tolerância imunológica e autoimunidade(1)_nopw

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UNIRIO

Tolerncia Imunolgica e Autoimunidade

Dra Rosa Maria Tavares Haido Profa. Associada Disciplina de Imunologia DMP/IB/UNIRIO2001/2002 Prof.Doutor Jos Cabeda Imunologia

Tolerncia ImunolgicaUNIRIO capacidade

de reagir contra enorme variedade de microrganismos mas no contra antgenos prprios processo ativamente adquirido no qual os linfcitos potencialmente auto-reativos so eliminados (Deleo clonal) ou tornados afuncionais ( Anergia clonal) aps contato com os auto-antgenos

Tolerncia central induzida quando os linfcitos em desenvolvimento encontram os antgenos prprios nos rgos geradores Tolerncia perifrica induzida quando os linfcitos maduros encontram os antgenos prprios nos rgos Imunologia 2001/2002 Prof.Doutor Jos Cabeda perifricos

Auto-imunidade resposta UNIRIO

imune contra antgenos prprios(autlogos)

resulta da falha dos mecanismos responsveis pela autotolerncia (deleo e anergia clonal) potencial para a auto-imunidade est presente em todos os indivduos (Genes receptores para antgenos) fatores no desenvolvimento da auto-imunidade: herana de genes susceptveis ( podem contribuir para a quebra da autotolerncia ) e estmulos ambientais (infeces que ativam linfcitos auto-reativos) resultam em: produo de anticorpos ou ativao de clulas reativas a antgenos prprios linfcitos TCD4 controlam todas as resposta imunes2001/2002 Prof.Doutor Jos Cabeda Imunologia

Doenas AutoimunesUNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Tolerncia Central e PerifricaUNIRIO

Mecanismos postulados da Auto-imunidade

Leso tecidual Doena Auto-imune

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Doenas Auto-ImunesUNIRIO

Definio: Distrbios causados pela resposta imune Etiologia: Falha da auto-tolernciaFalha da Auto tolerncia

Falha da Tolerncia Central em T cell

Falha da Tolerncia Perifrica

Falha de Tolerncia central em B cell

Quebra da Anergia Funcional

Supresso de Clulas Reguladoras

Defeitos na Deleo por Apoptose

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

UNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Tolerncia Central de TUNIRIO

Clula T reguladora

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Tolerncia Perifrica de TUNIRIO

Anergia de T

Morte celular induzida por ativao

Proliferao e diferenciao das clulas T

Proliferao e diferenciao de clulas T

Sem resposta

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Tolerncia dos Linfcitos BUNIRIOAnergia:bloqueio dos sinaisinduzidos pelo receptor do Ag

Editoramento do receptor

Excluso dos linfcitos B dos folculos

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Supresso Imune por Clulas T reguladorasUNIRIO

Inibio das respostas das clulas T contatodependentes

Inibio das clulas T mediada por citocinas IL-10, TGF-

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Fatores que afetam a tolerncia: papel do AgFatoresUNIRIO Forma fsica do antgeno Processamento do antgeno Via de injeo Dose de antgeno Idade do animal respondedor Estado de diferenciao das clulas 2001/2002

Favorecem RIMolcula complexa, grande, agregada Processamento adequado Subcutnea ou intra-muscular Dose tima Adulto imunemaduro Diferenciao completa, Memria Jos Cabeda Prof. Doutor

Favorecem TolernciaMolcula simples, peq., solvel, no-agregada Processamento inadequado Oral ou, algumas vezes, intravenosa Dose muito grande ou muito pequena Recm nascido imune-imaturo Clulas B indiferenciadas com apenas IgM, clulas T Imunologia na crtex do timo

Doenas auto-imunes por defeitos genticosUNIRIO

1- No expresso do gene AIRE (reguladores de auto-imunidade)expresso nas clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T reguladoras naturais;

2-Defeitos na expresso de Fas (CD95)/Fas-L(CD95L) ou CTLA-4: doenas auto-imunes sistmicas; 3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas auto-imunes na trato intestinal. 4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos; 5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia

Deleo clonalUNIRIO As clulas T se formam no timo, mas a maioria morre, no chegando periferia

Timo de ratinho 1-2 x 108 timcitos5 x 107/dia 2 x 106/dia

98% das clulas morrem no timo sem induzirem inflamao, ou aumento do tamanho do timo (os macrfagos tmicos fagocitam os timcitos apoptticos)2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia

UNIRIO

Papel da expresso de diferentes protenas perifricas pelo gene AIRE expresso em clulas dendrticas que migram para o timo

APECDE poliendocrinopatia auto-imune com candidase e displasia ectodrmica)2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia

Doenas auto-imunes e os linfcitos T reguladores de origem tmica

So clulas que demoram at 3 dias para deixar o timo do neonato; So fenotipicamente definidas como: T CD4+CD25+ FoxP3+ CTLA4(intracelular)+; Mecanismo de ao: inibem as respostas antgenos especficas; Especula-se: envolvimento do TGF- de membrana e/ou liberao de IL-10 e TGF- .

