HIPERPLASIA ADRENAL

CONGÊNITA

Nome: Aída Cristina L. Baccetto Nº: 02

GLÂNDULA ADRENAL NORMAL

ESTAPAS DE PRODUÇÃO DOS ESTERÓIDES NA ADRENAL

Glomerular Fasciculada Reticular

DEFINIÇÃO

Doença causada pela deficiência de uma ou mais enzimas envolvidas na esteroidogênese,

comprometendo a síntese do cortisol.

Consequentemente há uma maior secreção de ACTH, o que causa uma reação hiperplásica da

glândula adrenal e um distúrbio na secreção dos esteróides sexuais, resultando em alterações nas

características sexuais secundárias, principalmente.

Maioria dos casos de pseudo-hermafroditismo feminino.

Cerca de 50% dos casos de genitália ambígua.

Acomete ambos os sexos mas os homens normalmente têm sintomas mais brandos e por isso raramente são diagnosticados ao nascer.

Doença de herança autossômica recessiva.

Existem seis formas de HAC, relacionados à deficiência de seis enzimas diferentes, que agem em vias diferentes da esteroidogênese.

FORMAS DA HAC

1- Deficiência da StAR

2- Deficiência da Colesterol Desmolase (P450scc)

3- Deficiência da 3β-ol desidrogenase (Desidrogenase dos 3β-hidroxisteróides - 3β-HSD)

4- Deficiência da 17α-hidroxilase (P450c17)

5- Deficiência da 21-hidroxilase (P450c21)

6- Deficiência da 11-hidroxilase (P450c11)

SINTOMAS GERAIS DAS SÍNDROMES HIPERANDROGÊNICAS

Manifestações clínicas das síndromes hiperandrogênicas.*

InfertilidadeAlterações menstruaisAbortamentoPubarca precoceAcneHirsutismoAlopecia androgênica

Virilismo: GenitossomiaAlteração da tonalidade da vozRecesso frontalAlteração da distribuição de massas muscularesHipotrofia mamária

*Existe uma correlação entre as manifestações clínicas e a taxa de produçao de testosterona, sendo que virilismo se associa a uma alta taxa de produção, tipicamente encontrada nos tumores virilizantes e na hipertecose de ovário.

HIPERANDROGENISMO APÓS NASCIMENTO E ANTES DA PUBERDADE

Pseudopuberdade precoce:

Isossexual: meninoHeterossexual: menina

- Aumento do falo- Desenvolvimento de pêlos corporais- Acne- Aumento da massa muscular- Velocidade aumentada de crescimento para a

idade fusão prematura das epífises ósseas baixa estatura final.

HIPERANDROGENISMO APÓS PUBERDADE HOMEM:- Acentuação das características sexuais secundárias- Inibição do eixo hipotálamo-hipófise-testículo

consequente diminuição do volume da gônada masculina

MULHER:- Manifestações variáveis: acne e hisurtismo leve até

virilização com aumento de massa muscular, engrossamento da voz, regressão parcial das características sexuais secundárias e alopécia temporal.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DOS TIPOS DE HACAnorma-

lidade enzimática

StAR2 Desidrogenase dos 3β-hidroxisteróides

P450c17 (17α-hidroxilase)

P450c11 (11β-hidroxilase)

P450c21 (21α-hidroxilase) P450scc³

Cromos-somos sexuais

XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY

Genitália externa (ao nascer)

Feminina Feminina Feminina (com ou sem cli-torome-

galia)

Ambígua Feminina Feminina ou

ambígua

Ambígua4 Masculina Ambígua4 Masculina Feminina Ambígua

Virilizaçâo pós-natal

Puberda- de feminina normal, amenor-réia se-cundária

Infanti-lismo sexual na pu-berdade

+ ou – Branda a mode- rada

– (Infantilismo sexual

na puberdade)

+ + Feminina normal

(?) In-fantilismosexual na pu-berdade

Crises addiso- nianas

+ + ou – – – + em 80% +

Hipertensão – – + + – –

² StAR, proteína reguladora aguda da esteroidogênese. A deficiência de StAR causa deficiência secundária de P450scc.³ Existe descrito apenas um paciente 46,XY com mutação heterozigota. A mutação null dessa enzima seria incompatível com a sobrevivência, pois a placenta depende da P450scc para produzir progesterona.4 Feminina normal nas formas de início tardio e "crítica".

CLASSIFICAÇÃO DAS FORMAS DE HAC Nem todas apresentam as 4 variantes. Manifestações clínicas dependem da gravidade da

anormalidade enzimática.

com perda de salForma clássica

(Grave) sem perda de sal

sintomáticaForma não clássica

(Branda) assintomática

TIPO 1: DEFICIÊNCIA DA STAR Função: transporte do colesterol para a mitocôndria

para iniciar a síntese dos esteróides na adrenal.

