teóricas 2012 - parte iii

Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012)

230

ALCALÓIDES


231

ALCALÓIDES

Conceito - al kaly (árabe) = soda; ou alcalis + eidos (grego)

- definição controversa

- compreende substâncias nitrogenadas

- preferencialmente átomo de nitrogênio em anéis

- a maioria possui caráter básico

- predominância em plantas

- ação farmacológica ou tóxica apreciável

- exceções:

- bases nitrogenadas

- aminoácidos e seus derivados diretos

- nitrogênio fora de anéis

- xantinas, betalaínas*, peptídeos e porfirinas

*pigmentos que são encontrados em várias espécies

vegetais, como na beterraba e em pétalas de rosas; são

substâncias originadas do ácido S-betalâmico e subdividem-

se em betaxantinas (amareladas) e betacianinas (vermelho

a violeta)

NH

O

CO2HHO2C

ác. S-betalâmico


232

ALCALÓIDES

Principais grupos químicos

N

H

N

HN

purina

N

N

N

N

H

ou

N

Me

N

Me

quinolina

N

N

N

N

H

N

NH

N

N

H

pirrol pirrolizidina piridina

tropano

pirrolidina piperidina

isoquinolina

indol imidazol

quinolizidina


233

ALCALÓIDES

Exemplos de estruturas 1

O

OH

HN OH

NH2 OHNMe2 NH2

OMeMeO

MeO

OHNH2

OH OH

NHMe

N

N

HO N

NO

O

HN

O

OH

H O

N

HOO

O

H

OH

NH

N

N NH

N

O

O

N

N

OH

MeO

H

H

N

OH

H

NO

O

O

muscarina tiramina mescalinahordenina

dopamina efedrina nicotina pilocarpina

atropina

senecionina

coniina

cafeína

quinina lupinina piperina


234

ALCALÓIDES

Exemplos de estruturas 2

NHCOMe

O

MeO

MeO

OMe

OMe

N

NH

H

H H

MeO

MeO

OMe

OMe

NH

N

O

O

MeO

OMeOMe

OMe

OMe

MeO2C

H

H

H

NH

NMeO

OH

MeO2C

H

H

H

N

H

H

HHOH

H

H

NO

NH

NMe

NH

ON

OH

HOH

O

NMe

OHH

OH

H

O

OH

N+

O

HO

MeO

H

N+ OH

OMe

Me

Me

Me

N

O

H

OH

H

NH

N

H

OHH

O

reserpina

ioimbina

emetina

estricninacolchicina

solanidina

ergotaminamorfina tubocurarina

atisina


235

OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO

- amplamente distribuídos no reino vegetal

Angiospermas - Dicotiledôneas

- Apocynaceae, Asclepidaceae, Berberidaceae, Boraginaceae,

Cactaceae, Erythroxylaceae, Leguminosae, Lobeliaceae,

Loganiaceae, Menispermaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae,

Rubiaceae, Solanaceae, etc.

- Monocotiledôneas - Amaryllidaceae, Liliaceae, Orchidaceae, Poaceae

Gimnospermas - Cephalotaceae, Cycadaceae, Ephedraceae, Pinaceae

Outros - fungos, bactérias, insetos e animais


236

PROPRIEDADES

Químicas - formação de sais em presença de ácidos

NRR'

R'' NHRR'

R''+ H+

- H+

salforma livre (neutra)

.. +

- basicidade variável: largo espectro de pKb

- reação ou complexação com metais pesados e reagentes especiais

com formação de precipitados coloridos

- os sais em meio ácido precipitam-se com taninos

- às vezes estão presentes na forma de N-óxidos

Físicas - peso molecular médio entre 100-900

- com átomos de oxigênio geralmente são sólidos cristalinos

- sem átomos de O geralmente são voláteis e podem ser líquidos

- a forma livre é solúvel em álcoois, em solventes orgânicos de

polaridade intermediária, e insolúveis em H2O

- os sais são solúveis em H2O

Biológicas - largo espectro de atividades

- depende do conjunto de substâncias de uma dada planta

- variações de acordo com cada estrutura química e a dose

- há classificações com base em propriedades biológicas

- empregados em extratos, derivados, puros ou em associações


237

EXTRAÇÃO E ISOLAMENTO

- baseados nas propriedades químicas e na solubilidade

- a basicidade variável dos alcalóides deve ser considerada

- existem padronizações para cada droga vegetal ou classe de alcalóide

- o uso de bases fortes não é recomendado

- Métodos p/ alcalóides totais (vegetais secos e pulverizados)

Método A - adição de ácido mineral diluído em meio aquoso

- adição de solvente orgânico imiscível em H2O e extração

- neutralização da fase aquosa com hidróxido alcalino diluído

- extração com solvente orgânico imiscível em H2O

Método B - adição de hidróxido alcalino em meio aquoso (diluído)