Inibio das respostas das clulas T contatodependentes

Inibio das clulas T mediada por citocinas IL-10, TGF-

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Doenas auto-imunes e os linfcitos TH17

TH0

FTG

+

6 LI

TG F Co - + rti ILso 10 l

TCD4+ CD25+ FoxP3 CTLA-4+ (Clulas T reguladoras naturais)

IL-23 Th17 (Doenas auto-imunes)

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 IL-10, TNF-, INF- Th1 e Th22001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Doenas auto-imunes e os linfcitos TH17

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Doenas auto-imunes por defeitos genticosUNIRIO

1- No expresso do gene AIRE (reguladores de auto-imunidade)expresso nas clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T reguladoras naturais;

2-Defeitos na expresso de Fas (CD95)/Fas-L(CD95L) ou CTLA-4: doenas auto-imunes sistmicas; 3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas auto-imunes na trato intestinal. 4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos; 5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia

Deficincia na expresso do CTLA-4 ou Fas (CD95) ou no Fas-L (CD95L) UNIRIO CTLA-4 (T cell) B7 (APC) Ativao do ITIM da cauda citoplasmatica do CTLA-4 Inibio da cascata de ativao intracelular das clulas T ativadas pelas APC ANERGIA das T cells

APOPTOSE (AICD)

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Doenas auto-imunes por defeitos genticosUNIRIO

1- 1- No expresso de AIRE (reguladores de auto-imunidade)expresso nas clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T reguladoras naturais;

2-Defeitos na expresso de Fas (CD95) ou Fas-L(CD95L): doenas auto-imunes sistmicas; 3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas autoimunes n trato intestinal. 4Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos; 5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia

Diferenciao dos linfcitos T CD4 clssicosUNIRIOCortisol Estrognio Progesterona

IL-12, IL-18 IL-15, INF-

TH1

RIC

B cell

IgG1 IgG3RIH

TH0IL-4, IL-5, IL-6

TH2

IgE B cellMUCOSA IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 IL-10, TNF- , INFTGF- + IL-2 IgA Tr-3 (TH3) RIS

B cellIL-10 Tr-1 RIRIgG2 Imunologia e 4

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

B cell

Doenas auto-imunes por defeitos genticosUNIRIO

1-No expresso de AIRE (reguladores de autoimunidade) expresso nas clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T reguladoras naturais; 2-Defeitos na expresso de Fas (CD95) ou Fas-L(CD95L): doenas auto-imunes sistmicas; 3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas autoimunes n trato intestinal. 4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos; 5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia

UNIRIO

2001/2002

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Imunologia

Autoimunidade induzida por MicrorganismosUNIRIO

Autotolerncia: Anergia ou deleo

Autoimunidade

2001/2002

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Imunologia

Doenas Auto-imunes por Antgenos SequestradosUNIRIO

2001/2002

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Imunologia

UNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Fatores endgenos envolvidos no risco de desenvolvimento de doenas auto-imunesUNIRIO

- Fatores genticos: MHC (seleo e clulas reguladoras); - Psiconeuroendocrinologia: maior freqncia em mulheres

2001/2002

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Imunologia

UNIRIO

2001/2002

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Imunologia

Diabetis melitus UNIRIO

2001/2002

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Imunologia

Fatores exgenos envolvidos no risco de desenvolvimento de doenas auto-imunesUNIRIO

1- Doenas infecciosas que causam uma reao de hipersensibilidade patolgica (quebra de tolerncia, criao de neo-antgenos; liberao de antgenos seqestrados e reao cruzada); 2- Exposio prolongada aos raios UVA e UVB; 3- Determinados medicamentos; 4- Trauma mecnico.2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia

Quebra de tolerncia na periferiaUNIRIO

2001/2002

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Imunologia

UNIRIO

2001/2002

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Imunologia

Imunopatognese das reaes de HipersensibilidadeUNIRIO

2001/2002

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Imunologia

Doenas auto-imunes mediadas pela hipersensibilidade do tipo IIUNIRIO

2001/2002

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Imunologia

Tipo II: Anemia hemoltica auto-imune

UNIRIO

2001/2002

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Imunologia

Tipo II: Doena de GravesUNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Tipo II: Miastenia gravisUNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Eritroblastose fetalUNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

UNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

UNIRIO

DIABETE MELLITUS COMO EXEMPLO DE DOENA AUTO-IMUNE RGO-ESPECFICA

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

UNIRIO

Diabetes Mellitus Dependente de InsulinaA doena Hipersensibilidade do Tipo IV Infeco viral

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

UNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

UNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

UNIRIO

O LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO E A ARTRITE REUMATIDE COMO EXEMPLOS DE DOENAS AUTO-IMUNE SISTMICAS

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

UNIRIO

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

Doena auto-imune sistmica

X Fatores Genticos X Fatores No Genticos X Fatores Imunolgicos2001/2002 Prof. Doutor Jos Cabeda Imunologia

LUPUS: A DOENA

UNIRIO

Lpus: doena auto-imune multi-sistmica cuja a fisiopatogenia caracterizada por um resposta TH2

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Leso glomerular em lupusUNIRIO

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia

Imunopatognse do lupusUNIRIO

Processo auto-imune: X Clulas dendrticas. X Clulas T e B auto-reativas. X Auto-anticorpos anti-DNA e antinucleoprotenas. X Deposio de imunocomplexos.

2001/2002

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Imunologia

ARTRITE REUMATIDE: a imunopatogneseUNIRIO

Artrite reumatide Doena auto-imune Com base TH1

2001/2002

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Imunologia

Tratamento de doenas autoimunes

UNIRIO

Supresso inespecifica do S.I. Corticoesteroides; azatioprina; ciclofosfamida Ciclosporina A, FK506 (inibem apenas celulas T activadas) Timectomia Plasmaferese (beneficio de curta durao) Terapias experimentais Induo de tolerncia com antgenos orais Terapia com anticorpos monoclonaisProf. Doutor Jos Cabeda Imunologia

2001/2002

Figure 13-24

2001/2002

Prof. Doutor Jos Cabeda

Imunologia