toxicologia experimental

Toxicologia ExperimentalToxicidade Cardaca

1.

Toxicidade Cardaca

2.Anatomia do Corao 3.Fisiologia Cardaca 4.Manifestaes de Toxicidade Cardaca 5.Degenerescncia/regenerao miocrdica 6.Biomarcadores de toxicidade cardaca 7.Alteraes da Funo Cardaca 8.Mecanismos Bioqumicos Gerais da Toxicidade Cardaca 9.Principais Categorias de Cardiotxicos 10.Sinais e Sintomas de Toxicologia Experimental 2 Cardiotoxicidade

1. Anatomia do Corao

Toxicologia Experimental

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2. Fisiologia Cardaca

2.1. Actividade Elctrica 2.2. Actividade Mecnica 2.3. Funo Cardaca


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2.1. Actividade Elctrica Polarizao Cardaca: msculo cardaco em repouso, variaes na permeabilidade da membrana ao Na+ ,K+ e Ca2+ . Canais de Na+ fecham. Canais de K+ abrem. Canais de Ca2+ fecham.

Despolarizao Cardaca: msculo cardaco contrado, inverso da distribuio de ies espontnea ou por estmulo elctrico externo . Canais de Na+ abrem. Canais de K+ fecham. Canais de Ca2+ abrem.Toxicologia Experimental 5

2.1. Actividade Elctrica

Despolarizao Cardaca: inicia-se no Ndulo sinoauricular > Ndulo auriculo-ventricular > Feixe de His > Fibras de Purkinje


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2.1. Actividade Elctrica

Electrocardiograma

Onda P Despolarizao Auricular Complexo Ventricular QRS Despolarizao dos Ventrculos Onda T Repolarizao dos Ventrculos. Segmento S-T Perodo de inactividade elctrica depois do miocrdio estar despolarizado.Toxicologia Experimental 7

2.2. Actividade Mecnica

Sangue venoso da Circulao Sistmica AD AE

Sangue oxigenado dos Pulmes

VD Sangue venoso para os Pulmes

VE

Sangue oxigenado para a Circulao Sistmica


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2.3. Funo Cardaca Volume sistlico: aproximadamente70ml

Dbito cardaco: aproximadamente5l/min

Tenso arterial: resulta da fora e davariao da contraco das miofibrilas


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3. Manifestaes de Toxicidade Cardaca

Diminuio dbito cardaco:alteraes bioqumicas metabolismo energtico estrutura e funo celular electrofisiologia contractilidade do coraoToxicologia Experimental 10

3.1. Toxicidade cardaca aguda

Exposio a uma dose elevada de cardiotxicos

Arritmia Apoptose


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3.1.1. Arritmia cardaca

Classes de taquicardia:

sinusal auricular ventricular

Subclasses de taquicardia:

fibrilhao auricular flutter auricular

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3.2. Toxicidade cardaca crnica

Exposio prolongada a cardiotxicos

Hipertrofia Falncia cardaca


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3.2.1. Falncia cardaca

Incapacidade do corao manter o dbito cardaco necessrio para o fornecimento metablico e de oxignio necessrio aos tecidos


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Intoxica o aguda reversve l clulas cardacas progenitoras (estaminais?) micitos angiognese

4. Degenerescncia/regene rao morfolgi miocrdicacadegenerescncia miocrdica

Intoxica o crnica

funcional

irrevers velnecrose apoptose hipertrofia ? fibrose ?


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5. Biomarcadores de toxicidade cardaca Creatina quinase - CK-MB (miocrdio)

Mioglobina - nveis sricos aumentam

Peptideo Natriuretico Tipo-B - neurohormonasecretada pelo ventrculo em resposta a uma sobrecarga de presso sangunea

Protena C reactiva marcador da inflamaovascular

Troponinas cardacas constituintes dosmiofilamentos nos cardiomicitosToxicologia Experimental 16

6. Alteraes da Funo Cardaca Os xenobiticos afectam a funocardaca:

Cronotrpicos: promovem a abertura dos canais de clcio, a despolarizao e a frequncia cardaca.

Inotrpicos: alteram a fora ou a resistncia das contraces musculares.

Dromotrpicos: relacionados com a condutibilidade, velocidade de gerao do estmulo elctrico.