- adição de ácido mineral diluído em meio aquoso e extração

Método C - extração com etanol

- adição de ácido mineral diluído em meio aquoso


- adição de hidróxido alcalino diluído



238

PURIFICAÇÃO

- existem padronizações para cada droga vegetal e cada classe de

alcalóide

- extrações ácido-base consecutivas

- precipitações seletivas

- eliminação de solventes voláteis

- recristalizações

- resinas de trocas iônicas

- cromatografia de adsorção: sílica gel, celulose, alumina


239

CARACTERIZAÇÃO E IDENTIFICAÇÃO

Reagentes Gerais - coloração: ácidos fortes - H2SO4, HNO3, HCl, reagentes de Arnold,

Frohde, Mandelin, Marquis, Erdmann, Lafon

- precipitação: ácidos de metais pesados ou iodados - ác.

cloroplatínico, picrolônico, cloro-áurico, cloroplatínico, reagentes de

Bertrand, Mayer, Dragendorff, Bouchardat, Wagner, Marné, Valser, Hager,

ácido tânico

- em alguns casos há interferentes (falsos positivos)

Reagentes Específicos - para algumas classes de alcalóides/substâncias específicas

- Ex: reações de Vitali (tropânicos), da murexida (púricos), de Otto

(indólicos), de Grahe (quinina), etc.

Métodos Físicos (constantes físicas) - PF, [α]D, η, espectrofotometria, fluorimetria

Métodos Cromatográficos (analíticos) - eletroforese, CP, CCD, CG, CLAE (co-cromatografia com padrões

autênticos)

Métodos Espectrométricos - UV, IV, RMN, EM

Doseamento - alcalóides totais ou alcalóides específicos: gravimetria, volumetria

(acidimetria), espectrofotometria, cromatografia


240

CLASSIFICAÇÃO

Por ação farmacológica (exemplos) a) analgésicos: papaverina i) simpaticolíticos: ergotamina b) sedativos periféricos: aconitina j) curarizantes: tubocurarina c) antipiréticos: colchicina l) ganglioplégicos: nicotina d) estimulantes do SNC:

estricnina m) hipotensores: reserpina

e) metil-xantinas: cafeína n) eméticos: emetina f) parassimpaticomiméticos:

pilocarpina o) estomacais: boldina

g) parassimpaticolíticos:

escopolamina p) anti-parasitários: quinina

h) simpaticomiméticos: efedrina

De acordo com grupos químicos (exemplos) a) não heterocíclicos: efedrina h) isoquinolínicos: papaverina b) pirrólicos e pirrolidínicos:

nicotina i) indólicos: estricnina

c) piridínicos: coniinna j) imidazólicos: pilocarpina d) tropânicos: escopolamina l) diterpênicos: aconitina e) pirrolizidínicos: retronecina m) esteroidais: solanina f) quinolizidínicos: lupinina n) púricos: cafeína g) quinolínicos: quinina


241

CLASSIFICAÇÃO

Por precursores biossintéticos (exemplos) a) derivados da lisina: coniina, lupinina b) derivados da ornitina: escopolamina, rotronecina c) derivados da fenilalanina: efedrina, colchicina d) derivados da tirosina: papaverina, tubocurarina, emetina, boldina e) derivados do triptofano: estricnina, reserpina, ergotamina

f) mistos: cafeína, pilocarpina

g) antranílicos e nicotínicos: nicotina

h) diterpênicos: aconitina

i) esteroidais: solanina


242

BIOSSÍNTESE

Principais aminas precursoras de alcalóides

NH2H2N CO2H

NH2H2N CO2H

NH2

CO2H

HO

NH2

CO2H

NNH2

H

ornitina

lisina

fenilalanina

tirosina

triptofano

NH2H2N

NH2H2N

NH2

NH2HO

NNH2

CO2H

H

putrescina

cadaverina

tiramina

triptamina

feniletilamina


243

BIOSSÍNTESE

Biossíntese mista de aminas com iridóides a) Dopamina e seco-loganina

O

H

H

CHO

MeO2C

OGliNH2

OH

OH

NH

O

H

H

HOGli

MeO2C

MeO

MeO

NH

NH

H

H

H

MeO

MeO

OMe

OMe

+

dopamina seco-loganina

emetina

b) Triptamina e seco-loganina

O

H

H

CHO

MeO2C

OGli

NH

NH

O

H

H

HOGli

MeO2C

NH

NH2

NH

N

O

H

HMeO2C

OMe

NH

NH

HMeO2C

MeOH

OH

+

ioimbina

seco-loganinatriptamina

vincosídeo

catenamina


244

ALCALÓIDES NÃO HETEROCÍCLICOS - PROTOALCALÓIDES -

Exemplos de substâncias - aminas e amidas, alcalóides alifáticos e aromáticos: putrescina,

cadaverina, tiramina, trimetilamina, hordenina, mescalina, efedrina,

muscarina, colchicina, etc.

