Tolerância imunológica e auto-imunidade

Seleção dos linfócitos T restritos ao MHC

�Os linfócitos que são selecionados reconhecem Ag próprios

Tolerância imunológica: significado e mecanismos

� Tolerância imunológica: falha de resposta a Agpróprios

� Auto-imunidade: resposta imunológica a Agpróprios (autólogos)

� Doença auto-imune: doença causada pela falha da auto-tolerância com conseqüente lesão celular e tecidual� Órgão-específicas: tireoidite, diabetes� Sistêmicas: LES, artrite reumatóide

Conseqüências do encontro dos linfócitos com os antígenos

de forma geral:� Micróbios → imunogênicos

� Ag próprios → tolerogênicos ou são ignorados

� Fatores que interferem na escolha entre ativação, tolerância e ignorância: natureza dos linfócitos Ag-específicos, natureza do Ag e forma como ele é apresentado para o sistema imunológico

Usos clínicos da indução de tolerância

� Doenças alérgicas, doenças auto-imunes, prevenção da rejeição a transplantes

� Ex: hipossensibilização ou vacina na alergia a ácaros

Auto-imunidade: princípios e patogênese

� Auto-imunidade: resposta imunológica a Agpróprios

� Doença auto-imune: doença causada pela falha da auto-tolerância� 1-2% dos indíviduos sofrem de doenças auto-imunes

� Heterogêneas e multi-fatoriais

� Podem ser causadas por Ac ou células auto-reativas

� Que Ag induziu a auto-imunidade????

Fatores que contribuem para o desenvolvimento da auto-imunidade

� Falha na auto-tolerância: anormalidades intrínsecas nos linfócitos, anormalidades na natureza e na apresentação dos Ag próprios

� Fatores genéticos, infecções

Fatores que contribuem para o desenvolvimento da auto-imunidade específica para tecido

o Anormalidades nos linfócitos: falha na tolerância central ou periféricao Anormalidades teciduais: inflamação �aumento do fluxo de linfócitos

� apresentação de Ag próprios por APCsativadas

Tolerância central

e periférica

aos Ag próprios

Tolerância central dos linfócitos T� induzida contra Ag próprios presentes em altas concentrações no timo

Tolerância periférica do linfócito T

o Células T maduras reconhecem Ag próprios presentes nos tecidos periféricos e ausentes no timo levando à inativação funcional (anergia), morte celular ou supressão imunológica

1- Anergia clonal� Inativação funcional dos linfócitos T após

reconhecimento de Ag sem os níveis adequados de co-estimuladores nas APCs

� APCs nos tecidos periféricos estão constantemente processando e apresentando Ag próprios

1- Anergia clonal

2- Deleção: morte celular induzida por ativação

� Ativação repetida de linfócitos T maduros

�co-expressão de Fas e ligante Fas (Fas L)

3- Supressão imunológica

Inibição contato-

dependente

das respostas da célula TInibição mediada por

citocinas: TGF-ββββ e IL-10

Características dos Ag protéicos que influenciam a escolha entre a tolerância e a ativação da célula T

Tolerância do linfócito BTolerância central da célula B

Tolerância periférica nos linfócitos B

Fatores genéticos na auto-imunidadeAssociação doenças auto-imunes e alelos do locus do MHC

Espondilite anquilosante

Artrite reumatóide

Pênfigo vulgar

Papel de alguns genes não MHC na auto-imunidade

Diabetes melito insulino –dependente no modelo camundongo

Mutações: Lpr: linfoproliferaçãoGld: doença linfoproliferativa generalizadaALPS: síndrome linfoproliferativa auto-imune

Papel das infecções na auto-imunidade