintegração (min)c
Dissolução (%)c
F1 649,81 (8,92)
111,4 (12,4) 0,13 9,69 99,68
F2 637,58 (11,33)
137,4 (76,0) 0,45 9,55 98,21
F3 657,16 (6,86)
83,7 (7,6) 0,14 11,22 89,57
F4 657,46 (14,29)
65,1 (10,3) 0,47 8,00 103,87
Referência 526,46 (3,95)
262,2 (35,3) 0,00 7,42 -----
UNIVALI-LAPAM
684,12 (7,88)
131,6 (12,0) 0,30 8,00 -----
F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90); valores representam a média ± (desvio padrão), a n = 10, b n = 20; c n = 6
O teor médio de metformina em todas as formulações encontra-se dentro da
especificação farmacopeica de 95,0 a 105,0 % (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2005)
(Tabela 18).
75
Tabela 18. Teor médio dos comprimidos de metformina 500mg
Formulação Teor (%) a
Desvio Padrão
Desvio Padrão Relativo (%)
F1 97,38 0,13 0,14
F2 96,32 0,36 0,38
F3 99,09 0,42 0,43
F4 99,93 0,17 0,17
Referência 98,93 0,32 0,33
UNIVALI-LAPAM 99,09 0,82 0,83 F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90); a valores representam a média, n = 3
Por meio do método de variação de peso foi analisada a uniformidade de
doses nos comprimidos desenvolvidos, no medicamento de referência e no
medicamento do UNIVALI-LAPAM (Erro! Fonte de referência não encontrada.).
Todas as formulações foram aprovadas, segundo os critérios da Farmacopéia
Brasileira (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1996).
Tabela 19. Teor de metformina (%) pela variação de peso nas formulações desenvolvidas, no medicamento UNIVALI-LAPAM e de referência
Unidade Referência UNIVALI-LAPAM F1 F2 F3 F4
1 98,78 98,84 98,28 93,59 99,77 99,47
2 98,35 101,06 96,69 98,06 101,14 101,58
3 98,57 98,35 97,10 97,89 98,28 99,84
4 99,31 97,86 98,71 96,84 98,50 104,09
5 99,32 100,08 97,54 96,22 100,10 100,74
6 98,04 99,77 99,22 93,25 98,91 103,94
7 98,61 97,26 96,96 97,70 98,50 97,18
8 100,49 99,16 97,35 96,53 99,50 98,48
9 99,91 99,99 95,94 95,76 100,34 98,55
10 99,16 98,70 96,04 97,49 99,24 100,33
Média (%) 99,05 99,11 97,38 96,33 99,43 100,42
DP 0,74 1,14 1,08 1,71 0,92 2,27
DPR (%) 0,75 1,15 1,11 1,77 0,93 2,26 F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90); DP = Desvio Padrão; DPR = Desvio Padrão Relativo
76
5.7 Perfil de dissolução dos comprimidos de Metformina 500 mg
Realizou-se uma análise prévia do perfil de dissolução dos lotes de
comprimidos de metformina desenvolvidos e do medicamento do UNIVALI–LAPAM,
segundo metodologia descrita na British Pharmacopeia (2005) (Figura 12). Como
nestas condições não foi possível diferenciar os lotes de metformina, pois as
formulações F1, F2 e F4 liberaram mais de 85 % do fármaco antes dos 15 minutos
de teste, ou seja, a metodologia não foi discriminativa, optou-se por realizar o estudo
de liberação in vitro mudando a velocidade de rotação das cestas para 50 rpm
(Figura 13).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120Tempo (min)
Q(%
)
F1
F2
F3
F4
UNIVALI-LAPAM
Figura 12. Perfil de dissolução a 100 rpm dos comprimidos de metformina 500 mg dos lotes desenvolvidos e do UNIVALI-LAPAM
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120Tempo (min)
Q (
%) F1
F2F3F4UNIVALI-LAPAMReferência
Figura 13. Perfil de dissolução a 50 rpm dos comprimidos de metformina 500 mg dos lotes desenvolvidos, do UNIVALI-LAPAM e do Referência (n = 6)
77
Segundo Graffner (2006), quando uma metodologia do teste da dissolução
para um produto é desenvolvida, os padrões dos códigos oficiais basicamente
devem ser considerados. Os métodos alternativos serão aprovados quando os
métodos oficiais não são satisfatórios e discriminativos na comparação dos lotes,
assim o método alternativo será justificado se mostrar ter habilidade de diferir lotes
com desempenho de dissolução aceitável e não aceitável.
