TOXICOLOGIA COMO FERRAMENTA DE AVALIAÇÃO DE RISCO

• FLAVIO RODRIGUES PUGA• PESQUISADOR DO LABORATÓRIO DE TOXICOLOGIA

• CENTRO DE PROTEÇÃO AMBIENTAL• INSTITUTO BIOLÓGICO- SÃO PAULO -SP• AV. CONS. RODRIGUES ALVES 1252• VILA MARIANA• CEP 04014-002 FONE 50871757• SÃO PAULO

CIÊNCIA/ TECNOLOGIA

• CIÊNCIA - PRECISA FAZER PARA CONHECER

• TECNOLOGIA - PRECISA CONHECER PARA FAZER

• APLICAÇÃO DA TECNOLOGIA - ENVOLVE CONHECER OS SEUS EFEITOS PARA A SAÚDE E AMBIENTE

• É NECESSÁRIO AVALIAR O RISCO E BENEFÍCIO NO SEU MAIS AMPLO SENTIDO

TOXICOLOGIA

• Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo.

• Agente tóxico - a entidade química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição.

ÁREAS DA TOXICOLOGIA

• Toxicologia Analítica - Identificação das substâncias através de métodos analíticos.

• Toxicologia Clínica - Dedica-se ao tratamento das intoxicações.

• Toxicologia Experimental -Estuda os mecanismos de ação, as diferenças entre o comportamento das espécies frente a uma substância.

TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL

• Toxicocinética - È o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo, relacionando os processos de absorção, distribuição e eliminação do agente em função do tempo.

• Toxicodinâmica - É o estudo da natureza da ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular.

TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL

• OBJETIVO : ENCONTRAR A QUANTIDADE MÁXIMA DA SUBSTÂNCIA QUE ADMINISTRADA NÃO CAUSA EFEITO ADVERSO NO ORGANISMO.

• NÍVEL SEM EFEITO ADVERSO OBSERVADO (NOAEL)

TOXICOLOGIA- CONCEITOS

• DOSE• CONCENTRAÇÃO • PERÍODO DE EXPOSIÇÃO• VIA DE EXPOSIÇÃO

QUANTIDADE DE MICRONUTRIENTES

00,5

11,5

22,5

33,5

COBRE

DISTRIBUIÇÃO DA POPULAÇÃO NORMAL

0

5

10

15

20

25

Alcool

RELAÇÃO DOSE-EFEITO

0

20

40

60

80

100

120

10 20 40 80 mg/kg

RELAÇÃO DOSE-CONCENTRAÇÃO

0

50

100

150

200

250

10 20 30 40 mg/mL

A

EFEITOS

• AGUDOS -UMA ÚNICA EXPOSIÇÃO OU VÁRIAS EXPOSIÇÕES EM UM CURTO INTERVALO DE TEMPO MENOR QUE 24 HORAS

• SUBCRÔNICO - EXPOSIÇÃO POR VÁRIAS SEMANAS

• CRÔNICO -EXPOSIÇÃO POR VÁRIOS MESES OU ANOS

DOSE-RESPOSTA

0

2

4

6

8

10

12

14

0 5 10 20 25 30 40 45 50 60 70 75 80 85 90 95

Prod. AProd.BProd.C

Doses Iguaisdos produtos A,B,C

% da população

EXPOSIÇÃO

0102030405060708090

15 MIN 30MIN 60MIN 120MIN

EXPOSIÇÃO

VIAS DE EXPOSIÇÃO

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Absorção

ORALDÉRMICAINALATÓRIA

ÁREA DE EXPOSIÇÃO

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Absorção

cabeçaaxilapalma da mãobraçobarrigaescroto

dérmica

AVALIAÇÃO DO RISCO

• 1958 - CONGRESSO AMERICANO CRIOU DELANEY CLAUSE

• FDA -PROIBIR OS ADITIVOS DE ALIMENTO - CANCER EM ANIMAIS OU HUMANO

• NÍVEL NÃO DETECTÁVEL OU NÃO PRESENTE - RISCO ZERO

• NÍVEIS DE TOLERÂNCIA/ RISCO ACEITÁVEL• EPA ---- 1 PESSOA ------ 100.000 PESSOAS• FDA ---- 1 PESSOA ------ 1.000.000 PESSOAS

FATORES QUE ALTERAM O RISCO

• INERENTES AO PRODUTO (Estrutura molecular, pH, pK, solubilidade,

volatilidade etc)• LIGADOS AO ORGANISMO(Espécie, linhagem, sexo, idade, estado nutricional

etc)• AMBIENTAIS(Temperatura , umidade, luz, pressão atmosférica

etc)

