auto imunidade
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UNIVERSIDADE GAMA FILHO
Centro de Ciências Biomédicas
Profa. PhD.Ana Cristina Borges
Resposta Imunológica a componentes próprios aparentemente saudáveis.
•A auto-imunidade é classificada de acordo com a natureza do tecido-alvo:
•Órgão-Específica- algumas formas são dirigidas contra células específicas em um órgão, um ou mais constituintes citoplasmáticos, estruturas da membrana celular ou produtos secretados pela célula.
Nessas doenças auto-imunes, o dano celular é irreparável.
• A auto-imunidade não-Órgão-Específica é dirigida contra estruturas comuns a muitos tecidos e encontradas por todo o corpo: componentes nucleares, proteínas mitocondriais ou constituintes musculares.
Nessas DAI, o dano é disperso, podendo incluir as articulações, pequenos vasos sangüíneos,...
• Algumas desordens não são classificadas em nenhuma dessas duas categorias, ficando localizadas entre elas.
O reconhecimento imunológico dos antígenos é mediado por receptores específicos (sIg/RCT).
Ambos são gerados durante um processo de grande diversidade, o que tem como conseqüência a capacidade de reconhecer todos os antígenos estranhos ao hospedeiro, bem como os próprios (“LT e LB auto-reativos”).
Possíveis auto-antígenos: actina, DNA, colágeno, albumina, IgG, IL-1, FNT-, insulina, tireoglobulina,... Entretanto, nem toda auto-reatividade causa doença (auto-imunidade fisiológica).
A Doença Auto-Imune é um processo patológico devido à falência da auto-tolerância.
Incapacidade controlada de responder a determinados antígenos.
A tolerância é específica para o antígeno, sendo alcançada através da deleção de linfócitos (Deleção clonal), ou de sua inativação funcional (Anergia clonal), ou de um mecanismo denominado Supressão imunológica (Lth3).
Tolerância Central:
• Timo - deleção dos LT c/ afinidade p/ CHP próprio e ags próprios.
• Medula – além da deleção, ocorre a Anergia onde LB existem, mas tornam-se incapazes de responder.
Vários processos patológicos podem quebrar a tolerância e levar à auto-imunidade. Assim, todos os mecanismos de controle da auto-tolerância devem ser quebrados, antes que resulte a doença.
1. A DAI é multifatorial (herança genética e exposição à fatores ambientais);
2. Tem progressão mais lenta do que a resposta a organismos patogênicos;
3. Tendência a remissão e recaídas dos mecanismos de controle.
A tolerância pode ser rompida por vários fatores:
IMUNORREGULAÇÃO IMPERFEITA:
• LT CD8+ (DAI-OE);
• imunodeficiência ou imunossupressão;
• LTH1 ativa LT CD8+ e MØ que são lesivos aos tecidos (ex. Diabetes tipo I);
• LTH2 ativa LB auto-acs que podem ativar o sistema complemento (ex. doença de Graves - “hipertireoidismo”).
MIMETISMO MOLECULAR:
• presença de semelhanças antigênicas entre organismos patogênicos e proteínas próprias, gerando clones de LT e LB que são, simultaneamente, anti-patógeno e anti-próprio (reatividade cruzada). Ex. febre reumática (acs anti-ptn M dos estreptococos do grupo A reagem c/ a miosina cardíaca).
LIBERAÇÃO DE ANTÍGENOS “ESCONDIDOS”:
• proteínas liberadas de tecidos lesados induzem à formação de auto-anticorpos que perpetuam o dano celular (ainda que a maioria deles tenham um papel fisiológico de limpeza ou reciclagem de células e proteínas desgastadas). Ex. síndrome pós-infarto do miocárdio (auto-acs p/ os miócitos cardíacos).
CITOCINAS:
Fatores solúveis com efeitos pleiotrópicos, que atuam no recrutamento de células imunocompetentes.
• Expressão aberrante ou inapropriada de moléculas de HLA (INF/TNF), em células que não as expressam tipicamente, pode levar a ativação de LT CD4+;
• Liberação prolongada e elevada de citocinas pró-inflamatórias (IL-2, IFN, TNF) pode transtornar a tolerância por mecanismos desconhecidos. Ex. paciente c/ VHC tratado c/ IL-2 pode desenvolver diabetes tipo I (auto-acs p/ células e p/ insulina).
DANO IMUNOLÓGICO
O LT CD4+ ativa-se contra um peptídio auto-antigênico exposto pela molécula de CHP; assim pode mobilizar outros LT ou outras células imunocompetentes.
• LTH1 secretam citocinas que ativam LT CD8+ e MØ;
• LTH2 secretam citocinas que ativam LB produtores de auto-acs, que só serão danosos pela ação do sistema complemento e das células Killer.
1. Terapia de reposição p/ perda de secreções endócrinas (ex. insulina);
2. Supressão geral do SI (uso de corticosteróides).
Terapia de inibição de subpopulações de LT;
Terapia de inibição de clones de LT auto-reativos
LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
Doença multissistêmica de curso flutuante (com exarcebações e remissões espontâneas).