Exemplos de estruturas

O

OH

HN

OHNH2 OH

NMe2

NH2

OMeMeO

MeO OH

NHMe

NH2NH2 NH2 NH2

NHCOMe

O

MeO

MeO

OMe

OMemuscarina

tiramina

mescalina

hordenina

efedrina

putrescina cadaverina

colchicina

+

estimulantes do SNC, alucinógenos, simpaticomiméticos

Ocorrência - Amanita muscaria (L.:Fr.) Hook. (Amanitaceae, fungo): muscarina

- Echinocactus williamsii Lem. ex Salm-Dyck (peyote, peiotl, peiote,

Cactaceae): mescalina

- Chenopodium vulvaria L. (Chenopodiaceae), Hyoscyamus niger L.

(Solanaceae), Crataegus oxyacantha L. (Rosaceae): trimetilamina

- Colchicum autumnale L. (cólchico, Liliaceae): colchicina

- Ephedra L. spp (efedra, Ma-huang, Ephedraceae ): efedrina

- Hyoscyamus muticus L. (Solanaceae), Pisum sativum L. (Leguminosae):

putrescina, cadaverina


245

DROGAS

Ephedra L. spp (efedra, Ma-huang, Ephedraceae) - origem: Oriente; arbusto

- parte usada: planta total ou partes aéreas

- constituinte(s) principal(is): 0,5 a 2% de alcalóides: (−)-efedrina e

isômeros (30-90%)

- usos: extração da efedrina; molécula com ação simpaticomimética

usada como vasoconstrictor periférico e descongestionante nasal;

foi muito utilizada para tratamento de asma; há efedrina sintética

OH

NHMe

(−)-efedrina


246

ALCALÓIDES PIRRÓLICOS E PIRROLIDÍNICOS

N

HN

H Exemplos de substâncias

- pirril-α-metilcetona, higrina, cusco-higrina


NN

O

N

O

higrina cusco-higrina

venenos, narcóticos, ação no SNC

Ocorrência - Erythroxylum coca Lam. (coca, Erythroxylaceae): higrina

- Valeriana officinalis L. (valeriana, Valerianaceae): pirril-α-metilcetona


247

ALCALÓIDES PIRIDÍNICOS E PIPERIDÍNICOS

N N

H Exemplos de substâncias - coniina, lobelina, carpaína, piperina, arecolina, ácido nicotínico, nicotina,

anabasina, ricinina


N

N

H

NH

NH

O

O

O

O

N

CO2H

NMe

O

CNOMe

N

OH

HH

O

N

CO2Me

NH

N

N

H

nicotina

carpaína

ác. nicotínico

ricinina

lobelina

arecolina coniinaanabasina vermífugos, tóxicos, venenos, ação no SNC

Ocorrência - Areca catechu L. (noz-de-areca, Arecaceae): arecolina

- Carica papaya L. (mamoeiro, Caricaceae): carpaína - Conium maculatum L. (cicuta, Apiaceae): coniina

- Lobelia inflata L. (lobélia, Campanulaceae): lobelina

- Nicotiana tabacum L. (tabaco, Solanaceae) e N. glauca Graham (couve-

do-mato, charuto-do-rei): ácido nicotínico, nicotina, anabasina e derivados

- Piper nigrum Wall. (pimenta-do-reino, Piperaceae): piperina

- Ricinus communis L. (mamona, Euphorbiaceae): ricinina


248

DROGAS

Nicotiana tabacum L. (tabaco, Solanaceae) - origem: América; arbusto; cultivo no mundo todo

- parte usada: folhas

- constituinte(s) principal(is): taninos, nicotina (líquido volátil, oleoso)

e derivados

- usos

- folhas: manufatura de cigarros;

- nicotina: ação inseticida, parasiticida, vermífuga; depressor do

SNC, estimulante da musculatura lisa (receptores

nicotínicos)

N

N

H

nicotina

Nicotiana glauca Graham (couve-do-mato, charuto-do-rei) - planta tóxica sul-americana confundida com couve

- causa intoxicações severas; pode levar ao coma

- alcalóides nicotínicos presentes na planta toda

- predominância de anabasina: excita e depois inibe o SNC, o

sistema cardiovascular e junções neuromusculares

N

N

H

anabasina


249

DROGAS

Piper nigrum Wall. (pimenta-do-reino, Piperaceae) - origem: Índias Ocidentais e América do Sul; trepadeira cultivada