Ao analisar o perfil de dissolução das formulações desenvolvidas (Figura 13),
a 50 rpm em tampão fosfato pH 6,8, observou-se que ao final de 30 min todas as
formulações haviam liberado cerca de 100 % do teor de metformina, com exceção
da formulação F3 que liberou cerca de 85 % ao final de 1 h de ensaio. Assim, as
formulações F1, F2 e F4 podem ser consideradas de liberação imediata (BRASIL,
2004). Portanto, entre as formulações, a F3 apresentou maior retenção na liberação
do fármaco, que pode ser justificado pela maior concentração de polímero PVP K30
na formulação.
Através do perfil de dissolução foram realizados cálculos para analisar a
cinética de liberação do fármaco. O coeficiente angular (K) e o coeficiente de
correlação (r2) determinados para cada equação utilizada estão expostos na Tabela
20. Para as formulações F1, F2, UNIVALI-LAPAM e Referência, o cálculo da cinética
de liberação ficou prejudicado, pois foram utilizados apenas os 4 primeiros pontos de
coleta.
Tabela 20. Dados dos cálculos cinéticos das formulações desenvolvidas, do medicamento UNIVALI-LAPAM e de referência
Ordem zero Primeira ordem Higuchi Hixon- Crowel Formulação
r2 K0 r2 K1 r2 KH r2 KS
F1 0,9829 4,1643 0,9368 0,0755 0,9937 28,08 0,9939 -0,1361
F2 0,9878 3,3882 0,943 0,0594 0,9997 22,86 0,9972 -0,1064
F3 0,9826 1,1886 0,8776 0,0246 0,9982 12,198 0,9976 -0,0342
F4 0,9996 2,7654 0,9762 0,0475 0,9892 19,986 0,9731 -0,0909
Referência 0,9769 4,0278 0,9206 0,0678 0,9966 27,283 0,9967 -0,1467
UNIVALI-LAPAM 0,9978 3,7183 0,9631 0,0664 0,9962 24,916 0,9805 -0,1189
F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90); r2 = coeficiente de correlação; K = constante da reação que corresponde ao coeficiente angular
78
Pelos valores de r2 em negrito (Tabela 20), observa-se os modelos cinéticos,
para os quais, cada formulação adequou-se melhor. Nas formulações desenvolvidas,
o modelo de difusão de Higuchi mostrou-se mais adequado, na maioria dos lotes,
com valores de coeficiente de correlação mais próximos de 1, semelhante ao
medicamento de referência. Somente F4 apresentou melhor correlação com o
modelo de ordem zero, semelhante à formulação UNIVALI-LAPAM.
Quanto à ED, observa-se valores próximos ao do medicamento de referência,
com exceção de F3, sendo encontrada a seguinte ordem: F1 > F2 > F4 > F3 (Tabela
21 e Figura 14).
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
F1 F2 F3 F4 Lapam ReferênciaFormulações
ED (
%)
Figura 14. Eficiência de dissolução (ED%) dos comprimidos de metformina 500 mg (n = 6)
A diminuição da ED de comprimidos de metformina contendo PVP K30
também foi relatada por Pinho (1999), o qual verificou que o aumento da
concentração do polímero PVP K30 produziu redução nos valores da ED de
comprimidos de liberação modificada de metformina.
