tolerância imunológica e autoimunidade(1)_nopw
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UNIRIO
Tolerncia Imunolgica e Autoimunidade
Dra Rosa Maria Tavares Haido Profa. Associada Disciplina de Imunologia DMP/IB/UNIRIO2001/2002 Prof.Doutor Jos Cabeda Imunologia
Tolerncia ImunolgicaUNIRIO capacidade
de reagir contra enorme variedade de microrganismos mas no contra antgenos prprios processo ativamente adquirido no qual os linfcitos potencialmente auto-reativos so eliminados (Deleo clonal) ou tornados afuncionais ( Anergia clonal) aps contato com os auto-antgenos
Tolerncia central induzida quando os linfcitos em desenvolvimento encontram os antgenos prprios nos rgos geradores Tolerncia perifrica induzida quando os linfcitos maduros encontram os antgenos prprios nos rgos Imunologia 2001/2002 Prof.Doutor Jos Cabeda perifricos
Auto-imunidade resposta UNIRIO
imune contra antgenos prprios(autlogos)
resulta da falha dos mecanismos responsveis pela autotolerncia (deleo e anergia clonal) potencial para a auto-imunidade est presente em todos os indivduos (Genes receptores para antgenos) fatores no desenvolvimento da auto-imunidade: herana de genes susceptveis ( podem contribuir para a quebra da autotolerncia ) e estmulos ambientais (infeces que ativam linfcitos auto-reativos) resultam em: produo de anticorpos ou ativao de clulas reativas a antgenos prprios linfcitos TCD4 controlam todas as resposta imunes2001/2002 Prof.Doutor Jos Cabeda Imunologia
Doenas AutoimunesUNIRIO
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Tolerncia Central e PerifricaUNIRIO
Mecanismos postulados da Auto-imunidade
Leso tecidual Doena Auto-imune
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Doenas Auto-ImunesUNIRIO
Definio: Distrbios causados pela resposta imune Etiologia: Falha da auto-tolernciaFalha da Auto tolerncia
Falha da Tolerncia Central em T cell
Falha da Tolerncia Perifrica
Falha de Tolerncia central em B cell
Quebra da Anergia Funcional
Supresso de Clulas Reguladoras
Defeitos na Deleo por Apoptose
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Tolerncia Central de TUNIRIO
Clula T reguladora
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Tolerncia Perifrica de TUNIRIO
Anergia de T
Morte celular induzida por ativao
Proliferao e diferenciao das clulas T
Proliferao e diferenciao de clulas T
Sem resposta
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Tolerncia dos Linfcitos BUNIRIOAnergia:bloqueio dos sinaisinduzidos pelo receptor do Ag
Editoramento do receptor
Excluso dos linfcitos B dos folculos
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Supresso Imune por Clulas T reguladorasUNIRIO
Inibio das respostas das clulas T contatodependentes
Inibio das clulas T mediada por citocinas IL-10, TGF-
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Fatores que afetam a tolerncia: papel do AgFatoresUNIRIO Forma fsica do antgeno Processamento do antgeno Via de injeo Dose de antgeno Idade do animal respondedor Estado de diferenciao das clulas 2001/2002
Favorecem RIMolcula complexa, grande, agregada Processamento adequado Subcutnea ou intra-muscular Dose tima Adulto imunemaduro Diferenciao completa, Memria Jos Cabeda Prof. Doutor
Favorecem TolernciaMolcula simples, peq., solvel, no-agregada Processamento inadequado Oral ou, algumas vezes, intravenosa Dose muito grande ou muito pequena Recm nascido imune-imaturo Clulas B indiferenciadas com apenas IgM, clulas T Imunologia na crtex do timo
Doenas auto-imunes por defeitos genticosUNIRIO
1- No expresso do gene AIRE (reguladores de auto-imunidade)expresso nas clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T reguladoras naturais;
2-Defeitos na expresso de Fas (CD95)/Fas-L(CD95L) ou CTLA-4: doenas auto-imunes sistmicas; 3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas auto-imunes na trato intestinal. 4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos; 5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia
Deleo clonalUNIRIO As clulas T se formam no timo, mas a maioria morre, no chegando periferia
Timo de ratinho 1-2 x 108 timcitos5 x 107/dia 2 x 106/dia
98% das clulas morrem no timo sem induzirem inflamao, ou aumento do tamanho do timo (os macrfagos tmicos fagocitam os timcitos apoptticos)2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia
UNIRIO
Papel da expresso de diferentes protenas perifricas pelo gene AIRE expresso em clulas dendrticas que migram para o timo
APECDE poliendocrinopatia auto-imune com candidase e displasia ectodrmica)2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia
Doenas auto-imunes e os linfcitos T reguladores de origem tmica
So clulas que demoram at 3 dias para deixar o timo do neonato; So fenotipicamente definidas como: T CD4+CD25+ FoxP3+ CTLA4(intracelular)+; Mecanismo de ao: inibem as respostas antgenos especficas; Especula-se: envolvimento do TGF- de membrana e/ou liberao de IL-10 e TGF- .