- parte usada: frutos

- constituinte(s) principal(is): 1-2,5% de óleos essenciais; 5-9% de

alcalóides; piperina é o principal

- usos: especiaria (condimento): ação nas mucosas, estimula

digestão; pouco uso terapêutico

N

O

O

Opiperina


250

DROGAS

Conium maculatum L. (cicuta, Apiaceae) - origem: Europa

- parte usada: fruto verde, seco

- constituinte(s) principal(is): coniina (líquido incolor, volátil, odorífero)

e derivados

- usos: utilizada desde a antiguidade para execução de criminosos;

depois, como sedativo para asma e como antiespasmódico; é

paralisante das áreas motoras do SNC e da medula espinhal; é um

veneno e causa morte por asfixia; atualmente não é mais utilizada

NH

coniina - obs.: em 399 a.C. Sócrates, o grande filósofo grego, após sofrer

condenação por ateísmo e corrupção dos jovens com sua filosofia, foi

obrigado a tomar uma taça contendo o extrato desta planta, vindo a morrer

instantes depois; sua morte foi descrita em detalhes:

“Ele, porém, continuava a andar quando declarou que sentia as pernas tornarem-se pesadas. Então, deitou-se de costas, como efetivamente lhe recomendara o homem. Ao mesmo tempo, este aplicava a mão aos pés e às pernas examinando-o por intervalos. Em seguida, apertou-lhe fortemente o pé, perguntando-lhe se sentia; Sócrates respondeu que não. Depois, recomeçou na parte inferior das pernas e foi subindo para mostrar-nos que já começava a esfriar e a tornar-se hirto. E, tocando-o ainda, declarou-nos, que quando chegar ao coração, nesse momento Sócrates partirá. Já tinha, pois, gelada quase toda a região do baixo-ventre, quando descobriu a face, que antes cobrira, e disse estas palavras, as últimas que pronunciou: “Críton, devemos um galo a Asclépios; pois bem, pagai minha dívida, pensai nela. _ Bom! Isto será feito, disse Críton. Mas vê se não tens mais nada a dizer”. A pergunta de Críton ficou sem resposta. Ao cabo de curto momento, ele teve, entretanto, um sobressalto. Então, o homem descobriu-o: o seu olhar estava fixo. Vendo isto, Críton fechou-lhe a boca e os olhos.

(A Morte de Sócrates, por Platão)


251

DROGAS

Lobelia inflata L. (lobélia, Lobeliaceae) - origem: EUA, Canadá; erva

- parte usada: partes aéreas

- constituinte(s) principal(is): alcalóides totais: 0,2-0,4%; predomina

a lobelina e derivados

- usos: estimulante do SNC (centro respiratório); para asma e

bronquite; antídoto para morfina e heroína (injetável); ação

semelhante à nicotina; planta usada para extração de lobelina

N

OH

HH

O

lobelina

Areca catechu L. (noz-de-areca, Arecaceae) - origem: palmeira originária do Oriente - Índia, Sri-Lanka, China,

Filipinas, África Ocidental

- parte usada: sementes

- constituinte(s) principal(is): arecolina (0,1-0,5% do total) e derivados

- usos: masticatório popular ⇒ "betel" ou "punsupari" (areca +

pimenta); estimulante da salivação, digestivo; vermífugo para cães

(anti-helmíntico: tenicida)

N

CO2Me

arecolina


252

ALCALÓIDES TROPÂNICOS

NNMe ou

Exemplos de substâncias - hioscina (escopolamina), hiosciamina, atropina, cocaína


O

HN

O

OH

HO

HN

O

OH

H

OO

HN

O

CO2Me

(-)-hioscina (escopolamina) hiosciamina cocaína

parassimpaticolíticos, estimulantes do SNC, midriáticos, sedativos do SNC, calmantes, anestésicos locais

Ocorrência - Atropa belladonna L. (beladona, Solanaceae): hioscina,

hiosciamina, atropina

- Datura stramonium L. (estramônio), D. suaveolens Humb. & Bonpl.

ex Willd.; D. arborea L. (saia-branca, trombeteira, Solanaceae):

idem

- Duboisia leichhardtii F. Muell. (Solanaceae): idem

- Erythroxylon coca L. (coca, Erythroxylaceae): cocaína e derivados

- Hyoscyamus niger L. (meimendro, Solanaceae): idem

- Mandragora officinalis L. (mandrágora, Solanaceae): idem


253

DROGAS

Atropa belladonna L. (beladona, Solanaceae) - origem: Ásia, Europa; erva

- parte usada: frutos, folhas, raízes

- constituinte(s) principal(is): 1% de alcalóides: hioscina, hiosciamina

(75%) e atropina*

- usos: espasmolítico, pancreatites, contra diverticulite e diarréia

(ação anticolinérgica)

* após extração forma racemato (±) a partir da (─)-hiosciamina

Datura stramonium L. (estramônio); D. Suaveolens Humb. & Bonpl. ex Willd. (trombeteira); Duboisia leichhardtii F. Muell.