RISCO

O risco é a probabilidade de ocorrência de um efeito indesejável

• Saúde•Ambiental• Econômico

PERIGO

O perigo no caso de produtos químicos é inerente ao produto

Classificação do perigo• extremamente perigoso•altamente perigoso•moderadamente perigoso•pouco perigoso

CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO PERIGO BASEADA NAS DL 50% E CL 50% DE FORMULAÇÕES LÍQUIDAS E SÓLIDAS

• CLASSE TOXICIDADE• DL% ORAL DL% DÉRMICA INALATÓRIA

mg/kg I mg/kg CL% mg/L

• LÍQUIDO SÓLIDO LÍQUIDO SÓLIDO • I EXTREMAMENTE 20 5 40 10

0,2• II ALTAMENTE 20-200 5-50 40-400 10-100 0,2-

2,0• III MEDIANAMENTE 200-2.000 50-500 400-4000 100-1000 2,0-

20,0• IV POUCO TÓXICO 2.000 500 4.000 1.000

20,0

DOSE LETAL 50%NÍVEL SEM EFEITO TOXICOLOGICO

DL50 NOAEL(mg/kg) (mg/kg)

PRODUTO A = 80 5,00PRODUTO B = 200 0,03PRODUTO C = 500 0,01

ANÁLISE DO RISCO

• Avaliação do risco• Gerenciamento do risco• Comunicação do risco

AVALIAÇÃO DO RISCO

•Identificação do perigo•Avaliação dose-resposta•Avaliação da exposição•Caracterização do risco

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

PROPRIEDADES FÍSICAS E QUÍMICASEFEITOS TOXICOLÓGICOS• AGUDOS (Dose letal por via oral, dérmica,

irritação de pele,olhos e sensibilidade cutânea)• SUBCRÔNICOS ( efeitos obtidos após doses

repetidas durante um certo período de vida) • CRÔNICOS (efeitos obtidos após longo período

da exposição)

AVALIAÇÃO DOSE-ESPOSTA

• Relaciona a dose com o efeito• Usando modelos estatísticos extrapola

doses altas obtidas em animais para predizer efeitos com doses menores para o homem

0

10

20

30

40

50

60

70

80

10 mg 20 mg 30 mg 40mg

Prod AProd BProd C

DOSE-RESPOSTA

AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO

• Examina a população exposta• Descreve a composição e tamanho da

população• Identifica a via, magnitude, freqüência

e duração da exposição

CARACTERIZAÇÃO DO RISCO

• Analisa os dados da identificação do perigo

• Integra a avaliação dose - resposta com exposição

• Estima o risco para o homem ou outros organismos

GERENCIAMENTO DO RISCO

• Medidas a serem tomadas1- redução do perigo2-restrição da exposição3-diminuição da freqüência de exposição4-seleção da população exposta 5- outras

COMUNICAÇÃO DO RISCO

• Advertências no rótulo• Advertências nas propagandas• Comunicação através dos meios de

divulgação (jornal, rádio, televisão, internet)

0102030405060708090

ChE ChE

xilolarolpropilenoglicol

Influência do Solvente

ÁREA DE ABSORÇÃO

0100200300400500600700800900

15min 30 min 60 min 120 min

64 Cm232Cm216 Cm2

ACIDENTES OCASIONADOS POR:

• Mudança de embalagem• Variação da temperatura• Local de aplicação• Deriva do produto• Uso de produto não permitido• Mistura de produtos e sinergistas

TRANSFORMAÇÃO DO DIAZINON

• O produto foi transferido da embalagem original para frascos de vidro

• Armazenado durante 6 meses• Transformou- se em um produto 30 vezes

mais tóxico• Causou a morte de 26 bovinos

VARIAÇÃO DA TEMPERATURA

• Aplicação de diclorvos contra baratas• Local - padaria• Aplicação do produto ao lado do forno

em pilha de lenha• Aquecimento do local e volatilização

do produto durante o preparo do pão• Intoxicação dos padeiros

MUDANÇA NO AMBIENTE DE APLICAÇÃO

• Aplicação de carrapaticida em bovinos• Horário da aplicação: 15 horas• Temperatura variando de 22º a 33º C• Mudança no piso do local passando de

terra para concreto.• Intoxicação de 3 vacas

DERIVA DO PRODUTO• Aplicação de diazinon contra baratas em

apartamento do 3º andar• Morte de 3 canários no apartamento do 1º

andar atribuída ao preparo de pimentão • Exame das vísceras dos canários foi positivo

para inseticidas enquanto o pimentão não mostrou resíduos de inseticidas

• Posterior exame das gaiolas revelou a presença do inseticida

USO DE PRODUTO NÃO PERMITIDO

• Aplicação de inseticida contra cupim• O aplicador recomendou entrar na casa após

