Resumo de Diuréticos

INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA

A acetazolamida é o protótipo dessa classe, com utilidade limitada como diurético.Mecanismo de ação:No túbulo proximal, a energia no gradiente Na estabelecida pela bomba de Na basolateral é utilizada pelo trocador Na-H na membrana luminal para transportar H para a luz em troca por Na. Na luz, H reage com HCO3

- para formar H2CO3, que rapidamente decompõe-se em CO2 e água na presença de anidrase carbônica na borda escovada. CO2

difunde-se através da membrana luminal para a célula epitelial, onde reage com água para formar H2CO3. O trocador Na-H mantém uma baixa concentração de H na célula, de modo que H2CO3 se ioniza espontaneamente para formar H e HCO3

-, criando um gradiente eletroquímico para HCO3

- através da membrana basolateral, transportando NaHCO3 para o espaço intersticial. O efeito final é o transporte de NaHCO3 da luz tubular para o espaço intersticial, seguido pelo movimento da água. Os inibidores da anidrase carbônica inibem fortemente a enzima, resultando em inibição da reabsorção de NaHCO3 no túbulo proximal.

Efeitos na excreção urinária:Aumento da excreção urinária de HCO3

-, inibição do ácido titulável e da secreção de amônia no tubo coletor, resultando no aumento do pH urinário e acidose metabólica. Essa inibição também resulta em liberação aumentada de Na e Cl para a alça de Henle, que possui grande capacidade de reabsorção, ocorrendo apenas um pequeno aumento na excreção de Cl, sendo HCO3

- o principal ânion excretado, junto com Na e K. Também aumentam a excreção de fosfato, mas não altera a excreção de Ca ou Mg.

Efeitos na hemodinâmica renal:Aumentam a liberação de solutos para a mácula densa, deflagrando o feedback tubuloglomerular, que reduz o fluxo sangüíneo renal e a TFG.

Outras ações: Reduz a taxa de formação do humor aquoso, reduzindo a pressão intra-ocular; provoca parestesias e sonolência, sugerindo ação no SNC; a eficácia na epilepsia deve-se à produção de acidose metabólica e ações diretas no SNC.

Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações: Reações tóxicas graves são raras; podem ocorrer depressão da medula óssea, toxicidade cutânea, lesões renais, reações alérgicas, sonolência e parestesias. A maioria dos efeitos adversos e contra-indicações é secundária à alcalinização urinária ou acidose metabólica.

Usos terapêuticos: Tratamento do edema decorrente de ICC e para edema fármaco-induzido; sua principal indicação é para o tratamento do glaucoma; tratamento da epilepsia e para corrigir alcalose metabólica.Uso na profilaxia e alívio sintomático do mal-das-montanhasUso no tratamento da paralisia periódica familiar

Ambos os usos parecem estar relacionados com a acidose metabólica induzida pelo fármaco

DIURÉTICOS OSMÓTICOS

Glicerina, isossorbida, manitol, uréiaMecanismo de AçãoOs diuréticos osmóticos aumentam a osmolalidade do plasma e do liquido tubular. Dessa forma extraem água dos compartimentos intracelulares, expandem o VLEC, diminuem a viscosidade do sangue e inibem a liberação de renina, efeitos que aumentam o FSR e o aumento do fluxo sanguíneo medular remove o NaCl e a uréia da medula, reduzindo assim sua tonicidade. A diminuição da tonicidade medular provoca uma diminuição na extração de água do RDD, o que por sua vez, limita a concentração de NaCl no líquido tubular que entra no RDA. O último efeito diminui a reabsorção passiva de NaCl no RDA. Além disso, a acentuada capacidade dos diuréticos osmóticos inibirem a reabsorção de Mg, cátion reabsorvido principalmente no ramo ascendente espesso, sugere que eles também interferem no ramo ascendente espesso.

Sitio de ação:Alça de Henle (principalmente) e túbulo proximal

Excreção urinária:Aumento de Na, K, Ca, Mg, Cl, HCO3, fosfato

Hemodinâmica renal:O aumento do VLEC leva à redução do hematócrito e a diminuição da liberação de renina. Isso leva à dilatação da arteríola aferente e aumento da pressão hidrostática nos capilares glomerulares e diluição do plasma, com consequente diminuição da pressão coloidosmótica nos mesmos. Esses efeitos juntos promoveriam um aumento da TFG, se não fosse o aumento da pressão hidrostática nos túbulos renais (segundo o goodman, entretanto ele não explica o porque dessa parte). Dessa forma, no geral, não há alteração da TFG total!