- origem: D. stramonium L. é européia e D. suaveolens Humb. &

Bonpl. ex Willd. é sul-americana; Duboisia é australiana; todas são

arbustos

- parte usada: frutos, folhas, sementes

- constituinte(s) principal(is): hioscina, hiosciamina

- usos: estimulante do SNC

Alcalóides tropânicos de Solanaceae - anticolinérgicos

- hioscina (escopolamina): depressor do SNC; sedativo pré-

anestésico

- hiosciamina: controle da secreção gástrica, p/ espasmos e colites

- atropina (racemato da hiosciamina): estimulante do SNC, pré-

anestésico muscular; antídoto bloqueador da acetilcolinesterase em

cirurgias


254

DROGAS

Erythroxylon coca L. (coca, Erythroxylaceae) - origem: América do Sul (Andes peruanos); arbusto

parte usada: folhas

- constituinte(s) principal(is): cocaína e derivados

- usos

- folhas: masticatório indígena (eliminação de fadiga); extração

da cocaína e derivados com núcleo ecgonina;

- cocaína: anestésico local, ação estimulante do SNC

O

HN

O

CO2Me

cocaína


255

ALCALÓIDES PIRROLIZIDÍNICOS

N Exemplos de substâncias - senecionina e derivados


O

N

HOO

O

H

OH

OH

N

HOH

senecioninaretronecina

venenos, hepatotóxicos, função ecológica, sem valor terapêutico

Ocorrência - Cynoglossum officinale Hook. & Arn. (cinoglossa, Boraginaceae):

heliosupina

- Senecio L. ssp e Petasites L. spp (Asteraceae): senecionina

- no fígado (citocromo P450 3A) são biotransformados e originam-se

potentes alquilantes (pirróis) com ação hepatotóxica


256

DROGAS

Symphytum officinale L. (confrei, Boraginaceae) - origem: Europa Oriental; arbusto (0,5 – 1,0 m); cultivado em todo o

mundo

- parte usada: partes aéreas e raízes

- constituinte(s) principal(is): alantoína* (0,6 – 0,8%); alcalóides

pirrolizidínicos e seus N-óxidos; triterpenos, taninos, saponinas e

frutanos

- usos: uso externo - cicatrizante e antiinflamatório tópico; para

fraturas, torções e hematomas

- obs.: possui efeito hepatotóxico comprovado; uso interno proibido

no Brasil (Portaria SNVS no 19, de 30 de janeiro de 1992);

potencialmente carcinogênico

*não é alcalóide pirrolizidínico (ação cicatrizante)

NHNH

NH

O

NH2

O

Oalantoína


257

ALCALÓIDES QUINOLÍNICOS

N

Exemplos de substâncias - quinina, quinidina, cinchonina, cinchonidina, quinoleína


N

N

OH

MeO

H

H

N

N

OHH

H

N

N

OH

MeO

H

H

N

N

OHH

H

quinina quinidina

cinchonina cinchonidina

antimaláricos, tônicos, digestivos, anti-arrítmicos

Ocorrência - Cinchona L. spp e híbridos (quinas amarela e vermelha, Rubiaceae):

quinina, quinidina, cinchonina, cinchonidina


258

DROGAS

Cinchona L. spp e híbridos (quinas amarela e vermelha, Rubiaceae)

- origem: América do Sul (Amazônia e Andes); árvores

- parte usada: cascas

- constituinte(s) principal(is): quinina, quinidina, cinchonina,

cinchonidina

- usos: antimalárico; para extração dos alcalóides; há vários

derivados sintéticos

- quinina: ação sobre Plasmodium; profilático e curativo; presente na

água tônica

- quinidina: profilaxia; tratamento de arritmias e fibrilação arterial


259

ALCALÓIDES ISOQUINOLÍNICOS

N

Exemplos de substâncias - papaverina, emetina, tubocurarina, tebaína, codeína, morfina


NMe

OHH

OH

H

O

N

NH

H

H H

MeO

MeO

OMe

OMe

OH

NMe

O

HO

MeO

H

Me2NOH

OMe

NMeHH

O

MeO

MeO

NMe

OHHH

O

MeO

N

MeO

MeOMeO

MeO

morfina

emetina +

tubocurarina

tebaínacodeína

papaverina

narcóticos, sedativos, analgésicos opióides, digestivos

Ocorrência - Cephaelis ipecacuanha (Brot.) A. Rich. (ipeca, Rubiaceae): emetina

- Chondodendron tomentosum Ruiz & Pav. (curare, Menispermaceae):

tubocurarina - Papaver somniferum L. (dormideira, Papaveraceae): papaverina, tebaína,

codeína, morfina

- Peumus boldus Molina (boldo-do-chile, Monimiaceae): boldina


260

DROGAS

Cephaelis ipecacuanha (Brot.) A. Rich. (ipeca, Rubiaceae) - origem: Brasil, América Central; árvore de pequeno porte

- parte usada: rizomas e raízes

- constituinte(s) principal(is): 2% de alcalóides; emetina (2/3) e

cefalina (1/3); psicotrina, emetamina e iridóides

- usos: emético (tintura); expectorante e amebicida (emetina pura)