4 horas• Um vestibulando de 17 anos permaneceu no

local durante 4 horas após decorrido o tempo recomendado pelo aplicador

• Intoxicado, foi levado ao hospital e tratado como intoxicação por organofosforado quando o produto aplicado foi organoclorado (dieldrin)

Para iscas usar quantidades que nãosejam suficientes para intoxicar uma criança de 10 kg.Para produtos cáusticos ou corrosivos usar embalagens com tampa a prova de criançasPara produtos concentrados (dose única) para o preparo de um litro não usar embalagem de vidro

GERENCIAMENTO DO RISCO

ESTABILIDADE DO PRODUTO

• PREPARO ADEQUADO DA FORMULAÇÃO• EMBALAGEM COMPATÍVEL • LOCAL E CONDIÇÃO DE ARMAZENAMENTO• USO CONFORME RECOMENDAÇÃO DO

FABRICANTE• RECOMENDAÇÃO DE ARMAZENAGEM

ADEQUADA NA RESIDÊNCIA

MISTURAS DE INSETICIDAS OU SINERGISTAS

• A mistura de produtos pode modificar a toxicidade levando a intoxicações com menores doses

• Os sinergistas em concentrações não adequadas podem bloquear a degradação do inseticida tornando-o muito tóxico

• Evite riscos:Não realize ações sem conhecimento

Aplicação de inseticidas

0 2 4 6

PROD/CPROD/BPROD/A

INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL (IDA)E LIMITE MÁXIMO DE RESÍDUOS

Provas Agudade Sub Crônica mg/kg mg/kg/ANIMALToxicidade Crônica na ração DIA

(10 - 100 - 200 - 500) --:-- Fator de Segurança

(incerteza)BOA PRÁTICA AGRÍCOLA

mg/kg IDA X 60 kG mg/kg/HOMEMno DIA

ALIMENTO Máxima Ingestão Ingestão

DiáriaLIMITE MÁXIMO Diária por pessoa Aceitável por DIADE RESÍDUOS (IDA)

AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA

» TOXICIDADE AGUDA

» RATOS - CAMUNDONGOS- COELHOS -COBAIAS DL50 (DOSE LETAL 50%) POR VIA ORAL DL50 (DOSE LETAL 50%) POR VIA DÉRMICA CL50(CONCENTRAÇÃO LETAL 50%) VIA INALATÓRIA IRRITAÇÃO DA PELE E OCULAR SENSIBILIDADE CUTANEA

» TOXICIDADE POR PERÍODO CURTO

» RATOS - CAMUNDONGOS- CÃES

-CONSUMO DE ALIMENTO OS ANIMAIS SÃO ALIMENTADOS COM RAÇÕES, CONTENDO O PRODUTO, DURANTE 1/10 DA SUA VIDA PARÂMETROS AVALIADOS• - CONSUMO DE RAÇÃO• - GANHO DE PESO• - ALTERAÇÕES NOS ÓRGÃOS• - EXAMES BIOQUÍMICOS DE SANGUE E URINA• - EXAMES HISTOPATOLÓGICOS

• TOXICIDADE POR PERÍODO LONGO

• RATOS - CAMUNDONGOS - CÃES

OS ANIMAIS SÃO ALIMENTADOS COM RAÇÃO, CONTENDO O PRODUTO, DURANTE ½ DA SUA VIDA

PARÂMETROS AVALIADOS

• - GANHO DE PESO• - MUDANÇA NO COMPORTAMENTO• - EXAMES BIOQUÍMICOS DE SANGUE E URINA• - EXAMES HISTOPATOLÓGICOS

• PROVAS ESPECIAIS

MUTAGÊNESE TERATOGÊNESE CARCINOGÊNESE NEUROTOXICIDADE

TOXICIDADE POR PERÍODO LONGO

RATOS - CAMUNDONGOS - CÃES

OS ANIMAIS SÃO ALIMENTADOS COM RAÇÃO, CONTENDO OPRODUTO, DURANTE ½ DA SUA VIDA

PARÂMETROS AVALIADOS

- GANHO DE PESO- MUDANÇA NO COMPORTAMENTO- EXAMES BIOQUÍMICOS DE SANGUE E URINA- EXAMES HISTOPATOLÓGICOS

PROVAS ESPECIAIS

MUTAGÊNESE TERATOGÊNESE CARCINOGÊNESE NEUROTOXICIDADE

CALCULO DA INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL • TOXICIDADE AGUDA