Para verificar as diferenças significativas entre as formulações e o
medicamento de referência, os dados do estudo de dissolução foram analisados
estatisticamente. O tratamento estatístico, através de análise de variância (ANOVA)
dos valores de ED%, mostra que, de fato, existem diferenças significativas entre as
formulações, como se pode verificar pelo valor de F observado maior que o F crítico
(Anexo 03).
Para definir quais formulações são significativamente diferentes entre si ou
quais são semelhantes entre si, foi aplicado o teste de comparação de Ryan-Einot-
Gabriel-Welsch Multiple Range (Tabela 21). Os resultados da comparação múltipla
79
indicam que há similaridade entre as formulações F1, F2, F4, Referência e a
especialidade farmacêutica quanto à ED, e que a formulação F3 difere das demais.
Tabela 21. Valores médios da ED%, f1 e f2 das formulações desenvolvidas, do medicamento UNIVALI-LAPAM e de referência
Formulação ED (%) f1 f2
F1 75,88a 6,79 65,23
F2 75,46a 7,89 60,49
F3 44,93b 39,98 22,32
F4 73,44a 15,42 44,17
UNIVALI-LAPAM 76,72a 8,91 58,13
Referência 79,01a ----- ----- F1 (5 % amido e 5 % de PVP K30); F2 (5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30); F3 (10 % de PVP K30); F4 (5 % de PVP K90); ED = Eficiência de dissolução; f1 = fator de diferenciação; f2 = fator de similaridade. As médias com letras diferentes dentro da mesma coluna apresentam diferença significativa entre si (p < 0,0001) de acordo com o teste de Ryan-Einot-Gabriel-Welsch Multiple Range (n = 6).
As formulações F1 e F2, assim como a metformina do UNIVALI-LAPAM,
apresentaram semelhança com o medicamento referência (f1 < 15 e f2 > 50),
caracterizando equivalência farmacêutica, segundo a resolução RE 310 (BRASIL,
2004) (Tabela 21). Quanto à formulação F4, embora não tenha apresentado
diferença estatisticamente significativa (p < 0,0001) em relação às demais
formulações, no cálculo de f1 e f2 esta formulação não apresentou semelhança com
o medicamento de referência, com uma pequena margem de diferença para ambos
os parâmetros.
Sendo a metformina classificada como fármaco de classe SCB III (alta
solubilidade e baixa permeabilidade em membranas celulares) e com base em
estudos realizados anteriormente que comprovam bioisenção da metformina se a
forma farmacêutica de liberação imediata liberar completamente o fármaco em até 1
h (SAMBOL et al., 1996), o que foi observado também através de estudos
farmacocinéticos (CHENG et al., 2004), pode-se sugerir a sua isenção de estudos de
biodisponibilidade, se comprovada equivalência farmacêutica nos estudos de perfil
de dissolução in vitro.
Pode-se verificar que a formulação contendo 5 % de amido ou 5 % de amido
pré-gelatinizado com 5 % de PVP K30 (F1 e F2, respectivamente) se comportaram
80
de forma semelhante quanto ao perfil e cinética de dissolução, portanto, nesta
concentração, o polímero PVP K30 não interferiu no tempo de liberação do fármaco,
sendo similar ao medicamento de referência. No entanto, um aumento na
concentração de PVP K30 para 10 % (formulação F3) causou retenção na liberação
da metformina, diferenciando-o do medicamento de referência.
Observa-se, também, que as formulações contendo PVP K30 (F1, F2 e F3)
seguiram a cinética de liberação proposta por Higuchi, indicando que a velocidade
de dissolução do fármaco ocorreu por difusão e depende, essencialmente, da
concentração do polímero. Já a formulação F4 contendo 5 % de PVP K90 seguiu a
cinética de ordem zero, o que sugere que a maior viscosidade do PVP K90 em
solução pode ter contribuído para uma cinética de dissolução diferente do PVP K30.