N

NH

H

H H

MeO

MeO

OMe

ORemetina R = Mecefalina R = H

Chondodendron tomentosum Ruiz & Pav. (curare, Menispermaceae), Strychnos L. spp (curare, Loganiaceae)

- origem: América do Sul (Amazônia)

- parte usada: casca e caules

- constituinte(s) principal(is): d-tubocurarina

- usos: d-tubocurarina como bloqueador neuromuscular, relaxante

muscular para cirurgias

Peumus boldus Molina (boldo-do-chile, Monimiaceae) - origem: Chile


- constituinte(s) principal(is): boldina; vários outros alcalóides e

flavonóides

- usos: ação no fígado, diurético, colagogo (facilita liberação da bile)


261

DROGAS

Papaver somniferum L. e variedades (dormideira, Papaveraceae)

- origem: Oriente; erva cultivada

- parte usada: látex seco dos frutos imaturos (papoula)

- constituinte(s) principal(is) no látex: morfina (10%), papaverina,

tebaína, codeína, noscapina; sais inorgânicos, açúcares,

pigmentos, proteínas, ácido mecônico

- usos: extração da morfina, codeína e papaverina; tintura (para

diarréias graves);

- morfina: analgésico do SNC, depressor respiratório, dependência

física, constipação

- codeína: antitussígeno; sedativo da tosse

- papaverina: relaxante da musculatura lisa

- heroína: estimulante do SNC; derivado semi-sintético

NMe

OHH

OH

H

O

NMeHH

O

MeO

MeO

NMe

OHHH

O

MeO

morfina tebaínacodeína


262

ALCALÓIDES INDÓLICOS

NH

Exemplos de substâncias - harmina, harmana e harmol, ácido lisérgico e ésteres derivados, psilocina

e psilocibina, fisostigmina, reserpina, estricnina, ioimbina, vincristina,

vimblastina


N

O

H

OH

H

NH

NH

N

O

O

MeO

OMeOMe

OMe

OMe

MeO2C

H

H

HN

O

NH

NMe

NH

ON

OH

HOH

O

NMe

NMeO

O

MeHN

NH

MeN

Me

P OHOHO

NH

MeN

Me

OH

NH

N

MeO NH

N

NH

N

MeONH

N

OH

NH

NMeO

OH

MeO2C

H

H

H

N

N

OH

N

N

OAc

OHH

H

CO2MeR

MeO2C

MeO estricnina

reserpina

ergotamina

fisostigmina (eserina)

psilocibina psilocina

harmina harmana harmalinaharmol

ioimbina

Hvinblastina R = Mevincristina R = CHO

alucinógenos, parassimpaticomiméticos, vasodilatadores, sedativos


263

ALCALÓIDES INDÓLICOS

Ocorrência - Banisteriopsis caapi (Spruce ex Griseb.) Morton (caapi, ayahuasca,

Malpighiaceae): psilocina, psilocibina, harmalina, harmina; planta

alucinógena usada no Santo Daime

- Claviceps purpurea (ergot, esporão de centeio, Ascomycetes,

Clavicipitaceae): alcalóides do ergot e derivados do ácido lisérgico

(ergotamina, ergometrina, etc.)

- Catharanthus roseus G.Don (vinca, vinca rósea, Apocynaceae):

vincristina, vimblastina

- Passiflora alata Curtis, P. edulis Sims., P. incarnata L. (maracujá,

Passifloraceae): harmina, harmana, harmol (alucinógenos; presentes em

traços, ca. 0,01% ou quantidade inferior)

- Pausinystalia yohimbe Pierre ex Beille (Rubiaceae): ioimbina

- Physostigma venenosum Balf. (fava do Calabar, Leguminosae):

fisostigmina

- Rauvolfia serpentina Baill. (rauvólfia, Apocynaceae): reserpina

- Strychnos nux-vomica L. (noz vômica, Loganiaceae): estricnina, brucina


264

DROGAS

Catharanthus roseus G. Don (Vinca rosea L., Apocynaceae) - origem: África (Madagascar); erva ou arbusto, adaptado no

mundo todo

- parte usada: partes aéreas

- constituinte(s) principal(is): 150 alcalóides; 20 diméricos; 4 ativos:

vincristina, vimblastina, vinleurosina, vinrosidina

- classe química: alcalóides bis-indólicos

- usos:

- vincristina: Vincristina (Pharmacia), Vincristin (Bristol Myers

Squibb), Vincizina CS, Oncovin (Eli Lilly); para leucemia linfocítica

aguda, linfosarcoma, tumor de Wilms, doença de Hodgkin e

rabdomiosarcoma

- vimblastina: Velban (Eli Lilly): para doença de Hodgkin, linfoma

linfocítico, linfoma histiocítico, micoses fungóides, carcinoma de

testículo, sarcoma de Kaposi, coriocarcinoma, câncer de mamas

- derivados semi-sintéticos: vindesina; vinorelbina (a partir da

vimblastina)