Inibio das respostas das clulas T contatodependentes
Inibio das clulas T mediada por citocinas IL-10, TGF-
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Doenas auto-imunes e os linfcitos TH17
TH0
FTG
+
6 LI
TG F Co - + rti ILso 10 l
TCD4+ CD25+ FoxP3 CTLA-4+ (Clulas T reguladoras naturais)
IL-23 Th17 (Doenas auto-imunes)
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 IL-10, TNF-, INF- Th1 e Th22001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda
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Doenas auto-imunes e os linfcitos TH17
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Doenas auto-imunes por defeitos genticosUNIRIO
1- No expresso do gene AIRE (reguladores de auto-imunidade)expresso nas clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T reguladoras naturais;
2-Defeitos na expresso de Fas (CD95)/Fas-L(CD95L) ou CTLA-4: doenas auto-imunes sistmicas; 3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas auto-imunes na trato intestinal. 4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos; 5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia
Deficincia na expresso do CTLA-4 ou Fas (CD95) ou no Fas-L (CD95L) UNIRIO CTLA-4 (T cell) B7 (APC) Ativao do ITIM da cauda citoplasmatica do CTLA-4 Inibio da cascata de ativao intracelular das clulas T ativadas pelas APC ANERGIA das T cells
APOPTOSE (AICD)
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Doenas auto-imunes por defeitos genticosUNIRIO
1- 1- No expresso de AIRE (reguladores de auto-imunidade)expresso nas clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T reguladoras naturais;
2-Defeitos na expresso de Fas (CD95) ou Fas-L(CD95L): doenas auto-imunes sistmicas; 3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas autoimunes n trato intestinal. 4Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos; 5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia
Diferenciao dos linfcitos T CD4 clssicosUNIRIOCortisol Estrognio Progesterona
IL-12, IL-18 IL-15, INF-
TH1
RIC
B cell
IgG1 IgG3RIH
TH0IL-4, IL-5, IL-6
TH2
IgE B cellMUCOSA IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 IL-10, TNF- , INFTGF- + IL-2 IgA Tr-3 (TH3) RIS
B cellIL-10 Tr-1 RIRIgG2 Imunologia e 4
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B cell
Doenas auto-imunes por defeitos genticosUNIRIO
1-No expresso de AIRE (reguladores de autoimunidade) expresso nas clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T reguladoras naturais; 2-Defeitos na expresso de Fas (CD95) ou Fas-L(CD95L): doenas auto-imunes sistmicas; 3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas autoimunes n trato intestinal. 4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos; 5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia
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Autoimunidade induzida por MicrorganismosUNIRIO
Autotolerncia: Anergia ou deleo
Autoimunidade
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Doenas Auto-imunes por Antgenos SequestradosUNIRIO
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Fatores endgenos envolvidos no risco de desenvolvimento de doenas auto-imunesUNIRIO
- Fatores genticos: MHC (seleo e clulas reguladoras); - Psiconeuroendocrinologia: maior freqncia em mulheres
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Diabetis melitus UNIRIO
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Fatores exgenos envolvidos no risco de desenvolvimento de doenas auto-imunesUNIRIO
1- Doenas infecciosas que causam uma reao de hipersensibilidade patolgica (quebra de tolerncia, criao de neo-antgenos; liberao de antgenos seqestrados e reao cruzada); 2- Exposio prolongada aos raios UVA e UVB; 3- Determinados medicamentos; 4- Trauma mecnico.2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia
Quebra de tolerncia na periferiaUNIRIO
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Imunopatognese das reaes de HipersensibilidadeUNIRIO
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Doenas auto-imunes mediadas pela hipersensibilidade do tipo IIUNIRIO
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Tipo II: Anemia hemoltica auto-imune
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Tipo II: Doena de GravesUNIRIO
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Tipo II: Miastenia gravisUNIRIO
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Eritroblastose fetalUNIRIO
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UNIRIO
DIABETE MELLITUS COMO EXEMPLO DE DOENA AUTO-IMUNE RGO-ESPECFICA
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Diabetes Mellitus Dependente de InsulinaA doena Hipersensibilidade do Tipo IV Infeco viral
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O LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO E A ARTRITE REUMATIDE COMO EXEMPLOS DE DOENAS AUTO-IMUNE SISTMICAS
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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
Doena auto-imune sistmica
X Fatores Genticos X Fatores No Genticos X Fatores Imunolgicos2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia
LUPUS: A DOENA
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Lpus: doena auto-imune multi-sistmica cuja a fisiopatogenia caracterizada por um resposta TH2
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Leso glomerular em lupusUNIRIO
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Imunopatognse do lupusUNIRIO
Processo auto-imune: X Clulas dendrticas. X Clulas T e B auto-reativas. X Auto-anticorpos anti-DNA e antinucleoprotenas. X Deposio de imunocomplexos.
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ARTRITE REUMATIDE: a imunopatogneseUNIRIO
Artrite reumatide Doena auto-imune Com base TH1
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Tratamento de doenas autoimunes
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Supresso inespecifica do S.I. Corticoesteroides; azatioprina; ciclofosfamida Ciclosporina A, FK506 (inibem apenas celulas T activadas) Timectomia Plasmaferese (beneficio de curta durao) Terapias experimentais Induo de tolerncia com antgenos orais Terapia com anticorpos monoclonaisProf. Doutor Jos Cabeda Imunologia
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Figure 13-24
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