Segundo a análise dos custos das formulações desenvolvidas pode-se
classificar em ordem decrescente de custo F3 > F4 > F2 > F1. As formulações F1 e
F2 são as que apresentam custo menor, além de se comportarem de maneira
semelhante ao medicamento de referência, concluindo-se que tais formulações
podem ser utilizadas pela indústria nacional como equivalentes farmacêuticos do
medicamento referência e com custo acessível.
81
6 CONCLUSÕES
� O pó de cloridrato de metformina apresentou ausência de fluxo, Índice de Carr
acima de 22 % e Fator de Hausner acima de 1,25 caracterizando-o como um
pó de baixa fluidez e deficientes características de compressibilidade.
� As análises por DSC e TG revelaram não haver incompatibilidade significativa
deste fármaco com os adjuvantes utilizados.
� Entre as 13 formulações produzidas em escala laboratorial (G1 a G13)
contendo metformina (70 a 90 %), alguns granulados contendo 80 % do
fármaco (G11, G12, G8 e G13) apresentaram características físicas
apropriadas, tais como, diâmetro médio de partículas maior que 425 µm,
porcentagem de finos menor que 10 %, valores para C menor que 20 mL, FH
menor que 1,25 e IC menor que 15 %, além de ângulo de repouso próximo a
30° e adequada velocidade de fluxo, caracterizando-se como granulados de
boa fluidez e compressibilidade e adequado desempenho para compressão.
� Foram aprovadas as seguintes formulações contendo 80 % de metformina:
G11 (contendo 5 % de amido e 5 % de PVP K30), G12 (contendo 5 % de
amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30), G8 (contendo 10 % de PVP K30), e
G13 (contendo 5 % de PVP K90).
� As 4 formulações aprovadas G11, G12, G8 e G13 produzidas em aumento de
escala (2 kg) denominadas F1, F2, F3 e F4, respectivamente, apresentaram
características físicas similares ao observado na escala laboratorial, tais como
adequada granulometria, baixa friabilidade, adequadas propriedades de fluxo e
ângulo de repouso, com exceção de F4.
� Os comprimidos produzidos em aumento de escala apresentaram adequada
uniformidade de dose (teor de 96 - 99 % e DPR < 1 %), dureza de 65 - 111 N,
friabilidade < 0,5 % e rápida desintegração (< 12 min), com liberação total do
fármaco após 30 min (F1, F2 e F4), e após 60 min (F3).
� A liberação do fármaco a partir dos comprimidos ocorreu segundo cinética de
Higuchi (F1, F2 e F3), semelhante ao medicamento de referência e segundo
ordem zero (F4) semelhante à especialidade farmacêutica.
� A ED foi de cerca de 75 % para todas as formulações analisadas, exceto para
F3 (45 %).
82
� Os valores de f1 e f2 demonstram equivalência farmacêutica entre F1 e F2 com
o medicamento de referência, sendo comprovado pelos testes estatísticos.