Forma extremamente rara de HAC (<1% dos casos)

Acúmulo de colesterol na glândula adrenal Ausência de produção de qualquer esteróide insuficiência adrenal global

Difícil diagnóstico e tratamento Sobrevida muito limitada: maioria das

mortes no período neonatal ou na infância

TIPO 2: DEFICIÊNCIA DA COLESTEROL DESMOLASE Função: conversão do colesterol em pregnenolona.

Genética: gene P450XIA, cromossomo 15. Pequenas mutações ou deleções são responsáveis por essa forma de HAC.

Forma rara de HAC.

Consequências da deficiência:

- Produção mínima de todos os esteróides

- Acúmulo de colesterol no córtex adrenal

FETOS MASCULINOS:- Genitália ambígua- Genitália externa feminina, com vagina em

fundo cego.

FETOS FEMININOS:- Genitália interna e externa normais

Sempre: distúrbios hidroeletrolíticos severos. Maioria dos pacientes morrem no período

neonatal ou na infância.

TIPO 3: DEFICIÊNCIA DA 3Β-OL DESIDROGENASE Função: conversão dos ∆5-esteróides em ∆4-esteróides.

Genética: gene ainda não identificado. Forma muito rara de HAC (menos de 1% dos casos)

FORMA CLÁSSICA:- Fetos masculinos: genitália ambígua- Fetos femininos: clitoromegalia

- Deficiência de Aldosterona: perdade sal(Enzima íntegra na zona glomerular:não há perda salina)

Recém-nascido - 46,XY

Diagnóstico laboratorial:- Aumento nos ∆5-esteróides pregnelonona, 17-

hidroxipregnenolona e DHEA.- Aumento da excreção urinária dos metabólitos:

pregnetriol e 16-pregnetriol

FORMA NÃO CLÁSSICA (tardia)- Quadro leve a moderado, sem sinais de virilização,

com manifestação tardia.- Sintomas possíveis:

- Acne- Hirsutismo- Irregularidade menstrual ou infertilidade

Raro comprometimento da 3β-HSD na zona glomerular: síntese normal de aldosterona.

Diagnóstico Laboratorial:- Aumento: ∆5-esteróides, DHEA, DHEAS.- Aumento moderado ou concentração normal de

testosterona e androstenediona.- DHEAS > 14,6 ng/ml pós-estímulo com ACTH

confirma o diagnóstico(independente do valor basal da DHEAS)

EXEMPLO DE CASO CLÍNICO

Def. 3β-desidrogenase – forma não clássica:

“Paciente com 21 anos portadora de hirsutismo desde a menarca, com ciclos

menstruais regulares.”

Obs! DHEA > 30ng/dl pós estímulo com ACTH(valores normais < 13ng/dl)

TIPO 4: DEFICIÊNCIA DA 17Α-HIDROXILASE Função: hidroxilação da pregnenolona e progesterona

para formação dos glicocorticóides, androgênios e estrogênios.

Genética: gene P450XVIIA1, cromossomo 10. Pequenas mutações são responsáveis por essa forma de HAC.

Características: Fenótipo feminino: independente do sexo genético.(indivíduos masculinos: pseudo-hermafroditas

masculinos.)

Sintomas predominantes na pré-puberdade:- Amenorréia primária- Hipogonadismo hipergonadotrófico- Hipertensão arterial (ACTH dependente)- Alcalose hipocalêmica- Atividade da renina suprimida

TIPO 5: DEFICIÊNCIA DA 21-HIDROXILASE Função: conversão da progesterona e da 17-

hidroxiprogesterona em DOC e 11-desoxicortisol.

Forma mais comum de HAC (95% dos casos)

Genética: genes CYP21A e CYP21B, braço curto do cromossomo 6, ligado ao sistema HLA.

- Deleção do CYP21B: forma clássica com perda salina da síndrome.

- Deleção do CYP21A: não tem sintomas (pseudogene).

3 alelos: 21-hidroxilase normal, deficiência da 21-hidroxilase leve e deficiência da 21-hidroxilase severa.

Forma clássica: homozigose para o alelo da deficiência da 21-hidroxilase severa.

Forma não clássica: homozigose para o alelo da deficiência da 21-hidroxilase leve ou heterozigose com um alelo da deficiência da 21-hidroxilase leve e um alelo da deficiência da 21-hidroxilase severa.

- Essa forma pode ser sintomática ou assintomática, sendo bioquimicamente indistinguível, podendo ter até o mesmo genótipo.

Pacientes com deficiência leve da enzima e assintomáticos: heterozigose com um alelo da 21-hidroxilase normal e um alelo da deficiência da 21-hidroxilase leve ou severa.