Via de administração:Glicerina (VO)Issosorbida (VO)Manitol (IV)Uréia (IV)

Meia-vida:Glicerina (0,5 – 0,75h) < Manitol (o,25 – 1,7) < Isossorbida (5 – 9,)

Eliminação:Glicerina (metabolismo)Isossorbida (renal inalterada)Manitol (renal inalterada principalmente, mas também biliar inalterada e metabolização)Uréia (renal inalterado)

Contra-indicações:ICC, congestão pulmonar → pode levar a edema agudo de pulmãoIRGraveComprometimento da função hepática → uréia pode elevar os níveis sanguíneos de amôniaSangramento craniano ativo (manitol e uréia)

Efeitos Adversos:Hiponatremia (cefaléia, náuseas, vômitos)Hipernatremia / desidratação (perda de água > eletrólitos)Hiperglicemia (glicerina metabolizada)

Usos terapêuticos:Manitol efetivo para atenuar a ↓ da TFG associado a NTA qdo administrado antes da agressão isquêmica ou da nefrotoxina agressora no IRA (a proteção renal pode resultar da remoção dos cilindros tubulares causadores de obstrução, diluição de substancias nefrotoxicas no liquido tubular e/ou ↓ do intumescimento dos elementos tubulares pela extração osmótica de água)Profilaxia em pacientes com icterícia ou submetidos a cirurgiaConversão de NTA oligúrico em não oligúricoTratamento da síndrome de desequilíbrio da diálise (diálise -> rápida remoção de solutos do liquido extracelular ->↓ osmolalidade extracelular -> água vai p intracelular -> ↓ PA e sintomas no SNC -> diuréticos osmóticos -> ↑ osmolalidade plasmática -> desviam água de volta para extracelular)Crises de Glaucoma e pré e pós operatório em pacientes submetidos a cirurgia ocular↓ edema cerebral antes e depois de neurociurgia

INIBIDORES DO SIMPORTE DE NA K CL (DIURÉTICOS DE ALÇA, DE ↑ LIMIAR)Furosemida, Bumetanida, ácido etacrínico, torsemida)Local de ação:Ramo ascendente espessoAo fixar-se ao local de ligação do Cl no simportador NaKCl, o inibidor boqueia a entrada não so desses 3 ions, mas tambem a reabsorção de Ca, Mg por via paracelular, ao abolir a ddp transepitelial que constitui a força dominante para o processo.

Excreção: urinária

↑ NaCl, ↑ Ca, ↑ Mg↑HCO, ↑fosfato↑K, ↑Hagudamente ↑acido úrico, cronicamente ↓ acido úrico

Ao bloquear a reabsorção de NaCl no ramo espesso esses inibidores interferem em uma etapa critica do mecanismo que produz um interstício medula hipertônico. Por conseguinte, os diuréticos de alça bloqueiam a capacidade do rim concentrar durante a hidropenia. Alem disso, como o ERA faz parte do segmento diluidor, os inibidores comprometem acentuadamente a capacidade dos rins de excretarem uma urina durante a diurese aquosa.

Hemodinâmica renal:↑FSR total (devido ao ↑PG´s)Bloqueiam o RTG ao inibir o transporte de sal na macula densa (MD)Estimulam liberação de renina (devido a interferência na MD, e , se ocorrer depleção de volume, à ativação reflexa do SN simpático e à estimulação do mecanismo baroceptor intra-renal)

Outras ações:Furosemida ↑ capacidade venosa sistêmica -> ↓ pressão de enchimento de VE -> melhora edema pulmonar

Biodisponibilidade oral:Furosemida -> 60% (varia de 10-100%)Bumetanida / Torsemida -> 80% (+ confiável)

Meia-vida:T1/2 curta (torsemida é a que apresenta ½ vida mais longa, de 3,5h). Consequentemente o intervalo entre as doses com freqüência é mt curto

Eliminação:Furosemida -> 65% renal (t1/2 prolongado na IR)Torsemida -> 80% metabolismo hepático (t1/2 prolongado na Insuf Hepática)

Efeitos adversos: Hiponatremia e/ou ↓VLEC ->hipotensão, ↓TFG, colapso circulatório, episódios

trombo-embolicos, encefalopatia hepática Alcalose hipoclorêmica Hipopotassemia -> arritmias (principalmente em paciente que usam glicosídeos

cardíacos). ↓Mg -> fator de risco para arritmias ↓Ca -> fator de risco para tetania (raro)

pode agravar a osteopenia ototoxicidade (principalmente ac. Etacrinico) hiperuricemia hiperglicemia ↑ LDL e TG, ↓HDL Erupções cutâneas, fotossensibilidade, parestesias, depressão da MO, distúrbios