83
REFERÊNCIAS
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89
ANEXO A – Quantidade de fármaco dissolvida (%) no ensaio de perfil
de dissolução de comprimidos de metformina 500 mg, em tampão
fosfato pH 6,8 a 100 rpm
Tempo Quantidade dissolvida (%)
(min) F1 F2 F3 F4 UNIVALI-LAPAM
5 nd 46,52 (6,13)
21,81 (0,77)
57,53 (3,93)
46,32 (9,43)
10 76,98 (11,95)
69,49 (6,41)
35,03 (0,61)
78,90 (3,80)
72,63 (12,57)
15 nd 88,34 (3,24)
43,96 (0,87)
103,74 (0,45)
93,78 (8,64)
20 100,06 (0,91)
97,05 (0,85)
53,97 (0,90)
106,63 (0,41)
100,15 (1,03)
30 100,90 (0,88)
95,49 (1,03)
69,49 (0,69)
105,73 (0,34)
98,73 (1,80)
45 99,68 (0,97)
98,21 (2,27)
89,57 (2,15)
103,87 (0,58)
102,29 (0,90)
60 100,74 (0,89)
94,66 (3,04)
102,85 (1,18)
106,79 (1,50)
101,86 (0,70)
75 102,43 (1,69)
98,38 (1,26)
105,00 (1,80)
105,37 (0,48)
102,46 (1,03)
90 101,09 (0,88)
99,10 (0,10)
102,48 (1,83)
104,42 (1,57)
104,15 (2,45)
105 nd 101,05 (1,57)
104,14 (2,47)
105,21 (0,77)
104,21 (0,65)
120 99,73 (1,11)
104,19 (1,86)
105,15 (0,42)
107,43 (1,79)
103,67 (1,31)
F1 = 5 % amido e 5 % de PVP K30; F2 = 5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30; F3 = 10 % de PVP K30; F4 = 5 % de PVP K90; Valores representam a media (desvio padrão), n = 3; nd = não determinado.
90
ANEXO B – Quantidade de fármaco dissolvida (%) no ensaio de perfil
de dissolução de comprimidos de metformina 500 mg, em tampão
fosfato pH 6,8 a 50 rpm
Tempo Quantidade dissolvida (%)
(min) F1 F2 F3 F4 UNIVALI-LAPAM Referência
5 29,15 (5,49)
34,59 (9,74)
19,61 (5,02)
34,10 (4,04)
32,05 (4,80)
33,36 (3,36)
10 52,66 (10,82)
56,55 (17,24)
29,17 (4,64)
48,93 (2,31)
53,23 (7,28)
60,10 (4,27)
15 77,50 (15,61)
72,09 (16,92)
37,23 (4,43)
61,83 (3,54)
70,30 (11,22)
80,71 (3,50)
20 90,28 (13,32)
85,88 (13,26)
44,16 (4,33)
76,28 (7,78)
88,33 (11,84)
93,62 (2,57)
25 93,40 (8,71)
91,59 (8,20)
51,25 (3,39)
89,56 (9,64)
95,18 (6,95)
97,82 (0,79)
30 96,36 (4,45)
95,25 (4,02)
56,91 (3,68)
98,21 (6,06)
99,93 (1,92)
98,81 (1,77)
45 98,16 (1,29)
98,60 (2,41)
72,77 (4,00)
102,56 (2,17)
101,04 (1,76)
98,59 (1,08)
60 98,47 (1,86)
99,12 (2,35)
86,21 (3,68)
103,14 (2,85)
101,87 (2,43)
99,00 (2,51)
75 98,78 (1,16)
98,26 (2,13)
96,88 (2,72)
101,57 (3,12)
101,71 (1,89)
99,84 (0,77)
90 98,74 (1,87)
98,57 (1,41)
100,02 (2,00)
103,58 (3,63)
101,62 (1,99)
99,17 (0,76)
105 97,80 (1,56)
98,10 (1,85)
101,6 (1,80)
102,38 (3,93)
100,59 (3,12)
98,84 (0,78)
120 97,58 (1,19)
98,63 (1,53)
102,12 (1,72)
103,41 (2,97)
101,53 (1,90)
99,33 (0,81)
F1 = 5 % amido e 5 % de PVP K30; F2 = 5 % de amido pré-gelatinizado e 5 % de PVP K30; F3 = 10 % de PVP K30; F4 = 5 % de PVP K90; Valores representam a media (desvio padrão), n = 6.
91
ANEXO C – Análise de variância dos resultados de ED% das
formulações desenvolvidas e das especialidades farmacêuticas
Fonte de variação
Graus de liberdade
Soma dos quadrados
Quadrados médios F observado
Entre grupos 5 4.955,07 991,18 39,91*
Erro 30 745,07 24,84
Total 35 5.700,95
* corresponde a p < 0,0001, considerado significativo.