FORMA CLÁSSICA: 20% dos pacientes com deficiência da 21-hidroxilase Intensa diminuição da atividade da 21-hidroxilase

defeito na formação do cortisol ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal com elevação dos níveis de ACTH acúmulo dos precursores (principalmente 17-hidroxiprogesterona) metabolização em adrógenos.

Genitália Ambígua – 46,XX

DIFERENCIAÇÃO DA GENITÁLIA EXTERNAFETO FEMININO

• Completa-se por volta da 12ª semana intra-útero.

• Exposição a andrógenos antes da 12ª semana:- Alterações significativas da genitália externa: desde genitália ambígua até uma uretra fálica-Em alguns casos a fusão dos grandes lábios é menor e origina um pênis com hipospádia

• Exposição a andrógenos após 12ª semana:- Clitoromegalia- Hipertrofia dos grandes e pequenos lábios

Feto feminino: órgãos internos normais Feto masculino: nenhuma anormalidade evidente na

genitália externa ao nascimento, exceto que o pênis pode estar aumentado.

Ambos os sexos: virilização progressiva pseudopuberdade precoce (sem tratamento)

Sintomas:- Crescimento e maturação óssea acelerados- Acne- Seborréia- Desenvolvimento muscular aumentado- Desenvolvimento prematuro dos pêlos corporais- Crescimento do pênis

Forma não perdedora de sal: produção normal de aldosterona (mineralocorticóides)

Forma perdedora de sal: conversão da progesterona em 11-desoxicorticosterona na zona glomerular está comprometida

Redução na síntese de aldosterona

Perda de Sódio pelo rim e diminuição da excreção de Potássio (hiponatremia e hiperpotassemia)

Representa cerca de 80% dos pacientes com deficiência clássica da 21-hidroxilase.

Sem tratamento: crise aguda de perda de sal vômitos, desidratação, choque hipovolêmico e hipopotassemia.

Hipóteses para explicar a HAC por deficiência da 21-hidroxilase com ou sem perda de sal:

1- Diferentes graus de deficiência da 21-hidroxilase. Quanto mais severa, maiores chances de ocorrer perda salina.

2- Diferente controle genético da 21-hidroxilase na zona glomerular e na fasciculada.

DIAGNÓSTICO DA FORMA CLÁSSICA: Elevação dos níveis séricos dos precursores,

principalmente a 17-hidroxiprogesterona, em nível basal ou após estímulo com ACTH exógeno.

(punção do calcanhar pode firmar diagnóstico?)OBS! O estresse eleva os níveis desse hormônio.

FORMA NÃO CLÁSSICA:Discreta alteração na esteroidogênese que se

manifesta clinicamente na infância ou adolescência de forma variável (idade, grau de hiperandrogenismo e comprometimento do ciclo menstrual).

Não há evidências de virilização pré-natal (genitália externa normal).

Não há distúrbios hidroeletrolíticos. Sintomas decorrentes do excesso de

andrógenos são tardios, quando aparecem: forma sintomática ou assintomática (críptica).

Sintomas possíveis:- Puberdade precoce: hirsutismo, acne,

desenvolvimento precoce dos pêlos púbicos e axilares, aceleração da idade óssea.

- Irregularidade mentrual, síndrome do ovário policístico.

- Discreta hipertrofia do clitóris.

Forma sintomática/assintomática: mesmo quadro laboratorial.

Considerar diagnóstico: pacientes com sintomas das síndromes hiperandrogênicas na infância, adolescência ou adultez.

DIAGNÓSTICO DA FORMA NÃO CLÁSSICA: Valores de 17-hidroxiprogesterona basais

normalmente são limítrofes e não dão diagnóstico definitivo.

Deve-se confirmar o diagnóstico através do teste de estímulo com ACTH exógeno.

(17-hidroxiprogesterona > 10ng/ml, 1hr após adm de ACTH confirma diagnóstico da forma não clássica de deficiência de 21-hidroxilase).

EXEMPLO DE CASOS CLÍNICOS Def. 21-hidroxilase não clássica:

“Paciente com idade cronológica de 9 anos e 5 meses, com história de pêlos pubianos desde os 7 anos acompanhada de sudorese axilar.”

“Paciente com 34 anos, hirsutismo desde os 19. Menarca aos 10 anos, com ciclos menstruais regulares e 2 gravidezes

espontâneas.”

QUANDO CONSIDERAR O DIAGNÓSTICO DE DEFICIÊNCIA DA 21-HIDROXILASE

Recém-nascidos com genitália ambígua e

cariótipo 46,XX (pseudo-hermafroditas

femininos)

Homens com aparente criptorquidia

Lactentes que se apresentem em choque,

hipoglicemia e achados bioquímicos correspondentes à insuficiência da adrenal

Crianças de ambos os sexos que apresentem

sinais de virilização antes da puberdade.