Batmotrpicos: influenciam a reaco dos msculos a estmulos, aco dos nervos cardacos sobre a musculatura cardaca.Toxicologia Experimental

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7. Mecanismos Bioqumicos Gerais da Cardiotoxicidade Stress oxidativolivres) (paradoxo do pH) (leso miocrdica por radicais

Leso de isqumia-reperfuso Leso da membrana(isoprenalina: derivados oxidativos - alteraes Mg2+ , K+ e excesso de Ca2+ ) (alteraes no fluxo de electres)

Disfuno mitocondrial


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8. Principais Categorias de Cardiotxicos 8.1. Substncias farmacolgicas

8.2. Substncias de uso industrial 8.3. Produtos naturaisToxicologia Experimental 19

8.1. Substncias Farmacolgicas

Antibiticos

(sobredosagem)

Gentamicina: aco cardiodepressora: inotropismonegativo (inibio da captao de Ca2+ ) Eritromicina: arritmias cardacas (bloqueia oscanais de Na+)

Lincomicina: arritmias , hipotenso (diminui aexcitabilidade e a velocidade de conduo)Toxicologia Experimental 20

Antineoplsicos


Fluorouracilo (flouroacetato): dor pr-cordial, hipotenso, arritmias (espasmo coronrio?);

Ciclosfofamida (4-hidroperoxiciclofosfamida): necrose cardaca hemorrgica (aumento dos nveis de Na+ eCa2+ e diminuio de K+)

Doxorrubucina (O2-): miocardiopatia (oxida protenas,lpidos, cidos nucleicos e altera a homeostase mitocondrial do Ca2+ )Toxicologia Experimental 21


Frmacos com aco central

Antidepressivos triciclicos: arritmias,hipotenso postural (depresso do influxo de Ca2+ ediminuio dos nveis de ATP;

Anestsicos gerais: diminuio do dbitocardaco, depresso da contractilidade (bloqueiodos canais de Ca2+ );


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Anestsicos locaispoucos efeitos secundrios(inibio dos canais de Na+)

Lidocana: Cocana:

arritmias, enfartes do miocrdio, hipertenso sistmica, insuficincia cardaca congestiva (inibio dos canais de Na+, diminui avelocidade de despolarizao, vasoconstrio coronria, inibio do transporte mitocondrial de electres)Toxicologia Experimental 23


Catecolaminas sintticas

Isoprenalina: necrose miocrdicaoxidativo)

(espasmo coronrio, disfuno mitocondrial, metabolismo lipdico alterado, excesso Ca2+ , stress


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8.2. Substncias de uso Industrial

Solventes industriaisSNP);

(lipoflicos)

Tolueno:

arritmognico (diminuio da actividade do

Hidrocarbonetos halogenados:arritmognico, contractilidade miocrdica diminuda (diminuio da actividade do SNP);

Cetonas:do SNP);

arritmognico (diminuio da actividade potencialmente25

teres e steres glicol:teratognico (toxicidade embrionria)Toxicologia Experimental

lcoois: cardiotoxicidade varia directamente com o tamanho da cadeia de carbono (inibio do transporte de Ca2+ )


Etanol (acetoaldedo): efeito dromotrpico negativo, inotrpico negativo, diminui o limiar para a FV

Aldeidos: cardiotoxicidade varia inversamente com o tamanho da cadeia de carbono (inibio do transporte deCa2+ )Toxicologia Experimental 26


Alcanos halogenados

(lipoflicos)

Flourocarbonetosarritmognicoconduo elctrica)

(tricloroflurometano)

:

(deprime FC, contractilidade e


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Metais pesados (inotrpicosCdmio: hipertrofia cardaca Chumbo arritmognico Cobalto: miocardiopatia Arsnico: arteriosclerose Mercrio: leses vascularesToxicologia Experimental

negativos e dromotrpicos negativos ):

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8.3. Produtos Naturais

Hormonas esterides:Estrognios: toxicidade vascular Progesterona: toxicidade vascular Andrognios : trombose Corticoesterides: reteno do sdio,HTA.


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Citocinas:

Interfero: arritmias cardacas,

miocardiopatia, isqumia miocrdica. e eficcia metablica do coraoNa+/H+) (troca de

Interleucinas: diminui o desempenho

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Toxinas de animais e de plantas


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9. Sinais e Sintomas de CardiotoxicidadeT IP O D E A R D IO T O X IC ID A D E CTOXICIDADE AGUDA TOXICIDADE CRNICA

S IN A IS

Mal-estar Palpitaes Tosse Dispneia / Ortopneia Dispneia Alterao TA e Pulso Edema extremidades Cianose Taquicardia Cardiomeglia Hepatomeglia Alteraes do ECG


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Patologia Experimental

Existe a necessidade de clarificar aspectos relacionados com a (ir)reversibilidade das cardiomiopatias txicas de modo a poder estabelecer terapias que reduzam os efeitos secundrios indesejveis dos txicos.Toxicologia Experimental 33

toxicologia experimental

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