- observações

- síntese orgânica economicamente inviável

- 500 kg de planta seca ⇒ 1 g de vincristina (0,0002%)

N

N

OH

N

N

OAc

OHH

H

CO2MeR

MeO2C

MeO

Hvinblastina R = Mevincristina R = CHO


265

DROGAS

Rauvolfia serpentina Baill. (rauvólfia, Apocynaceae) - origem: Ásia; arbusto

- parte usada: raízes

- constituinte(s) principal(is): reserpina, dentre outros 50 alcalóides

(0,7 a 2,5%)

- usos: anti-hipertensivo e sedativo; reserpina: depleção de

catecolaminas e serotonina no SNC

NH

N

O

O

MeO

OMeOMe

OMe

OMe

MeO2C

H

H

H

reserpina

Physostigma venenosum Balf. (fava-de-calabar, Leguminosae)

- origem: África (cipó)


- constituinte(s) principal(is): fisostigmina – inibidor reversível da

acetilcolinesterase (efeito colinérgico)

- usos: tratamento do glaucoma

- obs.: o extrato das sementes eram usados por tribos africanas em

rituais de julgamento de suspeitos de crimes; quem o bebesse e

não morresse era declarado inocente, senão era o culpado

NMe

NMeO

O

MeHN

fisostigmina (eserina)


266

DROGAS

Pausinystalia yohimbe Pierre ex Beille (yohimbe, Rubiaceae)

- origem: África Ocidental (árvore)

- parte usada: cascas do tronco

- constituinte(s) principal(is): ioimbina e derivados (alcalóides

indólicos); 1 – 6% de alcalóides totais

- usos

- cloridrato de ioimbina para tratamento de impotência sexual

masculina (propriedade vasodilatadora periférica – ação em

um mês); inibidor seletivo de receptores α2-adrenérgicos

(simpaticolítico)

- contra pressão alta (hipotensor), arteriosclerose, angina

pectoris, anestésico local; pode ser alucinógena

- obs.

- não é considerada droga segura pelo FDA

- acredita-se que seja afrodisíaco, porém não há comprovação

científica

NH

NMeO

OH

MeO2C

H

H

H

ioimbina


267

DROGAS

Claviceps purpurea (esporão de centeio, classe Ascomycetes, família Clavicipitaceae)

- origem: Europa Ocidental; fungo contaminante do centeio (Secale

cornutum Offic. ex Nees, Poaceae)

- parte usada: esclerócio púrpura

- constituinte(s) principal(is): no mínimo 0,15% de alcalóides do ergot

derivados do ácido lisérgico (calculados sobre a ergotamina); no

mínimo 0,023% de alcalóides solúveis em H2O (calculados sobre a

ergometrina); alcalóides principais: ergotamina, ergotoxina e

ergometrina (= ergonovina)

- usos

- na Idade Média: usados para acelerar partos

- a partir do séc. XIX: para cessar hemorragias pós-parto

- atualmente: alcalóides purificados – uso em obstetrícia

- ergometrina: ocitócico (contração da musculatura uterina)

- ergotamina: contra dores de cabeça e enxaqueca (problemas

vasculares); bloqueador α-adrenérgico

- LSD: psicomimético (derivado semi-sintético)

- obs.: o fungo parasitou plantações de centeio causando sérios

problemas de intoxicação com pães na população européia da Idade

Média, causando uma doença denominada “ergotismo”; surgem então os

termos “Fogo Sagrado” e “Fogo de Santo Antônio” como mais uma das

pragas da época, que causava gangrenas e convulsões


268

ALCALÓIDES DO ERGOT

N

NH

R

MeH

O

R Substância

–OH ácido (+)-lisérgico

–NH2 amida do ác. lisérgico (ergina)

–N(Et)2 dietilamida do ác. lisérgico

(LSD)

–NH-CH(CH2OH)-CH3 amida simples do ác.lisérgico

- ergometrina (ergonovina)

–NH-CH(CH2OH)-Et amida simples do ác.lisérgico

- metilergonovina

N

O N

OO

NHOH

H

H

amida peptídica do ác.

lisérgico - ergotamina


269

LSD (Lysergic Acid Diethylamide)

N

NH

N

H

O

- LSD-25: descoberta acidental por Albert Hoffmann nos laboratórios da

Sandoz (hoje Novartis), Basel, Suíça, em 1938

- confirmação intencional em 19 de abril de 1943 (Bicycle Day)

- efeito alucinógeno; tentativas frustradas de emprego na terapêutica

(psiquiatria – casos de esquizofrenia)

- reflexo e influência negativa nos jovens na década de 60

- livro autobiográfico: “LSD – My Problem Child: Reflections On Sacred

Drugs, Mysticism, and Science” (Albert Hofmann)

“Picture yourself in a boat on a river

with tangerine trees and marmalade sky,

Somebody calls you, you answer quite slowly,

a girl with kaleidoscope eyes.