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DA HAC POR DEFICIÊNCIA DE 21-HIDROXILASE Objetivo: tentar evitar as alterações na

genitália externa de um feto feminino, através de um tratamento adequado intra-útero.

Métodos:- Dosagem de 17-hidroxiprogesterona no líquido

amniótico.- Tipagem HLA em células do líquido amniótico.- Tipagem HLA em células das vilosidades

coriônicas (melhor método). Tratamento: Dexametasona à gestante de risco

para HAC no início da gravidez.

TIPO 6: DEFICIÊNCIA DA 11-HIDROXILASE Função: conversão de 11-desoxicortisol em cortisol e

11-desoxicrticosterona em corticosterona.

Genética: genes P450c11β1 e P450c11β2, cromossomo 8.

- P450c11β1: expresso na zona fasciculada e reticular. Codifica a principal enzima do complexo 11β-hidroxilase, dependente do ACTH.

- P450c11β2: expresso na zona glomerular. Codifica a isoenzima sintetase da aldosterona dependente da angiotensina.

Deficiência da 11β-hidroxilase diminuição da síntese de cortisol e aldosterona hipersecreção de ACTH e acúmulo de precurssores que são desviados para a síntese de andrógenos.

A deficiência de 11β-hidroxilase pode ser por deficiência em um gene, no outro ou em ambos, o que determinará o grau em que a síntese de aldosterona é afetada.

Forma rara (cerca de 5% dos casos), mas é a 2ª forma de HAC mais comum.

FORMA CLÁSSICA: Sintomas:- Virilização- Hipertensão arterial (mineralocorticóide

dependente)- Atividade da renina reduzida- Hipopotassemia

DIAGNÓSTICO DA FORMA CLÁSSICA: Níveis séricos elevados: 11-desoxicorticosterona e 11-

desoxicortisol; androstenediona e testosterona. Níveis urinários elevados: tetraidrometabólitos destes

compostos. Observar concentração basal e pós estímulo com ACTH

exógeno.

FORMA NÃO CLÁSSICA: Início tardio das manifestações: irregularidade

menstrual, ovários policísticos, hirsutismo, acne, hipertensão arterial.

DIAGNÓSTICO:- Níveis séricos elevados: 11-desoxicortisol- Níveis urinários elevados: 17-cetoesteróides e seus

tetraidrometabólitos.

TRATAMENTO Se resume basicamente à reposição hormonal.

FORMA CLÁSSICA:- Fase Aguda: ocorre nas formas perdedoras de sal.• Hipoglicemia: injeção rápida 0,25-0,5 g/kg de glicose

(máx. 25g)• Choque: infusão de soro fisiológico 0,95% na 1ª hora –

20ml/kg.

- Succinato sódico de hidrocortisona: 50mg/m² em injeção rápida + 50-100mg/m² junto à infusão de líquidos nas primeiras 24h.

• Hiponatremia e Hiperpotassemia: 0,05-01mg de fludrocortisona junto ao soro fisiológico e ao succinato.

• Casos extremos de hiponatremia, hiperpotassemia e acidose: pode-se adm bicarbonato de sódio e uma resina permutadora de cátions.

- Fase crônica: paciente estabilizado.• Determinar diagnóstico definitivo.• Iniciar doses de manutenção apropriadas de

glicocorticóides.• Objetivo: suprimir a função da adrenal: redução do

hiperandrogenismo, desenvolvimento psicossocial normal, normalização a pressão arterial, promover crescimento normal e fertilidade.

• Crianças até 2 anos: hidrocortisona – 10-15mg/m² a cada 3 dias, via IM.

• Crianças acima de 2 anos: hidrocortisona – 15-20mg/m²/dia, via oral, com diversos esquemas de adm.

• Pacientes pós-púberes: dexametasona – 15-20mg/m²/dia (mais potente).

Avaliação da dose de mineralocorticóides utilizada: - Atividade da renina plasmática.- Níveis de 17-hidroxiprogesterona e

androstenediona (marcadores mais sensíveis).- Testosterona: sexo feminino e sexo masculino pré-

púbere.

Observações:- Doses acima ou abaixo das necessárias:

Síndrome de Cushing iatrogênica.

- Situações de estresse: triplicar a dose de glicocorticóide, mantendo-a assim até o fim do estresse.

- Puberdade precoce: pode-se associar aos glicocorticóides drogas com atividade progestacional (análogos de LHRH), que suprimem a secreção de gonadotrofinas.

FORMA NÃO CLÁSSICA:• Administração de glicocorticóides

dexametasona – 0,23mg/m², dose única à noite.

• Observação:

• Resultados iniciais são desapontadores em pacientes femininas inicia-se o tratamento associando-se um antiandrógeno e um anticoncepcional oral ao glicocorticóide.

Quando o quadro melhorar retira-se essas drogas e mantém apenas o glicocorticóide.