A incidência parece ser maior na população negra e em orientais (HLA-dependente), e há predominância de casos em mulheres em idade de reprodução.
PATOLOGIA: a insuficiência renal é a principal causa de mortalidade, e é devida à deposição de complexos imunes nos glomérulos renais. Além disso, esses complexos podem depositar-se na junção dermoepidérmica da pele.
As manifestações clínicas afetam as articulações e músculos, podendo acometer outros sistemas.
• fatores ambientais (uso de drogas e exposição a luz UV-irradiação UV-B) que interagem c/ genes de suscetibilidade, produzindo a resposta através da produção de [ ] de auto-acs e de imunocomplexos.
• presença de um gene não-codificador de C4a (solubilização dos IC) pode predispor ao aparecimento de LES.
• sugere-se um papel viral, devido a presença de ac anti-Sm que reage c/ a ptn p24 do retrovírus e de ac anti-Ro que reconhece ptn do nucleocapsídeo do vírus da estomatite vesicular (mimetismo molecular).
PATOGENIA
PATOGENIA:
• auto-acs anti-plaquetários (trombocitopenia);
• auto-acs anti-neuronais (manifestações neurológicas);
• acs anti-linfócitos (linfopenia);
• auto-acs anti-cardiolipina (trombose arterial e venosa e aborto espontâneo);
• Comprometimento de articulações (artralgia e artrite), da pele (eritema malar) e do sangue em 80-100% dos pacientes;
• Comprometimento dos rins* (glomerulonefrite), do SNC (psicose e convulsões) e do sistema cardiopulmonar (pericardite e derrame pleural) em + de 50% dos pacientes; Trombose (vasculite ocular) em 10% dos casos.
• Manifestações sistêmicas: fadiga, mal-estar, febre, anorexia, náusea, perda de peso.
CLÍNICA
• anemia normocítica normocrômica (anemia hemolítica Coombs-positiva);
• leucopenia, linfopenia e trombocitopenia;
• VHS elevado;
• PCR inflamatória normal;
• EAS c/ presença de hemácias, proteína e cilindros.
• Sorologia*: ANA; ENA; anti-Sm; anti-RNP; anti-Ro (SS-A); anti-La (SS-B).
* Acs atravessam a barreira placentária (IgG).
ACHADOS LABORATORIAIS
TRATAMENTO:
• uso de antiinflamatórios não-esteróides;
• uso de aspirina p/ a artrite, a mialgia e a serosite leve;
• uso de anti-maláricos nas manifestações cutâneas;
• uso de corticosteróides em manifestações graves.
Doença inflamatória crônica multissistêmica, que afeta as articulações periféricas de modo simétrico, resultando na destruição da cartilagem, erosões ósseas e deformidades articulares.
A incidência de casos é maior em mulheres com pico entre 35-50 anos de idade.
PATOLOGIA:
hiperplasia e hipertrofia do revestimento sinovial c/ lesão microvascular; nódulos reumatóides.
PATOGENIA:
• LB intra-sinoviais produzem fatores reumatóides (auto-acs: IgG, IgA, IgM) dirigidos contra a Fc de uma IgG cujo carboidrato é anormal.
• componente genético;
• fatores ambientais ?!
• agentes etiológicos: vírus da rubéola, CMV e HPV;
• processo inflamatório destrutivo por ativação de PMN.
CLÍNICA:
• Comprometimento simétrico de várias articulações (mãos, punhos, joelhos e pés);
• dor ao movimento;
• rigidez matinal;
• deformidades em pescoço de cisne e em botoeira;
• nódulos assintomáticos;
• vasculite reumatóide;
• pleurite e pericardite assintomáticas.
COMPROMETIMENTO SIMÉTRICO DAS ARTICULAÇÕES
DEFORMAÇÕES EM BOTOEIRA E EM PESCOÇO DE CISNE
ACHADOS LABORATORIAIS
• VHS e PCR elevadas;
• presença de fator reumatóide (IgM);
TRATAMENTO
• uso de anti-inflamatórios não-esteróides (bloqueio de PG, Lt, Tx,...)
• anti-maláricos, d-penicilamina e sais de ouro (melhora da evolução da doença)
• evita-se o uso de corticosteróides e agentes citotóxicos
Doença inflamatória crônica que afeta as glândulas lacrimais e salivares, resultando no ressecamento dos olhos e da boca.
Existem 2 formas: forma primária – quando a doença ocorre isoladamente; forma secundária – quando associada à artrite reumatóide, LES e esclerose sistêmica.
Afeta mulheres de meia-idade e tem associação c/ HLA.
CLÍNICA
• ressecamento dos olhos c/ sensação de areia sob as pálpebras;
• ressecamento da boca acompanhado de incidência de cárie;
• disfagia p/ alimentos secos;
• ressecamento da vagina c/ dispareunia;
• manifestações extra-glandulares: fadiga, febre baixa, artralgias, mialgias.
ACHADOS LABORATORIAIS
• apresenta hipergamaglobulinemia policlonal;
• presença de fatores reumatóides;
• acs anti-ENA, anti-SS-A e anti-SS-B;
• VHS elevado;
• anemia elevada.