GI

Contra-indicações:Depleção grave de volume e NaHipersensibilidade às sulfonamidas (furosemida)Anúria que não responde a uma dose de teste do diurético de alça

Interações medicamentosas:Aminoglicosideos (sinergismo de ototoxicidade)Anticoagulantes (↑ atividade)Glicosídeos digitálicos (↑ arritmias)Lítio (↑ níveis)Propanolol (↑ níveis)

Sulfaniluréias (↑ hiperglicemia)Cisplatina (↑ risco de ototoxicidade)AINE (↓ resposta diurética e toxicidade do salicilato)Probenecida (↓ resposta diurética e toxicidade do salicilato)Tiazídicos (diurese profunda)Anfotericina B (maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e intensificação do desequilíbrio eletrolítico)

Usos Terapêuticos:Edema pulmonar agudoICCHA (tiazídicos são mais usados, devido à sua ½ vida mais longa)S. NefróticaEdema da cirrose hepática (cuidado c/ encefalopatia e síndrome hepatorrenal)Superdosagem de fármacosTratamento de hipercalcemia (diuréticos + solução salina isotônica)Edema da IRCrônica

INIBIDORES DO SIMPORTE NA CL (DIURÉTICOS TIAZÍDICOS)

Mecanismo e local de ação:Os tiazídicos inibem o transporte de NaCl no TCD principalmente, mas também no túbulo proximal

Excreção urinária:↑ NaCl (entretanto, são apenas moderadamente eficazes, visto que cerca de 90% da carga filtrada sofrem reabsorção antes de alcançar o TCD)↑ HCO3 e fosfato (aqueles que apresentam atividade inibidora da anidrase carbônica)↑ K+ e ↑ H+ (~= diurético de alça)↑ agudamente e ↓ cronicamente o ácido úrico (~= diurético de alça)↓ Ca++ cronicamente (devido ao ↑ reabsorção proximal – decorrente da ↓ de volume, bem como efeitos diretos no túbulo distal – bloqueio Na Cl - ↓ [Na] int – entrada de Na e saída de Ca na célula pelo trocador Na Ca na membrana basolateral).↑ Mg

Interferem com a capacidade do rim de produzir urina diluída em casos de diurese aquosa

Como o TCD não está envolvido na geração do interstício medular hipertônico, não alteram capacidade renal de concentrar a urina durante a hidropenia

Hemodinâmica Renal:Não alteram FSR↓ TFGPouca ou nenhuma influência no RTG (atuam depois da mácula densa)

Hidroclorotiazida

Biodisponibilidade oral = 70%T ½ = 2,5hEliminação renal

Efeitos adversos: Distúrbios do SNC (vertigem, cefaléia, fraqueza, parestesias) – raro Distúrbios GI (anorexia, náuseas, vômitos, cólicas...) – raro Distúrbios hemodinâmicos – raro Distúrbios dermatológicos (fotossensibilidade e erupções cutâneas) – raro Disfunção erétil Anormalidades do equilíbrio eletrolítico (↓ PA, ↓ VLEC, alcalose metabólica,

hiponatremia, hipopotassemia, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hiperuricemia)

↓ tolerância à glicose ↑ LDL, ↑ TG

Interações medicamentosas: ↓ efeito dos anticoagulantes ↓ efeito dos agentes uricosúricos (tratamento da gota) ↓ efeito das sulfaniluréias e insulina ↑ efeito dos anestésicos, da do diazóxido, glicosídios digitálicos, lítio, diuréticos

de alça e vitamina D. A eficácia dos diuréticos tiazidicos pode ser reduzida pelos AINES, por

inibidores não seletivos ou seletivos da COX-2 e por seqüestradores dos ácidos biliares

Anfotericina B e corticóides - ↑ risco de hipopotassemia Quinidina – prolongamento do intervalo QT – taquicardia ventricular

polimórfica (torsade de pointes)

A hipopotassemia gerada pelo tiazídico ↑ o risco de torsade de pointes

Usos Terapêuticos:Edema da ICC, cirrose hepática, s. nefrótica, IR Crônica, glomerulonefrite agudaHipertensãoNefrolitíase por CaOsteoporoseDiabetes insipidus nefrogênica (efeito paradoxal)