• DL50% oral aguda para ratos = 120 mg/kg de peso corpóreo• DL50% dérmica aguda para ratos = 360 mg/kg de peso corpóreo

– IRRITAÇÃO dérmica e ocular - NEGATIVO• SENSIBILIDADE cutânea - NEGATIVA

• TOXICIDADE POR PERÍODO CURTO

• DOSES ADMINISTRADAS - GRUPOS DE 10 RATOS

• GRUPO PRODUTO NA RAÇÃO• mg/kg = ppm(partes por milhão) EFEITO %• I (controle) zero -------------- --------------• II 50 diminuição de peso corpóreo 2%• III 100 efeitos no fígado,rins 18%• IV 300 morte de animais 25%• V 800 morte de animais 80%

TOXICIDADE POR PERÍODO LONGO

GRUPOS DE 50 CAMUNDONGOSGRUPO PRODUTO NA RAÇÃO

mg/kg = ppmEFEITOS %

I (controle) 0,0 -------------- 0%II 15,0 sem efeito 0%III 30,0 perda de peso 13%IV 50,0 aumento do

fígado8%

V 80,0 morte 6%

GRUPOS DE 25 RATOSGRUPO PRODUTO NA RAÇÃO

mg/kgEFEITOS %

I (controle) 0,0 -------------- 0%II 10,0 sem efeito 0%III 18,0 aumento do

fígado e rins10%

IV 28,0 aumento dofígado

38%

V 50,0 morte 76%

GRUPOS DE 10 CÃESGRUPO PRODUTO NA RAÇÃO

mg/kgEFEITOS %

I (controle) 0,0 -------------- 0%II 30,0 sem efeito 0%III 40,0 aumento do

fígado e rins10%

IV 50,0 aumento dofígado

18%

V 80,0 morte 26%

CÁLCULO DA INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL

Dose sem efeito toxicológico em camundongos = 15 mg por kg de raçãoDose sem efeito toxicológico em ratos = 10 mg por kg de raçãoDose sem efeito toxicológico em cães = 30 mg por kg de ração

Transformação da quantidade ingerida na ração para distribuição corpórea(mg/kg de peso corpóreo):

Dieta alimentar do cão :2,5% do pesoração x 2,5% = 30 X 0,025 = 0,75 mg/kgDieta alimentar do rato : 5,0%ração x 5,0% = 10 x 0,05= 0,5 mg/kgDieta alimentar do camundongo : 10,0 %ração x 10,0% = 15 x 0,10 =1,5 mg/kg

IDA = dados toxicológicos que possuem certo significado para a espécie humana fator de segurança

IDA= 0,5 100 = 0,005 mg/kg

2) DETERMINAÇÃO DOS LIMITES MÁXIMOS DERESÍDUOS

PRODUTO X A SER USADO PARA O COMBATE DALAGARTA DO MILHO

MENOR QUANTIDADE EFICIENTE USADA = 2,5L/ha

VOLUME USADO COLHEITA RESÍDUOS(mg/kg)

controle 20 dias --------1,5 L/ha 20 dias 0,32,5 L/ha 20 dias 0,45,o L/ha 20 dias 0,65,o L/ha 10 dias 0,9Nível máximo de resíduos= 0,6 mg/kg

AVALIAÇÃO DA QUANTIDADE MÁXIMA DO PRODUTO X INGERIDA PELA POPULAÇÃO

RESÍDUOS DO PRODUTO X EM DIVERSAS CULTURAS

ALIMENTO CONSUMO(G/DIA)

RESÍDUOSMG/KG

QUANTIDADEINGERIDA (MG/DIA)

MILHO 200 0,60 0,120BATATA 200 0,20 0,040SOJA 30 0,80 0,024TRIGO 150 0,02 0,003TOTAL 580 0,187

CÁLCULO DO LIMITE MÁXIMO DE RESÍDUOS

INGESTÃO DIÁRIA = 0,187 mg do produtoINGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL= 0,005 mg/kg de peso corpóreo

Considerando-se como peso médio do homem 60 kg, o Limite Máximo de Resíduos será:

LMR = 0,005 x 60 kg = 0,300mg

Conclusão: considerando-se que 0,187mg 0,300mg, pode-se concluir que o produto Xpoderá ser usado para os tratamentos fitossanitários recomendados. Para que novas culturassejam tratadas com esse produto é necessário que nova avaliação seja feita, o que édenominado extensão de uso. Na avaliação para a extensão de uso é novamente calculada quala porcentagem da IDA que estará sendo consumida pela população. As avaliaçõesrelacionadas com o consumo de alimento estão sempre em mudanças, pois sofrem uma grandeinfluência da situação econômica da população.