mecanismos de escape da tolerância imunológica
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Mecanismos de escape da tolerância imunológica
Integração Imunologia Básica - Clínica
Ribeirão Preto - SP Outubro, 2010
Aline Sardinha Tiago Medina
Resposta imune efetora e tolerância
Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica
Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva
Tópicos - O que é tolerância imunológica? - Tipos: 1. Central;
2. Periférica; - Tolerância Central de células T; - Tolerância Periférica de células T; - Células T reguladoras; - Falhas na Tolerância de células T; - Doenças causadas por linfócitos T; - Tolerância Central de Linfócitos B; - Tolerância Periférica de Linfócitos B; - Doenças causadas por Anticorpos e Imunocomplexos.
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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva
O que é tolerância imunológica?
Ø Não responsividade a um antígeno induzida pela sua exposição prévia.
Ø Qual a importância da tolerância imunológica?
Linfócitos B Linfócitos T
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Non self
Immunity Tolerance
Self
Antígenos Imunogênicos Antígenos Tolerogênicos (tolerógenos)
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Tolerância
q Tipos: • Tolerância central • Tolerância periférica
ü Locais onde ocorrem: q Tolerância central • Timo: Linfócito T imaturo • Medula óssea: Linfócito B imaturo
q Tolerância periférica • Periferia: Linfócitos T e B maduros
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Tolerância central dos linfócitos T
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- Expressão defeituosa MHC II: Síndrome do Linfócito Nu; - Redução níveis MHC I: Deficiência do MHC de classe I, Redução TCD8+; - Sinalização defeituosa das céls T: Síndrome de Wiskott-Aldrich.
Seleção Positiva e Negativa
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Seleção Positiva
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Seleção Negativa
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ü “Autoimmune Regulator”: Fator de transcrição humano expresso por células medulares do timo (MECs) e em DCs;
ü Aire regula a tolerância central dos linfócitos T;
ü Aire promove a expressão de um amplo repertório de transcritos que codificam proteínas normalmente residentes nos órgãos da periferia; ü Mutações no AIRE: Poliendocrinopatia autoimune associada à candidíase e à distrofia ectodermal.
AIRE – Regulador autoimune
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Aire na indução da Tolerância
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Tolerância central
Quebra de tolerância 1- Genes defeituosos
2- Variantes- MHC, TCR
TCR MHC
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Tolerância central Expressão gênica promíscua
AIRE
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Resposta imune normal
Quebra tolerância periférica
Ø Auto-Ag modificado
Infecções, agentes genotóxicos, drogas
CD28
CD28
CTLA-4
Ø Falta, variantes de moléculas inibitórias
Ø Diminuição de células T regulatórias (Treg)
Treg
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Linfócitos auto-reativos causadores de lesão tecidual
CD28
MO CD4 CD4
CD8
Plasm
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Controle da tolerância central pelo AIRE
(Célula medular tímica)
Antígenos do tecido periférico
Tolerância periférica das células T
Adaptado de:
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Reconhecimento de antígenos periféricos por células T
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Origem células T reguladoras
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Células T Reguladoras
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Fenótipo de TREGs
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Inibição T efetora
Modificado de:
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CTLA-4
Kajsa Wing & Shimon Sakaguchi, Nature Review Immunol, (2010) vol 11, 7-13.
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Imunidade Protetora x Imunopatologia : Balanço entre Tregs e T-efetoras
Nature Immunology 4, 841-855 (2004)
T reguladora
T efetora
T reguladora
T efetora
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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva
Mecanismos de Supressão de Tregs
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Falha na tolerância imunológica
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Mimetismo molecular
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Disseminação de epítopos
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Doenças causadas por Linfócitos T – Diabetes
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Doença Especificidade das células T patogênicas
Esclerose múltipla Proteína básica de mielina, proteína proteolipídica
Doenças causadas por Linfócitos T
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Ativação de células próximas
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Antígenos crípticos
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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva Binder et al., 2002
Aterosclerose
Doenças causadas por Linfócitos T
Doença Especificidade das células T patogênicas
Artrite Reumatóide Antígeno desconhecido na sinóvia articular Inflamação
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Tolerância central e periférica dos linfócitos B
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Falha na tolerância imunológica
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Doenças causadas por Anticorpos
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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva
Doenças causadas por anticorpos contra células fixas e antígenos teciduais
Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinicopatológicas
Anemia Hemolítica autoimune
Proteínas da membrana dos eritrócitos (Ag de grupos
sanguíneos Rh, Ag I)
Opsonização e fagocitose dos eritrócitos
Hemólise, anemia
Púrpura trombocitopênica autoimune
Proteínas da membrana das plaquetas
Opsonização e fagocitose das plaquetas
Sangramento
Púrpura trombocitopênica
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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva
Doenças mediadas por Complexos Imunes Doença Antígeno envolvido Manifestações
clinicopatológicas
Lúpus Eritematoso Sistêmico
DNA, nucleoproteínas, entre outros
Nefrite, artrite, vasculite
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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva
Resumindo... Tolerância Imunológica
Tolerância Linfócitos T - Central - Periférica
Tolerância Linfócitos B - Central - Periférica
Aire T regs
Autoimunidade
FALHA
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