INIBIDORES DOS CANAIS DE NA (DIURÉTICOS POUPADORES DE K)Triantereno e Amilorida

Mecanismo e local de ação:Inibem o ENaC (canal de Na localizado na membrana luminal no TD terminal e dutos coletores). O bloqueio da entrada de Na+ nas células desses sítios, ↓ a coltagem negativa do lúmen, o que leva à redução da secreção de K+ através do ROMK e da secreção de H+ pela H+ATPase (que também é auxiliada pela despolarização da membrana luminal)OBS: Os inibidores da anidrase carbônica, os diuréticos de alça e os tiazídicos aumentam a liberação de Na para parte terminal do túbulo distal e do duto coletor, levando a um aumento da excreção de K e H. A acidificação tubular é impulsionada por uma H-ATPase luminal. A ativação do eixo RAA pelos diuréticos também contribui para a excreção de K e H induzida por diuréticos. A amilorida bloqueia os canais de Na na membrana luminal das células no túbulo distal e tubo coletor.

Excreção urinária:↑ NaCl (pouco)↓ K, H, Ca, Mg (devido à atenuação da voltagem negativa do lúmen)↓ Ácido úrico

Hemodinâmica renal: pouco ou nenhum efeito.

Biodisponibilidade oral:Amilorida 15-25%Triantereno 50%

T ½ Amilorida 21hTriantereno 4,2h

Via de eliminação:Amilorida - renalTriantereno – metabolismo extenso em um metabólito ativo, que é excretado na urina. A atividade do metabólito é semelhante à do composto original. Por conseguinte, a toxicidade pode ser intensificada na presença de hepatopatia e na IR.

Efeitos adversos / contra-indicações / interaçõesHiperpotassemia (contra indicados para pacientes com IR, em uso de outros diuréticos poupadores de K, em uso de inibidores de ECA ou que utilizam suplementos de K)Pentamidina e trimetopima (tratamento da pneumonia por P. carinii) inibidores fracos do ENaC – também podem causar hiperpotassemiaMegaloblastose em pacientes cirróticos (triantereno é antagonista fraco do ácido fólico)Triantereno:

↓ da tolerância à glicose fotossensibilização nefrite e cálculos renais

Os efeitos adversos mais comuns da amilorida são náuseas, vômitos, diarréia e cefaléia, e os do triantereno são náuseas, vômitos, cãibras nas pernas e tonteira.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE MINERALOCORTICÓIDES (RM) - (DIURÉTICOS POUPADORES DE K)Mecanismo e local de ação:A espironolactona e a eplerenona inibem competitivamente a ligação da aldosterona ao RM. Não há ↑ da condutância do Na na membrana luminal (ML) / ↑ da atividade da bomba de Na/K na membrana basolateral - ↓ despolarização da ML – atenuação da voltagem negativa do lúmen - ↓ excreção de K e H.

Efeitos na excreção urinária: Semelhantes aos induzidos pelos inibidores de Na.Quanto maior o nível de aldosterona endógena, maior o efeito dos antagonistas dos MR sobre a excreção urináriaPouco ou nenhum efeito sobre a hemodinâmica renalOutras ações

Espironolactona – exibe afinidade pelos receptores de progesterona e androgênios – efeitos colaterais como ginecomastia, impotência e irregularidades menstruais. Eplerenona – pouca afinidade por esses receptoresEspironolactona – bloqueia canais de K codificados pelo gene HERG – efeito antiarrítmico

Biodisponibilidade oral:Espironolactona – 65%Eplerenona –dados insuficientes

T ½ Espironolactona – 1,6hEplerenona – 5h

Via de eliminaçãoEspironolactona – metabolização (seu metabólito ativo tem t ½ de cerca de 16,5h)Eplerenona – metabolização

Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações: HiperpotassemiaAcidose metabólica (em pacientes cirróticos)Salicilatos ↓ eficiência da Espironolactona. Glicosídios cardíacos (↓ depuração pela Espironolactona)Ginecomastia, impotência, redução da libido, hirsutismo, engrossamento da voz e irregularidades menstruais. Diarréia, gastrite, sangramento gástrico e úlceras pépticas. Os efeitos adversos no SNC são sonolência, letargia, ataxia, confusão e cefaléia.CA de mamaErupções cutâneasDiscrasias sanguíneas

Usos terapêuticos:Co-administração com diuréticos tiazídicos ou de alça no tratamento do edema ou da hipertensão. Tratamento do hiperaldosteronismo primário e do edema refratário associado a aldosteronismo secundário (IC, cirrose, s. nefrótica, ascite grave). É o diurético de escolha para pacientes com cirrose hepática.↓ morbi-mortalidade e arritmias em pacientes com IC↓ morbi-mortalidade e arritmias em pacientes com IAM