Cellophane flowers of yellow and green towering over your head.

Look for the girl with the sun in her eyes and she's gone.

Lucy in the Sky with diamonds...”

(Lucy in the Sky with Diamonds, The Beatles)


270

ALCALÓIDES IMIDAZÓLICOS

N

N

H

Exemplos de substâncias - pilocarpina, isopilocarpina, pilosina


O N

NO

O N

NO

O N

NOH

OH

pilocarpina isopilocarpina pilosina

simpaticomiméticos, hipotensores, mióticos

Ocorrência - Pilocarpus jaborandi Holmes, P. microphyllus Stapf., P. pennatifolius

Lem. (jaborandi, Rutaceae): pilocarpina e derivados


271

DROGAS

Pilocarpus jaborandi holmes, P. microphyllus Stapf., P. pennatifolius Lem. (jaborandi, Rutaceae)

- origem: Pernambuco, Maranhão e Rio de Janeiro; Paraguai;

arbusto


- constituinte(s) principal(is): 0,7-0,8% alcalóides; pilocarpina e

derivados

- usos: extração da pilocarpina; ação colinérgica e miótica (colírios

para glaucoma); antagonista da atropina

O N

NO

pilocarpina


272

ALCALÓIDES PURÍCOS (METILXANTINAS)

NH

NH

N

NH

O

O

N

N N

NH

xantinanúcleo purina Exemplos de substâncias - cafeína, teofilina, teobromina


N

N N

N

O

O

N

N N

NH

O

O

NH

N N

N

O

O

cafeína teofilina teobromina

estimulantes do SNC

Ocorrência - Camellia sinensis Kuntze; Thea sinensis L. (chá preto, chá verde,

Theaceae): cafeína, teofilina, teobromina

- Coffea arabica L. (café, Rubiaceae): cafeína

- Cola acuminata Schott & Endl. (cola, Sterculiaceae): cafeína,

teobromina

- Ilex paraguariensis A. St.-Hil. (chimarrão, Aquafoliaceae): cafeína,

teofilina, teobromina

- Paullinia cupana Schott & Endl. H.B. & K. (guaraná, Sapindaceae):

cafeína

- Theobroma cacao L. (cacau, Sterculiaceae): teobromina


273

DROGAS

- as metilxantinas inibem a enzima fosfodiesterase (aumenta-se cAMP e

libera-se adrenalina) e conseqüentemente estimulam o SNC, relaxam a

musculatura lisa dos brônquios e induzem diurese; são isoladas de

plantas ou sintetizadas em laboratório

- cafeína: estimulante encontrado em bebidas (café, chá, mate, guaraná);

tem pouco efeito diurético

- teofilina: melhor relaxante muscular dos três, sendo empregada no

tratamento da asma

- teobromina: presente no cacau e chocolates, é estimulante fraco e

melhor diurético que a cafeína

- são todos solúveis em água

Camellia sinensis Kuntze (chá verde, chá preto, Theaceae) - origem: Oriente (Índias Ocidentais, China, Japão); arbusto

- parte usada: folhas; no chá verde são preservados vários

polifenóis, enquanto que no chá preto eles são oxidados durante a

fermentação (catequinas tornam-se flavinas)

- constituinte(s) principal(is): cafeína (> %), teofilina e teobromina,

além de taninos e óleo essencial

- usos: bebida

Coffea arabica L. (café, Rubiaceae) - origem: África; arbusto

- parte usada: sementes maduras

- constituinte(s) principal(is): 1-2% de cafeína e ác. clorogênico (5-

7% na semente verde); óleo essencial

- usos: bebida; café solúvel; café descafeinado


274

DROGAS

Ilex paraguariensis A. St.-Hil. (chimarrão, mate, Aquafoliaceae)

- origem: América do Sul (Brasil, Paraguai, Argentina); arbusto


- constituinte(s) principal(is): cafeína, teobromina e ác. clorogênico

- usos: bebida

Paullinia cupana Schott & Endl. (guaraná, Sapindaceae) - origem: América do Sul (Amazônia); árvore


- constituinte(s) principal(is): cafeína; pouca teofilina e teobromina

- usos: extração de cafeína; bebidas; estimulante (cápsulas)

Theobroma cacao L. (cacau, Sterculiaceae) - origem: América Central e do Sul; árvore

- parte usada: sementes curadas e torradas

- constituinte(s) principal(is): 1-4% teobromina; até 35-50% de óleo

fixo (manteiga de cacau)

- usos: preparo de chocolates; manteiga de cacau; flavorizante

teóricas 2012 - parte iii

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